表皮溶解性角化过度；角蛋白10，I型

角蛋白10是属于酸性I型家族的中间丝（IF）链，并在终末分化的表皮细胞中表达。上皮细胞几乎总是共表达I型和II型角蛋白对，并且共表达对是给定上皮组织的高度特征。例如，在人的表皮中，表达了三对不同的角蛋白：角蛋白5（II型）和14（I型），它们具有基底细胞或增生细胞的特征；角蛋白1（II型）和10（I型），是基底上端分化细胞的特征；角蛋白6（II型）和角蛋白16（I型）（和角蛋白17 [I型]）的特征是由于疾病或损伤引起的细胞过度增殖。并且上皮细胞在细胞培养中生长。 Darmon等（1987）提出了编码人表皮角蛋白-10（56.5kD）的1700bp cDNA的核苷酸序列。 Zhou等（1988）提出了人角蛋白10的完整氨基酸序列（1992）描述了KRT10基因的广泛多态性，限于插入和缺失富含甘氨酸的四肽重复序列，在C-末端结构域中形成甘氨酸环基序。

细胞遗传学位置：17q21.2
基因座标（GRCh38）：17：40,818,116-40,822,613

Langbein等（2005）检查了外分泌汗腺和足底表皮中几种角蛋白的表达。在汗腺中，KRT10在整个导管区域表达，但在腺体较深的分泌部分却不表达。在足底表皮中，KRT10在角质层至上，下基底层中表达，但在基底层中不表达。

▼ 测绘
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通过使用特定的cDNA克隆，结合体细胞杂交分析和原位杂交，Lessin等（1988）将KRT10基因定位于17q21断点附近区域中的17q12-q21，该区域参与与急性白血病形式相关的at（17; 21）（q21; q22）易位。KRT10似乎与在同一区域定位的其他3个基因座端粒：CSF3（138970），ERBA1（190120）和HER2（164870）。NGFR（162010）和HOX2（142960）位于K9的远端。罗曼诺等（1991）证明KRT10，KRT13和KRT15基因位于相同的大脉冲场凝胶电泳片段中。3个基因分配的相关性使17q21-q22成为该簇的可能位置。

▼ 分子遗传学
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表皮溶解性角化病

在KRT10基因（杂合突变148080.0001 - 148080.0009）作为表皮角化过度的原因（EHK; 113800）是由描述Rothnagel等（1992），Cheng等（1992）和Chipev等（1994）。KRT1基因中的杂合突变（139350）也引起EHK，这一发现与以下事实相符：该角蛋白对形成异二聚体，并包含基底上表皮细胞中的角蛋白中间丝。

在一个近亲的隐性EHK分离的近亲家庭中，Muller等人（2006年）确定了在两个受影响的同胞中KRT10基因的无义突变（148080.0019）的纯合性。临床上未受影响的父母和其他5个未受影响的亲戚的突变是杂合的，在50个对照中没有发现。半定量RT-PCR和蛋白质印迹分析表明KRT10转录物降解，导致纯合子的表皮和培养的角质形成细胞中完全没有角蛋白10蛋白。穆勒等（2006年）注意到伤口愈合角蛋白KRT6（参见148041），KRT16（148067）和KRT17（148069 ）的强烈诱导。）不能弥补KRT10的缺乏。

Tsubota等人在一个3岁的土耳其女孩中患有轻度EHK，她是由表兄弟姐妹的父母所生（2008）确定了纯合性为在KRT10基因的一个无意义的突变（148080.0020）。对KRT5（148040），KRT6和KRT14（148066）的抗体的上基底表皮层的免疫组织化学标记表明，上基底角质细胞可以补偿这些角蛋白中的一种或多种表达。

Terheyden等在一名来自苏丹血统近亲家庭的患有严重EHK的女孩中（2009年）确定了在KRT10基因中插入1 bp的纯合子（148080.0021）。在先证者中，KRT6，KRT16和KRT17被上调，在细胞溶解位点表达最大。Terheyden等（2009年）指出，隐性EHK当时报道的3个突变都位于KRT10基因的第6外显子，在2B结构域的末端附近，在高度保守的螺旋终止肽的上游。

Covaciu等人在一名重度表皮性鱼鳞病的婴儿中出生，该婴儿由近亲的北非父母生并在3天龄时死亡（2010）确定了KRT10基因中剪接位点突变的纯合性（148080.0022）。患者皮肤的免疫组织学研究表明，在诱导上皮细胞KRT5，KRT14，KRT16和KRT17的过程中，上皮表皮角蛋白10的表达减少。作者说，他们的研究证实，在人类中，完全不存在KRT10引起的上基底层其他细胞角蛋白的补偿性上调不足以挽救表型。

纸屑鱼鳞病

Choate等人 在7种有五彩纸屑鱼鳞病（IWC; 609165）的家庭中，也被称为先天性网状鱼鳞状红皮病（CRIE）（2010）鉴定杂合突变（参见，例如，148080.0016 - 148080.0018），导致该创建的富含精氨酸的C末端重定向角蛋白10从角蛋白纤维网络到核仁移码。在控制染色体或回复斑点中（在正常皮肤的克隆中，由于有丝分裂重组导致染色体17q上的杂合性丧失而导致的正常皮肤克隆），均未发现任何突变，而该突变称为“五彩纸屑”。

非湿润性角化病Palmaris et Plantaris

Rogaev等人在乌斯别克族（5世代）中发现了一种非湿热性角化病，棕掌等（NEPPK; 600962）（1993）发现在KRT10基因的C端编码区与插入-缺失多态性紧密联系（在θ= 0.00时，最高lod得分= 8.36）。值得注意的是，它是与疾病分离的罕见的，KRT10多态性的高分子量等位基因。在未受影响的高加索人的96条孤立染色体中仅观察到一次等位基因。KRT10多态性是由编码区域内不完美（CCG）n重复序列的插入/缺失引起的，并在角蛋白10蛋白的C末端尾巴中产生了可变的甘氨酸环基序。不完整的三核苷酸重复序列的扩增可能具有致病作用。

▼ 动物模型
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Fuchs等（1992）发现表达突变的角蛋白10基因的转基因小鼠具有表皮溶解性角化病的表型（EHK; 113800），因此表明人类疾病的遗传基础在于编码上基底角蛋白KRT1（139350）或KRT10的基因的突变。。他们还表明刺激基底细胞增殖可能是由上基底细胞的缺陷引起的，并且当中间的细丝网络受到干扰时，可能会发生核形状的畸变或胞质分裂异常。

▼ 等位基因变异体（22个示例）：
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.0001表皮过度角化
KRT10，ARG10HIS
Rothnagel等（１９９２）证明了在分离的表皮过度角化病（１１３８００）中Ｒ１０Ｈ突变（由于Ｇ到Ａ过渡）的杂合性。该患者在报告时为17，除了四肢，躯干和面部的角化过度病变外，还经常出现水疱。Chipev等（1994年）在两个表皮溶解性角化过度家族中发现了arg10-his突变。

.0002表皮过度角化
KRT10，LEU15SER
Rothnagel等人在患有表皮松解性角化过度的母子中（113800）（1992）证明了密码子15中的T到C转变，导致丝氨酸替代了角蛋白10蛋白中的亮氨酸。两名受影响的人均表现出广泛的角化过度和掌plant角化病。

.0003表皮水解性角化病
KRT10，ARG156HIS
在EHK的6个无关的病例中，有2个（113800），Cheng等（1992）发现在密码子156的CGC到CAC转换导致精氨酸替换组氨酸。通过基因工程，基因转染和10-nm灯丝组装，Cheng等（1992）证明，此突变在功能上负责角蛋白丝聚集，该聚集在表皮松解大疱的基础细胞和EHK的上基底细胞中发生。可能对EHK典型的看似双核细胞提供了解释。他们评论了这样一个事实，即EHK患者中KRT10基因的arg156-his突变与KRT14基因的arg125-his突变导致Dowling-Meara表皮松解性大疱的单核的位置完全相同（148066.0003）。

在一个拥有EHK的家庭中，Cheng等人。帕勒等人（1992）已经在KRT10基因中鉴定出R156H突变（1994）发现来自祖母的血液基因组DNA明显较弱的EHK和广泛的表皮痣。从这些发现，帕勒等（1994）认为表皮痣的表皮溶解性角化过度形式是由注定成为表皮角质形成细胞的细胞中的合子后KRT1或KRT10突变引起的。他们发现表皮细胞的KRT10等位基因中有50％在祖母病变皮肤的角质形成细胞中携带了点突变，而在正常皮肤中未检测到突变。在她的女儿和孙女中检查的所有细胞类型的KRT10等位基因中，有50％存在突变，这两个人均患有全身性表皮溶解性角化过度。

.0004表皮过度角化
KRT10，ARG10CYS
Rothnagel等（1993）得出结论，在KRT10的1Aα-螺旋片段中存在一个突变热点，负责表皮溶解性角化过度（113800）。杆结构域的残基10处的突变涉及精氨酸至组氨酸（148080.0001），精氨酸至半胱氨酸和精氨酸至亮氨酸（148080.0005）（应注意，KRT14基因中的精氨酸125似乎是一个相似的突变热点；在这种情况下，大疱表皮松解症是由精氨酸125突变为组氨酸，半胱氨酸或亮氨酸引起的。）

Chipev等人在一个表皮溶解性角化过度的家庭中（1994年）还确定了角蛋白10 1A杆域的开头的arg10到cys突变。

.0005表皮水解性角化病
KRT10，ARG10LEU
参见148080.0004和Rothnagel等（1993）。

.0006 移至148080.0004

.0007表皮水解性角化病
KRT10，ASN8HIS
Chipev等人在一个表皮溶解性角化过度的家庭中（113800）（1994）确定了在角蛋白10的1A棒结构域的开始的asn8到他的突变。

.0008表皮水解性角化病
KRT10，TYR14ASP
Chipev等人在一个表皮溶解性角化过度的家庭中（113800）（1994年）确定了在keratin-10的1A杆结构域的起始处有一个tyr14-asp突变。

.0009表皮水解性角化病
KRT10，LEU103GLN
Chipev等人在一个表皮溶解性角化过度的家庭中（113800）（1994年）确定了在角蛋白10的2B杆结构域的保守区域中的leu103到gln突变。

.0010表皮过度角化
KRT10，ARG156CYS
Syder 等在2例严重的表皮溶解性角化过度病例中（113800）（1994年）发现位于保守的精氨酸上的一个arg156到cys突变，以前在两个不相关的EHK家族中已显示出突变为组氨酸（148080.0003）。

帕勒等（1994年）研究了一名患有表皮痣的妇女，该妇女的女儿患有表皮溶解性角化过度。在母亲中，有50％的KRT10等位基因在病变皮肤中携带arg156-cys突变，而在正常皮肤中未检测到该突变。在女儿的情况下，来自所有检查细胞类型的KRT10等位基因中有50％存在突变。

.0011表皮水解性角化病
KRT10，MET150ARG
对于严重的表皮松解性角化过度（113800），Syder 等人（1994）发现在第150密码子从蛋氨酸到精氨酸的突变。该突变是R156H（148080.0003）和R156C（148080.0010）突变位点的6个残基，这些突变也与严重的表皮松解大疱有关。全部都在KRT10的α-螺旋杆结构域的氨基末端内。相反，非典型温和家庭的受影响成员在KRT10棒的保守羧基末端附近有一个突变（148080.0012）。通过基因工程和基因转染，Syder等（1994）证明每个突变都在功能上负责角蛋白丝畸变，这是患者培养的角质形成细胞的典型特征。此外，他们表明，轻度的EHK突变对细丝网络形成的影响较小。

.0012表皮水解性角化病
KRT10，LYS439GLU
Syder 等人在非典型的轻度表皮松解性角化过度症家庭的受影响成员中（113800）（1994年）发现了一个lys439-glu突变，该突变位于KRT10棒保守羧基末端的近端。突变的位置被认为是这样的事实，即与在KRT10的α螺旋杆结构域的氨基末端发生突变的家庭（如148080.0011）相比，其临床表现较轻。通常，表皮分解性角化过度表现出明显的临床异质性，包括水疱，角化皮病和红皮病的严重程度，以及身体受累程度。

.0013表皮水解性角化病
KRT10，MET150THR
帕勒等（1994年）研究了Nazzaro等人报道的一个家庭（1990），其中在具有线性形式的EHK的父母的孩子中观察到了广义形式的表皮溶解性角化过度（EHK；113800）。他们发现，该突变在患有痣的父母的血液和皮肤成纤维细胞中不存在或表达不足，在病灶皮肤角质形成细胞的KRT10等位基因中存在50％，而在正常皮肤中则不存在。发现一个家庭的突变是thr替代met150。在此类型的第二个家族中，他们发现了arg156到半胱氨酸突变（148080.0010），在第三家族中，他们发现了arg156到他的半胱氨酸突变（148080.0003）。

.0014环孢菌病，具有表皮水解性角化病
KRT10，ARG83GLU
Joh等人在一个循环性鱼鳞病伴表皮溶解性过度角化的家庭中（607602）（1997年）发现了KRT10基因的一个新的串联CG-to-GA突变，导致在2B螺旋段的残基83（R83E）上出现了arg-glu取代。

.0015红皮病，绒毛状，先天性网状
KRT10，IVS6AS，AG，-2
Choate等人在患有五彩纸屑鱼鳞病的患者中（609165）（2010）确定了KRT10基因的内含子6剪接受体位点的杂合剪接位点突变。该突变产生了一个新的剪接受体位点，导致一个8 bp的缺失，导致移码（Ser458ArgfsTer120）。

此突变产生了一个具有精氨酸富集的C末端的蛋白质，该蛋白质将角蛋白10从细胞角蛋白丝网络重定向到核仁。在该患者的父母或对照染色体中未发现此突变。在另外2个从头病例中，发现了两个影响内含子6剪接受体的相似突变。

.0016红皮病，绒毛状，先天性网状
KRT10DS，IVS6DS，GA，+ 1
Choate等人在一个母亲和她的两个后代中均患有带鱼鳞的鱼鳞病（CRIE; 609165）（2010年）确定了KRT10内含子6剪接供体位点+1位置的G到A过渡。突变导致外显子6跳过，外显子5和7之间有连接（delK386-S458，Gly459PhefsTer122）。此突变产生了一个具有精氨酸富集的C末端的蛋白质，该蛋白质将角蛋白10从细胞角蛋白丝网络重定向到核仁。

.0017红皮病，绒毛状，先天性网状
KRT10、1-BP INS，1450C
Choate等人在患有五彩纸屑的新生鱼鳞病患者中（CRIE; 609165）（2010年）确定了KRT10基因第7外显子在1450位的单碱基对插入，导致484位密码子（Gly484ArgfsTer97）移码。此突变产生了一个具有精氨酸富集的C末端的蛋白质，该蛋白质可将角蛋白10从细胞角蛋白丝网络重定向到核仁。

.0018红斑皮肤，绒毛状，先天性网状
KRT10、2-BP DEL，1560CG
在一个有五彩纸屑鱼鳞病的父女中（CRIE；609165），Choate等人（2010）发现KRT10基因第7外显子的1560位有2个碱基的缺失，导致密码子521（Gly521ProfsTer59）的移码。此突变产生了一个具有精氨酸富集的C末端的蛋白质，该蛋白质可将角蛋白10从细胞角蛋白丝网络重定向到核仁。

.0019表皮水解性角化病
KRT10，GLN434TER
Muller等人在一个表皮表皮过度角化病（EHK; 113800）的兄弟姐妹中出生（2006年）已确定KRT10基因第6外显子的1300C-T过渡的纯合性，导致gln434-to-ter（Q434X）取代，导致角蛋白10 2B结构域末端之前25个氨基酸的过早终止密码子。未受影响的父母，2个未受影响的同胞和3个其他未受影响的亲属的突变是杂合的，在50个对照中未发现。来自培养的角质形成细胞的RNA的半定量RT-PCR表明纯合子患儿中特定KRT10 mRNA水平的大量降低，免疫荧光和Western印迹分析表明，它们的表皮和角质形成细胞中分别完全没有角蛋白10蛋白。

.0020表皮过度角化
KRT10，CYS427TER
Tsubota等人在一名3岁的土耳其女孩中患有轻度表皮过度角化病（EHK; 113800），该女孩由表兄弟姐妹的父母所生（2008）确定在KRT10基因的外显子6的2 bp转换（1281CC-AA）的纯合性，导致cys427-to-ter（C427X）取代，导致在34氨基酸之前的提前终止密码子34个氨基酸。角蛋白-10的2B结构域。未受影响的父母是突变的杂合子携带者，在50个对照中没有发现。免疫组织化学分析表明患者表皮中完全缺乏角蛋白10蛋白。

.0021表皮水解性角化病
KRT10、1-BP INS，1325C
Terheyden等在一名来自苏丹血统近亲家庭的严重表皮过度角化过度（EHK; 113800）的女孩中（2009年）确定了在KRT10基因第6外显子中1 bp插入的纯合性（1325insC），引起移码，导致下游6位氨基酸提前终止。她未受影响的父母和兄弟是突变的杂合子携带者，在50个对照中均未发现。定量RT-PCR显示患者皮肤中特异性KRT10 mRNA的显着降低，而杂合父亲的水平约为野生型的50％。

.0022表皮水解性角化病
KRT10，IVS5DS，GA，+ 5
Covaciu等人在由近亲北非父母生下的患有严重表皮过度角化病（EHK; 113800）的婴儿中（2010年）确定了KRT10基因内含子5中GA过渡（1155 + 5G-A）的杂合性。未受影响的父母是该突变的杂合子。来自患者培养的角质形成细胞的总RNA的RT-PCR分析显示，剪接位点突变导致2B螺旋结构域近端截断KRT10的过早终止密码子。患者皮肤的免疫组织学研究显示基底上表皮中角蛋白10表达的丧失。婴儿出生后不久就因高钠血症脱水而败血症，并在3天大时死亡。