普拉德-威利综合征；PRADER-WILLI综合征

有证据表明Prader-Willi综合征（PWS）实际上是一种连续的基因综合征，这是由于删除了印记的SNRPN基因（182279）的父本，即NDN基因（602117） ），以及15q11-q13染色体区域内的其他基因。

普拉德-威利综合症的特征是胎儿活动减少，肥胖，肌张力低下，智力低下，身材矮小，性腺功能低下性腺机能减退和手脚小。 它可以被认为是常染色体显性遗传疾病，是由于父系染色体15的近端长臂或母体单亲二体性15的一个基因或多个基因的缺失或破坏引起的，因为母系染色体上的基因 s）15通过压印实际上是无效的。 Horsthemke和Wagstaff（2008）提供了有关Prader-Willi / Angelman综合征（105830）区域烙印机制的详细综述。

另请参见染色体15q11-q13复制综合征（608636），该染色体显示出重叠的临床特征。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
Prader等人的原始论文（1956年）描述了完整的临床图景。

产前

几乎无一例外具有先前正常怀孕经验的母亲在涉及Prader-Willi儿童的怀孕期间明显延迟了发病并减少了胎儿活动。产科医生通常无法通过超声检查发现胎儿活动减少。当观察到胎儿活动减少时，由于未指导细胞遗传学家寻找PWS的特征性染色体变化，因此产前细胞遗传学检查会产生正常结果（Schinzel，1986年））。机敏的临床医生应参考妊娠期胎儿的CVS材料，这些材料显示出对于该综合征的分子诊断缺乏活性（请参阅下文）。用于PWS产前诊断的其他候选者是妊娠胎儿，其中从CVS确定了15三体性或15三体嵌合体，并且随后的羊水或胎儿血液检查显示出正常的二倍体核型。理论上，三分之一三体的最初2条母本染色体15和1父本15周染色体的胎儿15应当产生表现出母体单亲二体Prader-Willi综合征患者（卡西迪等人，1992。 ; 普韦斯-Smith等人，1992。 ; Hall，1992）。

围产期

新生儿严重低渗，经常引起窒息。此外，有轻度的产前发育迟缓，足月平均出生体重约6磅（2.8千克），反射不足，由于吞咽和吮吸反射减少导致喂养不良，在许多情况下，需要管饲喂养约3-4个月。隐睾症发生在男孩发育不良的阴茎和阴囊，女孩发育不良的阴唇（Stephenson，1980）。Chitayat等（1989）评论了出生和出生后第一年手脚的正常大小。

米勒等（1999年）描述了6例评估过低渗的新生儿，后来被诊断为Prader-Willi综合征。这些新生儿缺乏该综合征的经典新生儿特征（特殊哭声，特征性颅面特征和性腺功能减退的临床证据）。作者建议，即使没有该综合征的其他主要特征，也应考虑对所有未确诊的中央性肌张力低下的新生儿进行PWS的特异性基因检测。

Oiglane-Shlik等（2006年）研究了5例新生儿肌张力低下，觉醒差，哭泣无力或缺乏，对食物无兴趣的新生儿，其中异常甲基化测试证实了PWS。所有人都有独特的面部外观，前额高而突出，双额额叶狭窄，嘴角向下弯曲，微念头畸形和发育不良的耳朵。3名新生儿具有高弓状味觉，4名蛛网膜畸形。在生命的最初几天中，5名患者中有4名表现出手的特殊姿势，拇指不断地在食指和中指上内收。所有5例患者都有短暂性心动过缓，可热性和肢端发cyan。如Chitayat等人先前报道，3和3也显示出明显的皮肤斑点（1989）。

婴儿期和童年

喂养困难通常会在6个月大时改善。从12到18个月以后，无法控制的食欲过多会导致严重的躯体以及心理问题。在大多数婴儿中观察到生长减慢（Butler and Meaney，1987）。在大多数婴儿和青少年中，都可以看到小手，手指细小且逐渐变细，小脚（肢端不育症）。手和脚的大小与长度密切相关，但与年龄却不相关，并且脚的大小往往小于手的大小。但是，正常身高的患者往往会拥有正常大小的手（Hudgins和Cassidy，1991年）。该面部的特征是狭窄的双额叶直径，杏仁形的眼睛（通常处于轻度倾斜的姿势），斜视，完整的脸颊以及由于肌肉张力不足引起的模仿活动减弱。斑胸型肥胖成为最显着的特征。从大约6岁开始，许多孩子因瘙痒而被抓挠而留下疤痕，后来几乎所有孩子都出现腹部纹痕。

相对于家族背景的色素沉着是约四分之三的患者的特征。Butler（1989），Hittner等人（1982年），几位作者指出，这种迹象仅限于具有孕产妇二体切除术的患者中缺失和缺失的病例。15 Phelan等（1988）提出了一个黑人女童眼白化病，PWS，和间质删除15q11.2。患有经典白化病的患者（203100）的光纤布线错误，来自颞角视网膜的20度或以上的纤维在交叉处交叉而不是投射到同侧半球。打错路线会导致斜视和眼球震颤。由于PWS患者有色素沉着和斜视，Creel等（1986年）研究了6例因斜视病史而被选出的患者，这些患者在双眼和单眼刺激方面具有模式发作的视觉诱发电位。在色素沉着不足的4个中，有3个异常诱发电位与白化病患者所记录的异常电位没有区别。色素沉着正常的2个反应正常。Wiesner等（1987）发现29名PWS患者中有14名有色素沉着不足。色素沉着和15q缺失之间可能存在相关性。

MacMillan等（1972年）描述了2个具有PWS特征的无关女孩，这些女孩还表现出性早熟。他们认为这是一种变异，下丘脑紊乱是造成这种疾病的原因。霍尔和史密斯（Hall and Smith，1972）指出狭窄的双额颅骨直径是其特征。Hall（1985）指出，PWS患白血病的风险可能增加。

通常被忽略的常见特征是口腔边缘的唾液浓稠。患者倾向于对疼痛（包括因获取血液样本而引起的疼痛）相对不敏感（Prader，1991）。

Eiholzer等（1999年）提供了有关13名仍在体重不足的年轻儿童和10名患有Prader-Willi综合征的超重超重儿童的身体成分和瘦素（164160）水平的数据。两组均显示出针对体重指数的皮褶标准偏差评分升高，以及经体重指数调整的瘦素水平升高，这表明即使在体重不足的儿童中，脂肪也相对增加。瘦素的产生似乎是完整的。作者得出的结论是，早在肥胖发生之前，PWS中的身体成分就已经在婴儿期受到干扰。

范米尔（Van Mil）等人（2001年）比较了17名PWS患者和17名根据性别和骨龄匹配的肥胖对照患者的身体成分。在患有PWS的儿童中，肥胖与减少的无脂肪量有关，并且细胞外与细胞内水的比例增加。这两个发现都与生长激素（GH; 139250）的功能和身体活动有关。PWS患者的骨矿物质密度（尤其是四肢）趋于降低，并且与生长激素功能有关。

Gunay-Aygun等（2001年）审查了PWS诊断标准的敏感性，并提出了修订的DNA检测标准。从出生到2，任何患有肌张力低下和吮吸不良的婴儿都应进行DNA检测以检测PWS缺失。从2岁到6，任何患有肌张力低下，吮吸不良和整体发育迟缓的孩子都应该进行DNA检测。从6岁到12，任何患有肌张力低下和吮吸不良，全球发育迟缓以及患有中心性肥胖症的饮食过量的儿童都应进行PWS测试。

青春期和成年期

Greenswag（1987）对232名PWS成年人进行了调查，年龄从16岁到64岁不等。在分析其染色体的106位患者中，有54位具有15号染色体异常，主要是缺失。审查了身体特征，健康问题，智力，社会心理适应以及对家庭的影响。情绪不稳定，粗劣的运动技能，认知障碍和无法满足的饥饿感是特别显着的特征。

Olander等（2000年）指出了3种PWS表型的发生：具有父系缺失的患者具有典型的PWS表型。孕产妇UPD患者的表型较轻，认知功能较好；母亲UPD和镶嵌三体性15的患者的表型最严重，先天性心脏病的发生率很高。他们描述了一个患有严重表型并伴有母亲等位线切割而不是更常见的母亲异体切割的患者。他们得出的结论是，更严重的PWS表型是由于15号三体拼接，而不是由于15号有害染色体的纯合性所致。

与婴儿相反，成年人与其家人相比总是很小（Butler and Meaney，1987）。由于高热量摄入，饮食性糖尿病经常在青春期期间或之后出现。男女性PWS患者的青春期本身都减少了。青少年和年轻人由于心脏功能不全经常需要指趾化；然而，已经显示出显着的体重减轻减轻了心脏治疗的需要。减少这些青少年食物摄入量的任何尝试通常会导致严重的心理和行为问题，并且在某些儿童中，其家庭环境的状况变得无法忍受（Curfs等，1991）。）。患者很少能存活超过25至30，死亡的原因是糖尿病和心力衰竭。但是，如果实现了严格的体重控制，则糖尿病和心力衰竭都将大大减少，生存率则不会降低，或者只会略微降低。约翰森等（1967）研究了7位年龄在4至19岁之间的智障患者。研究表明，空腹期间醋酸盐合成的脂肪比未受影响的同胞高10倍，激素刺激的脂解作用降低。这些工作人员认为这种情况与遗传性肥胖-高血糖小鼠相当。由于在禁食期间底物继续用于新脂肪并且脂解作用不足，因此存活取决于外源卡路里的持续供应。丰富的脂肪，肌肉张力减退和小脚和手与塞普综合征（269700）的稀疏脂肪，肌肉肥大和大手和脚正好相反。

Hoybye等（2002年）研究了10名男性和9名女性成年PWS患者（平均年龄25岁）的临床，遗传，内分泌和代谢方面的发现。在13名患者中证实了PWS核型。平均BMI为35.6 kg / m2，并且体内总脂肪增加。三分之二是生化性腺功能减退。50％患有严重的GH缺乏症。有四个人高血压。一名患者患有心力衰竭和糖尿病。受损的葡萄糖耐受性被认为在4名患者，升高的稳态模型评估指数在9和适度的血脂异常，第7 IGF结合蛋白1（146730）与胰岛素负相关（176730）级别。骨质疏松症4例，骨质疏松症11例。PWS核型组与无核型的组在年龄，BMI，腰臀比率，体脂百分比，胰岛素值，体内稳态模型评估指数或脂质谱方面无显着差异，除了脂蛋白（ a）（152200），其在核型阴性组中显着更高。Hoybye等（2002年）得出的结论是，预测心血管疾病的危险因素是继发于GHD的，并强调了评估PWS成人对GHD治疗的重要性。

Curfs等（1991）得出结论，PWS患者在视觉运动辨别技能上的得分要比在听觉言语加工技能上​​得分更高。

怀斯等（1991年）描述了5例PWS患者，他们在婴儿期经历了反复的体温过高。根据这些患者和其他PWS患者温度调节异常的报道，特别是低温暴露于低温时，他们得出结论，温度调节缺陷可能是PWS下丘脑功能障碍的一种表现。另一方面，Cassidy和McKillop（1991）在一项调查的基础上得出结论，在这种疾病中，临床上明显的异常温度控制并不是常见的发现。同样，威廉姆斯等（1994） 根据一项调查得出的结论是，高热惊厥，发烧相关症状和体温低于94华氏度的流行并非PWS独有，但可以发生在任何神经发育障碍的个体中，并不一定反映特定于综合征的下丘脑异常。

患有Prader-Willi综合征的人表现出严重的皮肤采摘行为。Bhargava等（1996年）描述了3名青春期患者，其中这种行为扩展到直肠采摘导致明显降低的胃肠道出血和肛门直肠疾病。认识到这种行为对于避免误诊PWS患者的炎症性肠病很重要。

沃顿等人（1997年）提出了6例PWS患者伴有剧烈的急性胃扩张。在3例呕吐和明显胃肠炎的年轻成年女性中，临床过程迅速发展为大规模的胃扩张和胃坏死。1例患者死于败血症和弥散性血管内凝血。在2名儿童中，胃扩张自发缓解。胃切除术2例。在第一种方法中，胃切除术是次全切除术和远端切除术，而在另一种方法中，胃切除术与部分十二指肠切除术和胰腺切除术相结合。所有标本均显示缺血性肠胃炎。弥漫性粘膜梗死伴多灶性透壁坏死。

根据对10名患有PWS的非洲裔美国人的研究，Hudgins等人（1998）指出，临床特征不同于白人患者。生长受到的影响较小，手和脚的长度通常是正常的，且相是非典型的；结果，该人群中PWS的诊断可能不足。

Lindgren等（2000年）研究了PWS患者进食行为的微观结构，并将其与相同年龄的肥胖和正常体重对照组的成员进行了比较。PWS患者的平均年龄为10 +/- 4，而对照组的平均年龄为12 +/- 3岁（正常体重）和12 +/- 4岁（肥胖）。与肥胖和正常体重组的成员相比，患有PWS的受试者的进食时间更长。在患有PWS的受试者中，有56％的饮食曲线未减速，而正常体重组的10％和肥胖组的30％。Lindgren等（2000年）得出结论，在PWS受试者中发现的进食行为可能是由于饱腹感降低而不是饥饿感增加。

永井等（2000年）报道了日本Prader-Willi综合征儿童身高和体重的标准生长曲线。有和没有染色体15q缺失者之间的身高没有差异。

卡西迪等（1997）我们使用分子技术对54名患有PWS的患者进行了亲自检查和研究，以确定是否存在因缺失（出现在37个患者中）或单亲二体性（出现在17个患者中）所致的综合征患者的表型差异。先前确认的UPD患者的产妇年龄增加和缺失患者的色素沉着增加。尽管两组之间PWS的大多数其他表现的频率和严重程度没有显着差异，但患有UPD的人不太可能具有“典型”的面部外观。此外，该人群不太可能表现出一些次要的表现，例如皮肤采摘，拼图技巧和高疼痛阈值。女性和患有UPD的女性平均年龄也较大。

Gunay-Aygun等（2001年）提出了新的修订标准，以检测青春期和成年个体的DNA。患有认知障碍（通常为轻度智力障碍），过度进食并患有中枢型肥胖，下丘脑性腺机能减退和/或典型行为（包括发脾气和强迫症）的任何人都应转诊进行PWS的DNA检测。

Boer等在25名18岁以上的PWS患者中进行了研究（2002年）发现7例（28％）患有严重的精神病，具有精神病特征，平均发病年龄为26岁。这7名受影响的人，年龄均在28岁以上，包括全部5名具有15号染色体的残缺，其中1名在该染色体上缺失，而1名在同一条染色体上具有印迹中心突变。他们推测，在PWS中，第15号染色体上特定性别的印迹基因表达的异常模式与成年早期的精神病有关。

Vogels等（2004年）详细介绍了6名PWS成人的精神病理学表现和精神病史。精神病的特征包括早期和急性发作，多态性和转移性症状，精神病住院以及加剧的应激因素以及生理症状的前驱期。

为了评估PWS患者的癌症风险，Davies等人（2003年）针对在PWS协会注册的患者与基于SEER计划的美国普通人群中的病例进行了回顾性问卷调查。1,024名PWS患者的中位年龄为19.0岁（范围0.1-63岁），其中2岁年龄大于50岁。观察到的癌症（8）与预期的（4.8）之比为1.67（p = 0.1610； 95％CI = 0.72） -3.28）。确认了三种髓样白血病，导致观察到的预期比率为40.18（p = 0.0001； 95％CI = 8.0-117）。作者推测，15q11-q13区域内的基因可能参与了髓样白血病的生物学研究，或者PWS的继发表现（例如肥胖）可能与某些癌症的风险增加有关。

Wey等（2005年）描述了一个女人，由于马赛克印记缺陷，其特征与PWS一致。三种孤立的测定显示外周血DNA中非甲基化SNURF-SNRPN等位基因的比例降低。微卫星分析和FISH分析显示出双亲起源的正常15号染色体。Wey等（2005）估计病人的血细胞中约有50％有印记缺陷。除了面部表情正常外，该先证者还具有PWS的典型特征，包括：短形肥胖，手指尖的小手和小脚。斜视手术已完成。在21岁时进行评估时，除了面部外观相对正常外，她还表现出PWS的主要体征。Wey等（2005年）提示该患者虽然在出生和婴儿期表现出非典型的PWS特征，但在儿童期和青春期逐渐获得了更明显的PWS特征。

Sinnema等（2012年）报道了12例年龄在50岁以上且经基因证实的PWS的临床特征。有11名患者住在一个机构中，其中1名与他年迈的母亲同住。一半的患者患有糖尿病，平均诊断年龄为41.6岁。高血压患者3例，中风病史3例，有骨折史6例，有脚病10例，脊柱侧弯5例，水肿9例，丹毒6例。与年轻的对照患者相比，年龄较大的患者的功能明显降低，尤其是在日常生活活动中，并且这种下降开始于40岁左右。所有8例母亲单亲二体性切开术患者均使用了精神药物，其中7例患有精神病。4例有父亲缺失的患者均未患有精神病。Sinnema等（2012年）表明，与温度相关的不稳定问题，PWS的活动性降低和活动阈值高可能会加剧这种疾病。总体而言，这些特征表明PWS过早衰老，这也可能是性激素水平异常引起的。Sinnema等（2012年）指出，PWS患者的预期寿命近年来有所增加，并且随着年龄的增长，他们具有特定的医疗和社会需求。

为了检查PWS中的生存趋势和危险因素，Manzardo等（2018）对Prader-Willi综合征协会针对486例死亡的40年死亡率综合征特定数据库进行了生存分析。他们比较了2000年至2015年之间发生的331例死亡（最近）与2000年之前发生的94例（早期）死亡。早期人群中PWS全因死亡率的风险是近期人群的1.5（95％CI = 1.2-1.9）倍，反映在女性心力衰竭上（危险比（HR）= 1.8； 95％CI = 1.3） -2.6），肺栓塞（HR = 6.1； 95％CI = 1.7-22）和胃肠道相关疾病（HR = 3.2； 95％CI = 1.1-7.4）。近期队列中男性意外死亡人数增加（HR = 5.7； 95％CI = 1.2-27.1），这可能是由于体重管理和活动能力增强所致。呼吸衰竭导致死亡的风险没有改变。

巴特勒等（2017年）使用美国Prader-Willi综合征协会从1973年至2015年的40年死亡率调查回顾了Prader-Willi综合征的死亡原因。1973年至1976年之间共报告了486例死亡（男性263例，女性217例，未知6例）。和2015年，平均年龄为29.5 +/- 16岁（2个月至67岁）；70％的人成年。呼吸衰竭是最常见的原因，占所有死亡的31％。与女性相比，男性患高食性相关意外/伤害和心肺功能的风险更高。与缺失亚型相比，PWS孕妇二体15遗传亚型显示出因心肺因素导致死亡的风险增加。

与染色体6相关的Prader-Willi综合征

Fryns等（1986年）描述了一个8个月大的女孩，从头进行5q / 6q的常染色体易位，导致6号染色体长臂的远端部分丢失（6q23.3-qter）。临床表现包括异常相，鼻梁宽而平坦，鼻尖宽而小，双侧上棘，睑裂狭窄，耳朵小，耳朵弯曲，嘴小。其他特征包括躯干型肥胖，手脚短和精神运动发育迟缓。最初怀疑是Prader-Willi综合征。

Villa等（1995年）报道了一个23个月大的男孩，他患有精神和精神运动迟缓，轻微的颅面畸形和肥胖，并且从头间隙删除了6q16.2-q21染色体。作者注意到与Prader-Willi综合征的表型相似性。Stein等人在一个具有模仿Prader-Willi综合征但具有正常15号染色体的临床特征的男孩中（1996）发现从头间隙删除了6q22.2-q23.1。该男孩表现出发育迟缓，肌张力减退，癫痫发作，行为亢进，主动脉瓣狭窄的二尖瓣主动脉瓣狭窄，手脚小，性腺功能减退和肥胖（自4岁起）。Smith等在一个38岁的男性中度至严重的智力延迟，身材矮小，手脚小，嘴巴小和肥胖（1999年）发现重复6q24.3-q27。作者指出，该表型与Prader-Willi综合征相似。

正如Gilhuis等人所述（2000），有几位肥胖患者在6q的同一区域有细胞遗传学改变；所有这些都有一些共同的临床特征，包括肥胖，肌张力低下和发育迟缓，类似于Prader-Willi综合征。然而，他们的行为，面部特征和其他神经系统异常，以及在15号染色体上缺乏细胞遗传学变化或印迹突变，清楚地将这种PWS样表型与PWS患者区分开。

Holder等（2000年）研究了一个患有早期肥胖症且在1p22.1和6q16.2之间平衡易位的女孩。在67个月大时，她的体重为47.5千克（+9.3 SD），身高127.2厘米（+3.2 SD）；她的身高体重为+6.3 SD。这名儿童表现出攻击性，贪婪的食欲，肥胖被认为是由于摄入量高而引起的，因为测得的能量消耗是正常的。然而，作者指出，除了她的肥胖以外，没有任何提示PWS的特征。对6号染色体区域的遗传分析表明，易位破坏了SIM1基因（603128）。Holder等（2000）假设SIM1基因的单倍不足可能是肥胖的原因。在一个有Prader-Willi类表型的男孩中，Faivre等（2002）确定染色体6q16.1-q21的删除。妊娠中期，宫内发育迟缓，羊水过少和左马蹄内翻。后来，观察到全身肥胖，面部特征稍有变形，手脚小，笨拙和智力低下。分子分析表明该缺失是父系起源，并导致SIM1基因缺失。

▼ 其他功能
------
米勒等（2007年）评估了20例3个月至39岁的PWS患者的3维大脑MRI扫描。颅内形态异常包括脑室肥大（100％），顶枕叶体积减少（50％），肩裂多毛小生殖肌（60％）和不完全的岛状闭合（65％）。

范等（2009年）发现56例PWS患者中有10例癫痫发作，其中9例归因于PWS的全身性癫痫发作。其余患者出生时脑室内出血，并伴有局灶性癫痫发作，据认为是癫痫发作的原因。9例与PWS相关的癫痫发作中，有8例具有15q11-q13缺失，表明该区域GABA受体簇的抑制作用降低可能在癫痫发生中起作用。56名患者中有6名患者发生阵发性事件，例如凝视，震颤和精神崩溃。

▼ 遗传
------
PWS的家族遗传已被频繁描述。Gabilan（1962）报道了一个有受影响的兄弟姐妹的家庭，以及第二个家庭，其中先证者的父母是表亲，但是他的病人并不完全是典型的。

Jancar（1971）报告了家族发病率。霍尔和史密斯（Hall and Smith，1972）报告了2位受影响的男性母系表亲。其中之一是身材和智力正常。DeFraites等（1975）观察了一个近亲自交的路易斯安那阿卡迪亚族的3个同胞中的5例。克拉伦和史密斯（Clarren and Smith，1977）报道了受影响的同胞和第一堂兄弟。他们发现先证者同胞的复发风险为1.6％。

显然，染色体机制是造成PWS的主要原因，而该综合征是由于缺乏父系区段15q11.2-q12引起的。基本上，有两种机制可导致这种丢失：通过仅删除父系“关键”区段或通过丢失整个父系染色体15（具有2个母系同源物）（单亲母系二倍体）。相反的，即母亲缺失或父亲单亲二体性，引起另一特征表型，Angelman综合征（AS；105830）。这表明两个亲本染色体都有差异性的印迹，并且两者都是正常胚胎发育所必需的。

Ming等（2000年）描述了2个表亲，具有Prader-Willi综合征，这是通过荧光原位杂交检测到的亚显微缺失引起的。尽管核型在细胞遗传学上是正常的，但FISH分析显示SNRPN亚显微缺失（182279），但紧密相关的基因座D15S10，D15S11，D15S63和GABRB3没有缺失（137192）。受影响的雌性和雄性是携带该缺失但在临床上正常的兄弟的后代，以及同样具有该缺失的先证者的两个父母姑姑。祖母已故，无法继续学习；祖父没有显示出SNRPN的删除。D15S63的DNA甲基化分析与PWS相关的印迹中心异常一致。Ming等（2000）称此为祖母系继承，发生在删除带有印迹，父本表达的基因的妇女有通过其儿子影响孙子的风险中。在这种情况下，只要删除通过母线，PWS就不会变得明显。

普拉德-威利综合症的发生

绝大多数PWS病例是偶发的。这些情况包括几乎所有的间质缺失，绝大部分的从头不平衡易位，具有正常染色体核型或从头重排的涉及染色体15的母体单亲二体性的所有实例，以及涉及染色体的家族重排的母体单亲二体性的几乎所有情况。 15.在删除案例中，没有父母年龄的影响。

有关继承模式的完整讨论，请参见下面的细胞遗传学。

复发风险

单卵双胞胎受到一致影响。但是，已经反复报道了患病的同胞和表亲，即使考虑到发表偏见，其发病率也明显高于估计的发病率，即人口中约25,000人中有1人表示。Clarren和Smith（1977）报告了受影响的同胞和表亲。他们发现先证者同胞的复发风险为1.6％。卡西迪（Cassidy，1987）指出，普拉德-威利综合症协会对PWS个人进行了登记，截至1986年12月，该登记册包含美国和加拿大的1,595名受影响人员的名字。尽管在某些情况下，诊断还没有得到完全证实，但只有Lubinsky等人报道的一个家庭中有一个（1987），是否有记录明确的复发。因此，合理地假设PWS的复发风险小于1,000的1，并且当在先证者中鉴定出15q间隙缺失时，不太可能发生这种复发（正如Kennerknecht（1992）所指出的那样，PWS协会的成员不仅限于受影响的人；“三分之二是家庭，三分之一是专业人员”。）

Ledbetter等（1987年）总结了有关PWS的科学会议。在通过高分辨率细胞遗传学方法研究的195例病例中，在116例中检出了15号染色体的缺失（59.5％）。其他7个病例中发现其他15号染色体异常（3.6％）。有人提出复发风险可能低至千分之一。

Kennerknecht（1992）使用卡西迪（1987）给出的诊断标准评估了报告的PWS病例，以估计复发风险。由于在PWS的家族病例中未发现15q处的缺失，除了del（15q）是由于家族结构染色体重排引起的，因此从头缺失的复发风险应几乎为零。如果发生家族性易位，风险估计取决于相关易位的性质。如果只有一个孩子受到影响并且核型显然是正常的，Kennerknecht（1992）估计总体复发风险为0.4％。但是，如果两个或更多同胞受到影响，他估计下一个同胞的风险为50％。如果对每个先证者进行了细胞遗传学研究（以确定不平衡的染色体重排），分子学（使用探针检测不可见的缺失并确定甲基化模式），并且在每次父系缺失的情况下都对父亲进行了检查，那么在第二个孩子出生之前，几乎没有几例具有高复发风险。

致突变因素

Strakowski和Butler（1987）发现，在暴露于碳氢化合物的职业中，父系受孕的机会增加。在81名PWS患者中，Cassidy等人（1989年）比较了那些表现出15q缺失的父亲和那些没有表现出15q缺失的父亲发生围产期职业性碳氢化合物暴露的频率。在细胞遗传学上不同的组之间没有统计学上的显着差异。在这两个群体中，大约有一半的父亲受雇于暴露于碳氢化合物的工作。数据为碳氢化合物暴露与疾病之间存在因果关系提供了进一步的支持，并且进一步表明在细胞遗传学上不同的人群之间缺乏病因异质性。

▼ 细胞遗传学
------
删除占案件的70％至80％；多数是间质性缺失，其中许多可以通过前中期带状检查来观察。少数人由不平衡的易位组成，大部分是从头开始的，这些易位可通过常规染色体检查轻易检测到。其余病例是产妇单亲二体性的结果。在大多数后一种情况下，细胞遗传学检查均能得出正常结果。但是，在少数情况下，观察到家族或从头开始的平衡易位或多余的小标记染色体。

删除项

巴特勒等（1986年）发现39例病例中有21例间质缺失了15号染色体（断裂点q11和q13），其余的病例中核型明显正常。通过研究15号染色体的同质性，在所有情况下，del（15q）的起源都是父系的，尽管父母双方都是正常的，所有缺失都是新事件。父亲的年龄没有增加。随后通过细胞遗传学和分子标记分析证实了排他性的父系起源（Magenis等，1990；Zori等，1990；Robinson等，1991）。）。通过不同组对其他系列患者的检查得出的指趾表明，三分之二至四分之三的PWS患者删除了15q11-q13。在不到10％的情况下，这是由于不平衡的移位，而其余的具有间隙缺失。

为了分析在大约70％的PWS病例中15q11-q13的间质从头缺失的潜在机制，Carrozzo等人（1997）使用位于共同缺失区旁的微卫星标记对10个3代PWS缺失患者进行基因分型。通过FISH和/或其他分子技术，已知每个患者在D15S11至GABRB3的时间间隔内被删除。在7个案例中的5个案例中，针对缺失侧翼的等位基因鉴定出了不同的祖父母起源，根据标记的接近位置，这一发现与预期频率存在显着差异。该发现被认为是暗示父亲减数分裂发生在断裂点的不平等交换作为导致缺失的机制。作者指出，减数分裂I中非姐妹染色单体之间的不对称交换先前已得到证明，并且是许多遗传疾病的基础。当相关序列是串联排列的同源基因的一部分时，非同源重组可能导致嵌合基因的形成，例如与色觉异常有关的Lapore血红蛋白和红绿色色素基因的那些。在其他情况下，缺失/重复事件可能是由散布在整个基因组区域中的重复元件之间的不平等重组引起的。在LDL受体基因的重复中已经证明了Alu重复序列之间的错位（删除/复制事件可能是由散布在整个基因组区域中的重复元件之间的不等重组引起的。在LDL受体基因的重复中已经证明了Alu重复序列之间的错位（删除/复制事件可能是由散布在整个基因组区域中的重复元件之间的不等重组引起的。在LDL受体基因的重复中已经证明了Alu重复序列之间的错位（606945 ; Lehrman等，1987）和HPRT基因（308000；Marcus等，1993）。

在Carrozzo等人研究的2个PWS家族中（1997），数据与负责删除的染色体内机制一致。导致人类疾病的染色体内重组的少数先例之一是由因子VIII基因的内含子22内的小无内含子基因（300841）与位于500 kb 的基因A（FSA; 305423）副本之间发生的重组提供的F8基因的端粒，这种重组可导致严重的血友病（306700）（Lakich等，1993）。这种重排几乎只在雄性中胚层中发生，表明它是染色体内的。Carrozzo等（1997） 提示在减数分裂或体细胞事件期间，导致PWS患者缺失的顺式机制可能与姐妹染色单体之间的染色体物质交换或染色体内环的形成有关。位于重组区域之间的染色体物质。

PWS和AS中的缺失根据其近端断点分为两个主要组：1型缺失涵盖BP1和BP3之间的区域（约6 Mb），2型缺失涵盖BP2至BP3的区域（约5.3 Mb）。但是，有些患者具有非典型的缺失。Kim等人使用甲基化特异性多重连接依赖探针扩增来分析88名PWS患者的缺失类型（2012年）发现32个（36.4％）具有1型缺失，49个（55.7％）具有2型缺失。尽管整个组没有统一的特征，但七名患者（8％）具有不典型的较大的（2）或较小的（5）从头缺失，这与独特的表型特征有关。这些患者的非典型临床特征包括大头畸形，小头畸形，大手，无色素沉着，面部格式塔缺乏和认知障碍。Kim等（2012）讨论了不同基因在不同特征的表现中的可能作用。

Bieth等在一名患有Prader-Willi综合征的23岁女性中进行了研究（2015年）确定了父本遗传的SNORD116基因簇的118 kb删除。作者指出，这是当时描述的最小的删除。患者中也删除了SNORD109A和IPW（601491）。SNORD116表达在患者细胞中不存在，但在她未受影响的父亲细胞中存在。

母体单亲二体性

Nicholls等（1989年）研究了使用RFLP分析在细胞学上没有缺失的PWS病例，这是第一个在2个家庭中证明母亲单亲二体性（UPD）的病例。存在两个不同的，看起来完整的母体染色体（“异体切开”），并且与PWS缺失病例一样，在15q11-q13片段中没有父本基因。罗宾逊等（1991）使用细胞遗传学和分子技术检查了37例具有PWS特征的患者。据认为，其中28例患者的临床特征符合典型PWS的诊断标准。在其中的21个中，可以从分子上鉴定出15q11.2-q12区域的缺失，包括细胞遗传学结果尚无定论的几种情况。观察到15q11-q13的5例母体异体切开术和2例等距切开术。所有不符合典型PWS临床标准的9名患者均显示了15号染色体标记的正常母本和父本遗传。然而，其中之一携带了15号环染色体。因此，所有典型的PWS病例均显示15q11.2-q12缺失或母亲单亲二体性。由于二体切开术患者没有表现出比典型删除患者更多或更多的严重特征，

Mascari等（1992年）证实了30名患者中的18名（60％）未发生细胞遗传学缺失的孕产妇单亲二体性15号染色体。此外，他们证实了Robinson等人的观察（1991）认为这种现象与高龄产妇有关。在另外8名患者（27％）中，他们发现了大分子缺失。其余4名患者（13％）有证据表明15号染色体有正常的双亲遗传。这些患者中有3例是研究中仅有的具有某些非典型临床特征的患者。他们估计，总的来说，约有20％的PWS病例是由母亲单亲二体症引起的，并且通过细胞遗传学和分子技术的联合使用，至少有95％的患者可以鉴定出PWS的遗传基础。

Mitchell等（1996年）比较了79例PWS和UPD以及43例缺失的PWS。尽管从整体上分析这两种类型的患者之间没有主要的临床差异，但UPD患者的平均孕产妇和父亲年龄明显更高。UPD组的男性居多，而删除组则没有性别偏见。77％的缺失组发现色素沉着不足，而UPD儿童中只有39％。通过性别对各组进行分析时，与女性缺失患者相比，患有UPD的女性受到的影响较小。

Mutirangura等（1993年）证实了10名PWS患者的母亲异质性。由于所使用的标记是来自着丝粒的13 cM，异源切割表明母本减数分裂I不分离主要是UPD的起源。相比之下，有2例父系二体分裂症病例沿15号染色体的长度进行了所有标记物的等位切割。这表明父系减数分裂II不分离事件（不交叉），或者更可能是单体观念（由于母体）不相交），然后复制染色体。后一种机制将表明，在PWS和AS中至少有一些单亲二体性事件是由母体非分离事件的相互产物引发的。

罗宾逊等（1993年）报道的数据表明，导致UPD并导致PWS的大多数母亲非分离事件涉及减数分裂I错误，而大多数父亲UPD Angelman综合征病例是减数分裂II或更可能是有丝分裂错误。罗宾逊等（1993年）发表了有趣的声明，瑞士所有PWS患者中UPD病例的比例高于美国，这可能反映出瑞士与美国相比，出生时的平均产妇年龄更高。

Gold等（2014）研究了通过辅助生殖技术（ART）设想的出生时Prader-Willi综合征的发生率。使用抗逆转录病毒治疗者的总发生率为1.1％；美国的人口发生率为1.0％。然而，ART后出生的具有孕产二体15 /印记缺陷的个体比例高于总样本，分别为55.6％（18人中的10人）和34.5％（1,250人中的431人）。与自然怀有Prader-Willi综合征的人相比，受ART怀念的人更容易出现单亲二体性和印记缺陷，而不是缺失。这项研究还表明，当排除ART妊娠时，孪生与Prader-Willi综合征之间没有关联。

抢救三体15

产妇不分离本身并不能直接导致单亲二体分离，还必须进一步产生不分离事件以产生整倍体胚胎。Purvis-Smith等（1992）已证实这种“单亲二体性15”的起源是由于最初的三体性15的“矫正”所致。常规的绒毛膜绒毛取样是针对高龄产妇进行的，导致检测到胎盘的三体性15镶嵌症。对羊水的后续研究表明正常46 ，XY核型，没有三体性15的证据，并且妊娠持续至足月。婴儿出生时被发现患有PWS。分子分析表明，母亲是孩子中15号染色体对的唯一贡献者。2个染色体的15个同源物中的着丝粒/短臂异质性不同，与减数分裂I错误一致。卡西迪等（1992）报道了一个类似的案例，它支持这样的观点，即产妇二体性可以由“校正的”三体性15引起，而产妇年龄是不分离的诱因。因此，在通过CVS检查在产前确定三体性或镶嵌三体性15的任何情况下，都应进行分子研究以排除单亲（父亲或母亲）二体性。万一涉及15号染色体的易位携带者父母怀孕，也应考虑这种检查。

Devriendt等（1997）提出部分合子三体性拯救作为镶嵌机制用于远端染色体15q的从头跳跃转移，从而导致PWS患者发生15q24-qter部分三体性。在所有细胞中均存在一个母本的第15号染色体单亲异质性，并负责PWS表型。易位的15q节段是父系起源，以跳跃易位的形式存在，涉及染色体14q，4q和16p。受体染色体在细胞遗传学上是完整的。Devriendt等（1997年）报道他们的病人智力障碍比在PWS中通常观察到的更为明显，并提出这是由于远端15q的部分三体性。

多个受影响的亲戚

有几种机制可以解释PWS家庭中受影响的一级和二级亲属的同时发生。这些包括易位引起母体分离，从而有效地对PWS区域进行了母体单亲二体分离，以及易位引起父本衍生的缺失。

D组易位参与PWS（后来确定为15-15易位）的第一份报告可追溯到1963年（Buhler等人，1963年）。随后发现了另外的易位，并且在引入了染色体条带之后，很明显，在所有情况下都涉及至少一条15号染色体（Zuffardi等，1978；Kucerova等，1979；Ganti，1980）。然而，情况不仅由于先证者易位涉及第15号染色体，而且母亲和两个正常同胞也表现出了看似相同的易位（Smith and Noel，1980）。

Smith和Noel（1980）描述了一个家庭，其中Prader-Willi女孩与母亲和其他表型正常的家庭成员具有相同的平衡4; 15易位。Smith等人观察到了第二个这样的家族（1983）。Nicholls等（1989年）报道了一个相似的家族，并证明了Prader-Willi先证者继承了母体易位染色体加上正常的母体同源物，但没有父本15条。因此，涉及15号染色体的平衡易位易通过非分离作用而成为PWS后代。与自发不分离相比，它是更常见的原因，后者可能是由染色体正常的个体引起的。相反的，即安格曼综合症，也可能发生在父系易位携带者身上。

最简单的例子是相关雄性载具中15q13具有断点的平衡重排。Fernandez等（1987年）报道了一个家庭，该家庭有15; 22易位携带者父亲，由于种族隔离失衡而育有2名PWS子女。Hulten等（1991）描述了一个家庭，其中涉及15q13的平衡易位正在隔离。易位的女性患AS患儿的风险似乎增加，而易位的男性携带者患PWS患儿的风险增加。

Ledbetter等（1980）指出，已经发现涉及15号染色体的明显的平衡易位。该缺陷可以是基因表达的改变，即调节缺陷。Ledbetter等（1981），假设近端15q的少量缺失是易位病例的临床特征的原因，研究了45例具有PWS临床诊断的人。在45个中，有25个具有15号染色体异常（其中23个是影响q11-q12区的间隙缺失）。先证者的亲属均未显示染色体变化。

Orstavik等（1992年）描述了3个同胞，它们被认为具有Prader-Willi综合征，但在15q11-q13区没有异常​​，可通过细胞遗传学或分子遗传学方法检测到。其中一个同胞，一个男孩，在剖腹产时出生32周。他极度低渗，死于呼吸窘迫，死于7天。其他同胞，一个12岁的兄弟和一个7岁的姐姐，有一个附属的乳头，看似典型的PWS。建议将父本遗传的亚显微缺失作为一种可能性。后来在该家族的受影响成员中分子检测到非常小的缺失（Tommerup，1993）。

石川等（1987年）描述了PWS的2个姐妹。两者均未检测到15q的间隙缺失；1个姐姐可能与某条X染色体的部分缺失无关。该家族未进行分子研究。

鲁宾斯基等（1987年）报道了一起患有PWS但显然染色体正常的同胞中2兄弟2姐妹的情况。父母和幸存同胞的染色体研究结果正常。诊断是根据3位同胞的病史，行为和体格检查结果进行的。第四个孩子死于10个月大，具有PWS第一阶段的典型病史和临床发现。同样，没有进行分子或荧光原位杂交（FISH）研究。似乎未检测到的结构染色体重排是造成PWS多次发生的原因。

McEntagart等（2000年）描述了一个患有PWS的兄弟姐妹，他们在15q11-q13或母体二倍体中没有镜下可见的缺失。D15S63和SNRPN位点的甲基化研究证实了PWS的诊断。分子研究揭示了两个同胞的双亲遗传，除了2个没有父系贡献的标记，表明印迹中心已删除。家庭研究表明，同胞的父亲携带了他从母亲那里继承来的删除。他的后代中PWS的复发风险为50％。

Prader-Willi和Angelman综合征的并发

长谷川等（1984）研究了一个家庭，其中两个堂兄声称患有Prader-Willi综合征，并在每个堂兄的单亲父母及其祖母中发现了相互易位t（14; 15）（q11.2; q13）。受影响的表亲具有相同的不平衡易位，包括15pter-q13节的单体。Schinzel等（1992）指出，被描述为患有经典普拉德-威利综合症的先证者，其母亲出现了不平衡的染色体核型，缺失了15q11-q13，而表亲则来自父亲。先知的母亲和堂兄的父亲是兄弟姐妹。但是，先证者不是低渗的，有癫痫发作。Schinzel等（1992）提示先证者的诊断实际上可能是安杰曼综合症，这与以下发现相符：没有报道患者缺乏父系区段15q11-q13不会引起PWS，而母系区段缺乏的病例导致进入AS。

Smeets等报道了在表亲中发生Prader-Willi综合征和Angelman综合征的另一种机制（1992）。两个表兄弟姐妹是两个兄弟姐妹的后代，两个兄弟姐妹都在6号和15号染色体之间发生家族易位，t（6; 15）（p25.3; q11.1）。具有Prader-Willi综合征的表亲的核型为45，XX，-6，-15 + t（6; 15）（p25.3; q13）; DNA研究表明，来自所测试的Prader-Willi染色体区域的所有基因座均存在大量父系来源的缺失。具有Angelman综合征的表亲的核型为45，XX，-6，-15，+ t（6; 15）（p25.3; q11.1），DNA研究表明她患有单亲异体性，同时遗传了两者（6 ； 15）易位，正常染色体15来自她的父亲，但没有染色体15来自她的母亲。在社论中Hall（1992）提出，患有Angelman综合征的表亲开始是三体性生活，并且仅通过丢失额外的染色体物质就得以生存。

Greenstein（1990）提出了一个家族，其中发现了Prader-Willi和Angelman综合征。遗传方式与遗传印记一致。

标记染色体

在罗宾逊（Robinson）等人之前，已经报道了代表来自顶体中心的短臂的等染色体或等中心染色体的小标记染色体（Michaelsen等，1979；Fujita等，1980；Wisniewski等，1980）（1993）在Prader-Willi儿童镶嵌物中证明了母体单亲二体性15，并在Angelman患者中父本UPD 15也镶嵌了小的亚中心标记染色体。小染色体可能代表缺失的父母染色体15的残余，也可能与不分离有关。

Park等（1998）描述了一个与配子互补相符的产妇二体症和Prader-Willi综合征的例子。他们认为可能的事件是父本t（3; 15）（p25; q11.2）的相邻1分离，同时母本对15号染色体有减数分裂。该患者是一名17岁的PWS白人男性，有47条染色体，其父系der（15）具有多余的父系der（15），由15号染色体的短臂和近端长臂与3p远端融合。t（3; 15）处于平衡状态，存在于患者的父亲和姐妹中。荧光原位杂交分析表明，PWS关键区域位于衍生染色体3上，并且在患者中正常的15s对上的PWS区域中没有缺失。通过两种方法确认产妇二体性。

▼ 测绘
------
Kirkilionis等（1991）使用脉冲场凝胶技术和稀有切割限制酶的组合构建了PWS区域15q11.1-q12的长距离限制性图谱。

Kuwano等人报道了初步的YAC重叠群图（1992），也将许多常见的近端和远端缺失断点定位在两个YAC上。Ozcelik等（1992）改进了小核糖核蛋白N基因（SNRPN；182279）在最小缺失区内的定位。Knoll等人也报道了该区域参考标记的FISH排序（1993）将D15S63放置在D15S13和D15S10之间的最小PWS缺失区域中。Mutirangura等（1993年）发表了PWS / AS关键区域的完整YAC重叠群，并讨论了单亲二体性（UPD）在PWS和AS中的潜在作用。Buiting等（1993）构建了由两个关键PWS缺失患者之间最短重叠区域定义的整个最小PWS关键区域的YAC限制图。该区域为320 kb，包括D15S63和SNRPN。

▼ 分子遗传学
------
拉特等（1987）从15号染色体长臂的近端区域分离的探针可用于研究PWS。

Buiting等（1992年）通过显微解剖和15q11-q13区域的微克隆分离了一个推定的基因家族和候选基因。一个名为MN7的微克隆在15q11-q13和16p11.2中检测到多个基因座。在15q11-q13内，有4或5个不同的MN7副本分布在很长的距离内。在近端15q中存在MN7基因家族的多个拷贝可能与该区域的不稳定有关，因此与PWS和Angelman综合征的病因有关。

Driscoll et al。使用限制性酶切的甲基敏感酶HpaII和HhaI并用几种基因组和cDNA探针探测Southern印迹（1992年）系统地扫描了15q11-q13片段中PWS患者（20例缺失和20例单亲二体性）和AS患者（26例缺失和1例单亲性二体性）之间的DNA甲基化差异。他们发现，在进化上高度保守的cDNA DN34所鉴定的序列证明D15S9位点的亲本等位基因的DNA甲基化存在明显差异。Clayton-Smith等（1993）使用DN34对2个表兄的雄性进行甲基化分析，一个是AS，另一个是PWS。甲基化模式根据来源的母体而异，为甲基化与基因组印迹的关联提供了进一步的证据。因此，DNA甲基化可以用作可靠的产后诊断工具。Dittrich等（1992）发现在15q11-q13的D15S63基因座上的MspI / HpaII限制性酶切位点在母本染色体上甲基化，而在母本染色体上未甲基化。基于这种差异，他们为怀疑患有PWS或AS的患者设计了快速诊断测试。

发现小鼠粉红眼睛稀释基因座（p基因座）的人同源物等同于在PWS / AS缺失区域内作图的D15S12基因座（Rinchik等，1993）。在患有II型眼皮肤白化病的患者中发现了P基因的两个拷贝中的突变，并且提示该基因的1个拷贝的缺失是PWS和AS中色素沉着不足的原因。

通过RT-PCR显示SNRPN基因在正常个体和AS个体中表达，但在缺失或缺乏该基因父本的母体UPD PWS患者的成纤维细胞中不表达（Glenn等，1993）。还确定了SNRPN基因的亲本特异性DNA甲基化。里德和莱夫（Reed and Leff，1994）指出，在人类中，就像在小鼠中一样，母体上会留下SNRPN的印记，从而支持了这样一种假说，即父本中SNRPN的缺失是造成PWS表型的原因。参见SNRPN（182279），以获取证据表明该基因是PWS中的候选基因，并暗示PWS可能部分由mRNA加工缺陷引起。在2个具有PWS表型的同胞中，但在15q中没有细胞遗传学上可检测到的缺失，石川等（1996）证明了FISH删除SNRPN。

Woodage等人鉴定出DNA转录本OP2与D15S10着丝粒（1994）。Sutcliffe（1994）在SNRPN和D15S10之间的区域中鉴定了多个表达的基因。他们表明，至少4个基因仅在父本染色体上表达，包括SNRPN，PAR1（600161），PAR5（600162）和PAR7。具有少量父本缺失的PWS患者未显示这些基因的表达，即使缺失发生在这些母体印迹基因的近端，但不包括这些基因，这意味着参与调控这些基因的共同因素。Wevrick等（1994）在该区域发现了另一个表达的基因，称为IPW（601491）``仅在父系染色体15上表达的''Prader-Willi综合征区域的印迹基因''。

FISH显示DNA复制在15q11-q13内的母本和父本等位基因之间是异步的（Knoll等，1993）。PWS关键区域的基因座已显示在父本染色体上早期复制，而AS关键区域内的等位基因则在母本染色体上早期复制。在P基因座处注意到具有交替表达的母本和父本等位基因的镶嵌复制模式，并且与由于产物减少而在PWS和AS中均存在色素沉着不足一致。

Schulze等（1996年）报道了一个患有PWS的男孩，在SNRPN处有罕见的易位和正常的甲基化模式。尽管男孩符合Holm等人定义的PWS诊断标准（1993），由于易位断点的位置，他有一个正常的甲基化模式。

Cassidy（1997）对Prader-Willi综合征的临床和分子方面进行了全面综述。Cassidy和Schwartz（1998）对Prader-Willi综合征和Angelman综合征进行了类似的评论。

PWS和AS是由近端15q中印迹基因的功能丧失引起的。在大约2-4％的患者中，这种功能丧失是印记缺陷的结果。在某些情况下，印记缺陷是由印记中心（IC）的微缺失引起的父母印记切换失败的结果。Buiting等（1998）描述了13例有印迹缺陷但无IC缺失的PWS患者和17例AS患者的分子分析。此外，异源双链和部分序列分析未揭示已知IC元件中的任何点突变。所有这些患者均为散发病例，有些患者与未受影响的同胞共享父系PWS或母体AS 15q11-q13单倍型。在5例PWS患者中，每个患者都提供了错误烙印区域的祖父母起源信息以及其他地方描述的4例病例，其中母亲烙印的父亲染色体区域是从祖母那里继承的。这表明祖母的印记并未在父亲的种系中消除。在Buiting等人报告的7例信息丰富的AS患者中（1998）在3例先前报告的患者中，父本烙印的母本染色体区域是从母祖父或母祖母那里继承的。后者的发现与印记转换失败不兼容，但它表明在母系生殖系中或在后胚期发育的父系印记。Buiting等（1998）得出的结论是：（1）在非IC缺失的情况下，错误的印迹是自发的合子前或合子后错误的结果；（2）这些病例复发风险低；（3）父亲的烙印可能是默认的烙印。

Buiting等（2003年）描述了51名PWS患者和85名AS患者的分子分析。在7例PWS患者（14％）和8例AS患者（9％）中发现了IC缺失。32例PWS患者和66例AS患者的序列分析均未删除IC，但未揭示关键IC要素的任何点突变。在27％的AS患者中存在淡淡的甲基化条带，且无IC缺失提示这些患者因受精后出现的印记缺陷而成为马赛克。在AS患者中，印记缺陷发生在从祖父或祖母那里遗传的染色体上。但是，在所有信息丰富的PWS患者中，没有IC缺失，在父亲祖母遗传的染色体上出现了印记缺陷。

已在几个PWS或Angelman综合征家族中鉴定了15q11-q13印迹中心的微缺失，这些家族显示出该区域的表观遗传遗传，与印迹过程中的突变相符。IC控制在配子发生过程中该15q区域的亲子印记的重置。Ohta等（1999年）鉴定出一系列家族性PWS病例，包括1例仅缺失7.5 kb的病例，这些病例将PWS的关键区域缩小到小于4.3 kb，跨越了SNRPN基因CpG岛和外显子1。该位点对父本等位基因具有特异性，并且有6个进化保守的（人鼠）序列是潜在的转录因子结合位点，与该区域定义SNRPN基因启动子的结论是一致的。这些发现表明，在SNRPN处的启动子元件在生精过程中在印迹转换的启动中起关键作用。Ohta等（1999年）还确定了3例散发性PWS患者，这些患者具有印记突变（IM）并且在IC中未发现可检测到的突变。遗传的15q11-q13突变或跨因子基因突变不太可能发生；因此，这些患者的疾病可能是由于在亲子配子发生过程中母本或母本的印记转换而导致的发育或随机性失败。这些研究使人们可以更好地了解人类疾病的新机制，因为亲本种系中印迹突变的表观遗传效应决定了患者的表型效应。

为了阐明导致PWS和Angelman综合征的缺失的潜在机制，Amos-Landgraf等人（1999）的特点是包含两个近端断点簇和一个远端簇的区域。正常或重排染色体的啮齿动物-人类体细胞杂种，YAC重叠群和FISH的分析15在断点处或附近发现了重复序列，称为“ END”重复。END-重复单元源自HERC2基因的大型基因组重复序列（605837）（Ji等，1999）。HERC2基因的许多副本在种系组织中具有转录活性。Amos-Landgraf等（1999年）假设END在15q11-q13侧翼重复，介导同源重组，导致缺失。此外，他们提出，这些重复在男性和女性生殖细胞中的活跃转录可以促进同源重组过程。

为了鉴定可能有助于PWS表型的其他印迹基因并了解15q11-q13中印迹的区域控制，Lee and Wevrick（2000）构建了PWS-AS缺失区间的印迹转录图。他们发现7​​个新的父本表达转录本位于SNRPN相关的印迹中心周围约1.5 Mb的结构域，其中已经包含4个印迹的父本表达基因。从两个等位基因表达缺失区域中所有其他测试的新转录本。印记中心周围的专属父系表达域表明，对印记过程的区域控制很强。Bielinska等（2000年）报道了一个PWS家庭，父亲因其父系染色体上的印迹中心缺失而镶嵌。缺失染色体在他的体细胞中获得了母体甲基化印记。在由具有相似缺失的2个孤立的胚胎干细胞系产生的嵌合小鼠中进行了相同的观察。Bielinska等（2000）得出结论，普拉德-威利综合症印记中心要素不仅是建立父系印记所必需的，而且是其后合子维持所必需的。

Boccaccio等（1999）和Lee等（2000）孤立地克隆和表征了MAGEL2（605283），PWS缺失区域内的基因。他们证明MAGEL2基因仅从父本等位基因转录。

已经证明影响15q11-q13父本的平衡易位是PWS或类似PWS功能的罕见原因。Wirth等（2001年）报道了一名女性非典型PWS患者的从头平衡往复易位t（X; 15）（q28; q12）。该患者和2位先前报道的患者的易位转折点位于SNURF- SNRPN基因的远端70到80 kb（182279），并定义了一个转折点簇区域。断点破坏了该基因的几个先前未知的3-prime外显子之一。RT-PCR实验表明，该断裂点远端的序列包括C / D框小核仁RNA（snoRNA）基因簇HBII-85 / PWCR1（SNORD116-1; 605436）以及IPW（601491）和PAR1（600161），未在患者体内表达。作者认为，这些序列表达的缺乏可能是造成PWS表型的原因。

目黑等（2001年）使用保留父本或母本人类15号染色体的单染色体杂交技术，确定了118个cDNA克隆的等位基因表达谱。存在大量缺乏蛋白质编码潜能的异常转录本，这些转录本仅从关键间隔的父本拷贝表达。该间隔还包括一个大的直接重复（DR）簇，显示出父系来源的潜在活跃染色质构象，这是通过增强对核酸酶消化的敏感性所暗示的。数据库搜索揭示了一个串联重复的共有元件的组织，所有这些元件均具有小核仁RNA（snoRNA）特有的定义明确的C / D框序列。Southern印迹分析进一步证明了在所有测试的哺乳动物物种的基因组中DR基因座的相当大的系统发育保守性。作者认为，代表多个snoRNA基因簇的DR基因座可能对PWS的某些表型特征具有潜在的直接贡献。

Fulmer-Smentek和Francke（2001）通过使用染色质免疫沉淀试验以及针对乙酰化组蛋白H3（参见601058）和H4（参见602822）。在沉默的母亲等位基因上甲基化的SNRPN外显子1仅与表达的父亲等位基因上的乙酰化组蛋白相关。在父本等位基因上甲基化的SNRPN内含子7与任一等位基因上的乙酰化组蛋白均不相关。父本表达的基因NDN，IPW，PWCR1 / HBII-85和MAGEL2与任一等位基因上的乙酰化组蛋白均不相关。用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂曲古抑菌素A处理淋巴母细胞没有引起SNRPN表达的任何改变或乙酰化组蛋白与外显子1的结合。用抑制DNA甲基化的5-氮杂脱氧胞苷处理可导致SNRPN活化从母亲等位基因表达，但未伴随组蛋白的乙酰化。

染色体15q11-q13上的Prader-Willi综合征/ Angelman综合征区域例证了在大染色体域上印迹基因表达的坐标控制。建立该地区的父系国家需要PWS烙印中心（PWS-IC）；建立产妇状态需要AS-IC。PWS-IC的胞嘧啶甲基化发生在小鼠卵子发生期间，仅在人类受精后才发生，因此这种修饰不能成为人类PWS / AS区的配子印记。Xin等（2001）证明PWS-IC显示组蛋白H3（参见602810）赖氨酸-9（lys9）和H3赖氨酸-4（lys4）甲基化的亲本特异性互补模式。H3 lys9在PWS-IC的母本上甲基化，H3 lys4在父本上甲基化。Xin等（2001年）提出，H3 lys9甲基化是该区域候选的母体配子印迹，他们表明了哺乳动物生命周期中染色质包装的变化如何为消除雄性种系中的这种印迹提供了一种手段。

Bittel等（2003）对来自9个成年男性的活跃生长的淋巴母细胞细胞系中的15q11-q13区域的73个基因/转录本进行了cDNA微阵列分析，其中9个成年男性建立了6个PWS（3个缺失和3个UPD）和3个对照。他们没有发现在所有研究的细胞系中位于15q11-q13区域外的已知双等位基因表达的基因表达没有差异。当与对照比较UPD细胞系中，有一个从15q11-Q13（例如，OCA2;内的biallelically表达的基因的表达水平没有差异611409）。先前鉴定为母本表达的两个基因UBE3A（601623）和ATP10C（605855），与对照组和PWS缺失患者相比，UPD细胞系中的表达显着增加。结果表明，候选基因表达的差异可能是造成PWS缺失和UPD类型之间表型差异的原因。

Horsthemke等（2003年）描述了一个患有PWS的女孩，该女孩因血液和皮肤中的母体单亲二体性15 [upd（15）mat]而成为马赛克。upd事件发生在X灭活之前。在克隆的正常和更新的成纤维细胞上进行的DNA芯片实验检测到了已知被印迹的几个15号染色体基因，但是没有证据表明新的15q基因显示了印迹表达。其他染色体上差异表达的基因被认为是受印迹基因调控的下游基因的候选基因，可能在PWS的发病机理中起作用。在发现编码促分泌素II（SCG2; 118930的基因）的upd（15）mat细胞中的mRNA水平大大降低后）是多巴胺释放因子促分泌素的前体，作者推测PWS患者的食欲亢进可能是由于多巴胺调节的食物奖励回路存在缺陷。

Kantor等（2004年）构建了一个包含4.3 kb SNRPN启动子/外显子1（PWS-SRO）序列和880 bp序列（AS-SRO）的转基因，该序列位于SNRPN转录起始位点上游35 kb处，并确定该转基因完成了整个烙印过程。该转基因的表观遗传学特征与先前在内源基因座上观察到的相似，因此可以在小鼠配子和早期胚胎中进行分析。在配子中，他们在AS-SRO上鉴定了差异甲基化的CpG簇（DMR），该簇在精子中甲基化，在卵母细胞中未甲基化。当在母体等位基因上发生PWS-SRO甲基化时，该DMR特异性结合母体等位基因识别蛋白，该蛋白通过植入参与了DMR的维持。虽然配子需要AS-SRO才能在PWS-SRO上赋予甲基化，

染色体15q11上的Prader-Willi缺失区域包含一个小的核仁RNA（snoRNA）HBII-52（SNORD115-1; 609837），与5-羟色胺受体HTR2C的可变剪接外显子Vb表现出序列互补性（312861）。Kishore和Stamm（2006）发现HBII-52通过与外显子Vb中的沉默元件结合来调节HTR2C的可变剪接。Prader-Willi综合征患者不表达HBII-52。他们具有与健康个体不同的HTR2C mRNA亚型。Kishore和Stamm（2006）得出结论，snoRNA调节从位于不同染色体上的基因表达的mRNA的加工，结果表明前mRNA加工中的缺陷导致了Prader-Willi综合征。

Runte等（2005）发现完全删除了所有HBII-52拷贝的个体没有明显的临床表型，这表明HBII-52在PWS中没有主要作用。

Sahoo等（2008年）报道了一个男孩，患有普拉德-威利综合症的所有七个主要临床标准，包括新生儿肌张力低下，喂养困难和婴儿期and壮成长，18个月后体重增加过多，食欲亢进，性腺功能减退和整体发育迟缓；面部特征被认为是模棱两可的，具有双眼狭窄和杏仁形的眼睛。其他次要特征包括行为问题，睡眠呼吸暂停，皮肤采摘，言语延迟以及手脚相对于身高较小。高分辨率染色体和阵列比较基因组杂交显示染色体15q11.2处snoRNA区域内父染色体的非典型缺失。缺失包括HBII-438A，构成HBII-85簇的所有29个snoRNA和构成HBII-52簇的42种snoRNA的近端23个。

De Smith等（2009年）报道了一名19岁的男性，有食欲亢进，严重肥胖，轻度学习困难和性腺功能减退，其中PWS的诊断检测为阴性。作者发现在15q11-q13染色体上有一个187kb的缺失，该缺失包含SNURF-SNRPN的几个外显子，HBII-85簇（SNORD116-1; 605436）和IPW，但不包括HBII-52集群。HBII-85 snoRNA在患者的外周淋巴细胞中未表达。临床表型的特征表明，调整无脂肪饮食，部分性腺功能减退性性腺功能减退和生长衰竭后，随意增加食物摄入量，基础代谢率正常。这些发现为特定的非编码RNA家族HBII-85 snoRNA簇在人类能量稳态，生长和繁殖中的作用提供了直接证据。

使用生物信息学的预测和实验验证，Kishore等（2010）确定的5预先的mRNA（DPM2，603564 ; TAF1，313650 ; RALGPS1，614444 ; PBRM1，606083和CRHR1; 122561）包含由MBII-52，HBII-52的小鼠同源物调节备选外显子。通过RNase保护和Northern blot分析对snoRNA的MBII-52簇的单个成员进行分析，结果表明MBII-52表达单元产生了较短的RNA，这些RNA通过全长加工步骤从全长MBII-52 snoRNA产生。这些新颖的RNA与hnRNP相关，而不与与规范C / D框snoRNA相关的蛋白相关。Kishore等（2010年）结论认为，不是传统的C / D框snoRNA MBII-52，而是缺少snoRNA茎的加工版本，是Prader-Willi综合征中主要的MBII-52 RNA缺失。该加工的snoRNA在替代剪接位点选择中起作用。

Kaminsky等（2011年）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括15749份细胞基因组阵列国际标准病例和10118份已发表的对照，重点是涉及14个拷贝数变异区域的重复缺失和重复。与对照组相比，在病例中明显缺失了14个缺失和7个重复，提供了临床诊断为致病性。在41例病例中鉴定出15q11.2-q13（BP2-BP3）缺失，在384例病例中无ap值2.77 x 10（-9）和频率1的对照。

▼ 诊断
------
七名具有P​​WS经验的临床医生在与国内和国际专家协商后，提出了两种评分系统作为诊断标准：一种针对0-36个月大的儿童，另一种针对3岁至成人的儿童（Holm等，1993）。

在医学遗传学测试和技术转让委员会（1996年）的美国大学人类遗传学美国社会/概括的方法来PWS和安琪儿综合征的实验室诊断。

怀特等（1996）利用在印记的染色体区域中观察到的等位基因特异性复制差​​异来获得检测单亲二体性的诊断测试。他们使用了D15S9和SNRPN（182279）在相间核上区分具有单亲二体性15q11-q13和双亲遗传的Angelman和Prader-Willi综合征患者样品。他们发现，当孩子从头进行单亲二体性切割时，家族性复发风险低，而当孩子有双亲遗传时，家族性复发风险可能高达50％。单亲二体性患者中具有异步复制的相间细胞的频率显着低于双亲性遗传患者。在具有双亲遗传的患者的样本人群中，无法将甲基化改变和可能存在印迹中心突变的患者与目前没有检测到突变的患者区分开。怀特等（1996） 之所以认为这项测试具有成本效益，是因为它可以在相同的杂交细胞学制剂（其中包括缺失）的相间细胞上进行，并且不需要其他标本即可确定15号染色体的亲本来源。

久保田等（1996）指出，FISH或单亲二体性（UPD）分析都不会使用微卫星标记物来检测罕见的具有印迹突变的PWS患者，其中包括印迹中心区域的小缺失或点突变。他们报告说，甲基化分析作为一种初步的筛查测试，其优点是无需亲代血液即可检测出PWS涉及的所有主要分子缺陷类型（缺失，单亲二体性和印迹突变）。久保田等（1996）据报道，在临床检查的67例患者中，PW71的甲基化结果与临床诊断相符。他们得出结论，SNRPN甲基化分析与PW71甲基化分析相似，是对PWS的可靠诊断测试。他们强调了常规细胞遗传学分析与DNA甲基化分析同时进行的重要性。他们指出，少数有PWS征象的患者在SNRPN和正常甲基化模式内或远端具有平衡的易位。他们还指出，常规的细胞遗传学分析对于排除可能具有相似临床表现但没有PWS的患者的其他细胞遗传学异常非常重要。

由于SNRPN基因在任何PWS患者中均不表达，无论其潜在的细胞遗传学或分子原因如何，因此Wevrick和Francke（1996）通过PCR分析测试了9例PWS患者和40个对照个体中SNRPN基因和对照基因的表达。血液白细胞逆转录mRNA的表达 通过PCR分析，可以在所有对照样品中轻松检测出血白细胞中的SNRPN表达，而在已知PWS患者的样品中则无法检测到。根据临床，分子和细胞遗传学发现，有4例疑似PWS的SNRPN表达阴性，并发现15号染色体重排，而其他7例SNRPN表达正常的患者则排除了PWS的诊断。因此，韦弗里克和弗兰克（1996） 结论表明，SNRPN表达测试在PWS的分子诊断中是快速而可靠的。

Schulze等人在一张表中提出了共识组（Holm等，1993）得出的诊断标准（1996）。在分数系统中，五个主要标准（例如婴儿期进食问题和and壮成长问题）中的每一个均允许1分，而7个次要标准（例如色素沉着不足）则每个半分。诊断PWS至少需要8.5分。

Hordijk等（1999）报道了一个男孩，有一个PWS样的表型，被发现具有14号染色体的母体异源性。作者指出，尽管该表型的先前报道与涉及14号染色体的罗伯逊易位有关，在这种情况下，核型为正常。Hordijk等（1999年）得出结论，应重新检查具有PWS样表型且PWS DNA分析结果正常的患者，以检查其母体14号染色体的单亲二体性。

惠廷顿等（2002年）比较了PWS的临床和遗传实验室诊断。遗传诊断是通过对SNRPN的DNA甲基化进行标准调查，并辅以细胞遗传学研究而建立的。遗传发现呈阳性的人中有100％具有出生时软盘的软弱，哭闹或不运动，吮吸差，进食困难和性腺功能减退的5种临床特征，而没有1种表现预示着阴性。出生时吸吮不良，哭泣或活动不畅，呕吐减少和唾液浓稠的组合正确地确定了所有病例的92％。惠廷顿等（2002年）假设当遗传发现为阳性时这些标准（“核心标准”）始终存在，并且是PWS遗传学的必要陪伴。没有任何临床和行为标准的子集足以确定肯定的遗传诊断，但是缺少任何一项核心标准都预示了阴性的遗传发现。

▼ 临床管理
------
提示位于下腹或腹外侧核的下丘脑缺损的说法是合理的，但是没有报道过这种病变，在典型病例中也没有仔细研究发现这种病变（Warkany，1970）。汉密尔顿等（1972）表明性腺功能减退是性腺功能减退类型，是下丘脑功能障碍的结果。柠檬酸克罗米芬治疗可使血浆黄体生成激素，睾丸激素和尿促性腺激素水平升高至正常水平，并导致正常的精子发生和青春期的体征。

迷走神经切断术已成功地纠正了由下丘脑病变引起的实验性肥胖症（Hirsch，1984）。Fonkalsrud和Bray（1981）在一个17岁的男孩中进行了不进行肾盂成形术的截尾迷走神经切断术，该男孩保持了大约264磅（120公斤）的体重数年。最初，他的体重令人满意，但术后11个月，他已恢复了大部分体重。普拉德（1991）报道了一个17岁男孩，体重264磅（120公斤），患有糖尿病，需要进行指趾化以治疗心力衰竭，并表现出无法忍受的行为问题。在寄养环境中严格的饮食控制与心理治疗相结合，可使体重减轻到143磅（65公斤），停止了高血糖和糖尿症，并使心脏正常化。

Carrel等（1999年）提出了对Prader-Willi综合征患儿生长激素治疗的随机对照研究结果。他们表明，生长激素治疗可促进生长，减少体内脂肪百分比和增加脂肪氧化，但并未显着增加静息能量消耗。还观察到呼吸肌力量，体力和敏捷性的改善，这使作者提出生长激素治疗可能对减少PWS儿童的残疾具有价值。Lindgren等（1999年）在开始生长激素治疗之前和之后的6至9个月的9名年龄在7至14岁的儿童中，测量了静息通气，气道阻塞压力和对CO（2）的呼吸反应。治疗导致所有3个测量值显着增加。

研究表明，通常用于儿童生长的GH剂量的GH（139250）治疗可改善PWS儿童的生长，身体成分，体力和敏捷性以及脂肪利用。但是，经过长达2年的GH治疗后，这些测量值仍与正常值相差甚远。Carrel等（2002年）评估了另外24个月不同剂量的GH治疗对46例PWS患儿的生长，身体组成，力量和敏捷性，肺功能，静息能量消耗和脂肪利用的影响，这些儿童先前曾接受GH治疗12至24个月。在GH治疗的第24到48个月期间，较高的GH治疗剂量会持续产生有益于人体成分的有益效果（脂肪量减少，瘦体重增加），生长速度和静息能量消耗，但最低剂量则不会。在所有剂量的GH下，骨矿物质密度持续提高（P小于0.05）。在最初的24个月中，以前的强度和敏捷性得到了持续的改善，但无论剂量如何，在接下来的24个月中都没有进一步改善。

Marzullo等（2007年）评估了13名成年PWS患者对GH治疗的心血管反应。GH治疗可增加心脏质量，而无舒张效果。GH治疗期间观察到右心功能略有下降以及IGF-I与左心室功能之间的相关性，这表明需要进行适当的心脏和激素监测。

关于遗传咨询，细胞遗传畸变的类型和分子结果决定了复发风险。尽管复发风险极低，但在每种情况下均应建议从绒毛膜绒毛进行产前分子检查。胎儿活动的产前超声检查可能对首次筛查有用，因为普拉德·威利（Prader-Willi）的胎儿在妊娠中期会显示胎儿的活动减少（Schinzel，1986）。此外，在任何孕妇中都进行了分子检查，表明单亲二体性，其中CVS检查揭示（马赛克）三体性15，随后羊水或胎儿血液的细胞遗传学检查显示正常的二倍体核型。

用生长抑素（182450）激动剂奥曲肽治疗可降低健康成年人和肢端肥大症成年人的生长素释放肽（605353）浓度，并引起下丘脑肥胖儿童的体重减轻。为了研究短期奥曲肽治疗能否抑制PWS儿童的高空腹生长素释放肽浓度，Haqq等人（2003年）用奥曲肽（5 microg / kg-d）对4名PWS患者进行了5至7天的治疗，并研究了生长素释放肽的浓度，身体成分，静息能量消耗和GH标记物。奥曲肽治疗可使平均空腹血浆生长素释放肽浓度降低67％（P小于0.05）。膳食相关的生长素释放肽抑制作用在干预后仍然存在，但变得迟钝。体重，身体组成，瘦素，胰岛素（176730），静息能量消耗和GH参数没有变化。然而，一位受试者的父母指出，在奥曲肽干预期间因拒绝食物而发脾气的情况较少。作者得出的结论是，短期奥曲肽治疗可显着降低PWS儿童的空腹生长素释放肽浓度，但不能完全消除正常饮食相关的生长素释放肽抑制作用。

Festen等（2006年）研究了生长激素治疗对PWS青春期前儿童呼吸参数的影响。在基线时，中值呼吸暂停低通气指数（AHI）为每小时5.1，主要是由于中枢性呼吸暂停。六个月的GH治疗并未加重PWS幼儿的睡眠相关呼吸障碍。Festen等（2006年）得出结论，应考虑对PWS儿童上呼吸道感染进行监测。

由于PWS患者的年死亡率很高（3％），大多数死亡发生在中度感染期间，并且由于PWS患者下丘脑功能失调并且没有或只有很少的疾病迹象，de Lind van Wijngaarden等人（2008）研究了PWS患者在压力条件下是否患有中枢肾上腺皮质功能不全（CAI）。他们发现，在25名随机选择的PWS患者中，有15名（60％）患有CAI。De Lind van Wijngaarden等（2008年）结论是，PWS患者中较高的CAI百分比可能解释了这些患者的高猝死率，尤其是在与感染相关的压力期间；作者建议在PWS患者中应考虑在急性疾病中使用氢化可的松治疗，除非已通过甲吡酮试验排除了CAI。

Mogul等人对38个不同的GH缺乏的PWS成人进行了多中心研究（2008年）得出的结论是，GH可以改善人体成分，使三碘甲状腺素（T3）正常化，并且对葡萄糖的耐受性良好，且无葡萄糖损害。在5例患者中，轻度进行性踝关节水肿是最严重的治疗紧急不良事件。

▼ 发病机理
------
Ghrelin与食欲亢进的关系

为了确定生长激素释放肽，一种具有致病性的GH（139250）促分泌素在PWS中是否升高，Delparigi等（2002）测量了7名PWS受试者和30名禁食过夜的健康受试者的禁食血浆生长素释放肽浓度，身体成分和饥饿的主观评价。PWS中的平均血浆生长素释放肽浓度高于参考人群，并且在调整了身体脂肪百分比之后，这种差异仍然很明显。发现血浆生长素释放肽与主观饥饿程度之间呈正相关。作者得出结论，生长激素释放肽在PWS患者中升高。他们还建议，ghrelin可能至少部分是造成PWS中食欲亢进的原因。

Haqq等（2003年）测量了13名PWS儿童的空腹血清ghrelin水平，平均年龄为9.5，体重指数（BMI）为每平方米31.3千克。将PWS组与4个对照组进行比较：正常体重对照组，肥胖儿童和具有melanocortin-4受体（155541）突变和瘦蛋白（164160）缺乏的儿童。与BMI匹配的肥胖对照组相比，PWS儿童的Ghrelin水平显着升高（3-4倍）。作者得出的结论是，血清生长激素释放肽水平的升高达到本研究中记录的程度，可能是导致PWS中食欲不振和肥胖的致癌因素。

Feigerlova等（2008年）研究了2个月至17岁的40名PWS儿童和84名对照的总血浆生长素释放肽水平。PWS儿童的血浆生长素释放肽水平高于对照组，在3岁以下未接受GH的最小儿童中（771 vs 233 pg / ml，P小于0.0001）和3岁以上的儿童均如此。用GH处理（428 vs 159 pg / ml，P小于0.0001）。作者得出结论，PWS儿童的血浆生长素释放肽水平在任何年龄（包括生命的最初几年）都会升高，因此早于肥胖症的发展。

▼ 人口遗传学
------
在一项综述中，Butler（1990）估计PWS的发病率约为25,000，其中1表示其是人类肥胖的最常见症状。Burd等人在对北达科他州PWS的全面调查中指出（1990年）确定了17个受影响的人，从中他们得出的患病率为每16062个1。

惠廷顿等（2001年）确定了英国安格利亚和牛津健康区（人口约500万人）中所有确定的或可能的PWS病例。在总共167名可能患有PWS的人群中，有96人因遗传和/或临床原因被分类为PWS。从这，惠廷顿等（2001年）估计人口患病率的下限为52,000分之一，提议的实际患病率为45,000分之一。估计的出生率下限为29,000分之一。

▼ 动物模型
------
中津等（1992年）发现PWCR中人类基因的小鼠同源物与p位紧密相连，p位是影响色素沉着的突变位点，通常也与神经系统异常有关。该基因座位于小鼠染色体7上与印记效应相关的染色体区域附近。中津等（1992）提出，PWS和Angelman综合征的色素沉着不足可能是由对小鼠p基因座的人类同源基因的印记作用引起的。

尽管通常仅间接代表动物模型，但研究通过研究雄激素（Ag；重复的父本基因组）和孤雌生殖/雌生殖（Pg / Gg；重复的母体基因组）细胞的命运，着重于印迹基因对大脑发育的影响。嵌合小鼠胚胎中的KPS（Keverne等，1996）揭示了PWS和Angelman综合征的独特神经心理学特征的发病机理。Keverne等（1996）在2种类型的单亲细胞在大脑发育中的作用中观察到了明显的细胞自主差异。具有父系基因组重复的Ag细胞在很大程度上构成了下丘脑结构，而不是大脑皮层。相比之下，具有重复的母体基因组的Pg / Gg细胞对皮质，纹状体和海马体的贡献很大，但对下丘脑结构的贡献不大。此外，Pg / Gg增强了大脑的生长，而Ag细胞则抑制了大脑的生长。Keverne等（1996）提出基因印记可能代表控制哺乳动物大脑发育的策略的改变。特别地，基因组印迹可能促进了进化过程中大脑（尤其是皮质）的快速非线性扩张。值得注意的是，Ag细胞主要见于内侧视前区和下丘脑，与神经内分泌功能和主要动机行为（包括进食和性行为）有关的大脑区域，这些在PWS中受到干扰。相反，MRI显示，Angelman患者的肩部裂孔异常，患有严重的智力障碍，患有言语和运动障碍，发现与Pg细胞的分布没有矛盾。

杨等（1998）在小鼠中创建了2个缺失突变，以了解PWS和“印迹中心”或IC的机制，其部分对应到SNRPN基因的启动子和第一个外显子（182279）。携带Snrpn基因内缺失的小鼠在表型上是正常的，这表明SNRPN的突变不足以诱导PWS。含有Snrpn和推定PWS-IC的较大缺失的小鼠缺乏印迹基因Zfp127（ZNF127的小鼠同源物; 176270），Ndn的表达（602117）和lpw，并表现出PWS婴儿常见的几种表型。父本遗传的IC缺失的杂合子小鼠在新生儿中死亡，在48小时内死亡72％。出生时，杂合突变小鼠以预期的孟德尔比率存在。在出生当天，受影响的小鼠看上去正常但体重过轻。肌张力低下很少，但始终观察到的差异是突变小鼠无法支撑自己的后脚，而是靠膝盖。出生时未观察到生殖器或性腺发育不全。

Gabriel等（1999年）报道了转基因插入小鼠染色体7C的表征，这导致了PWS和AS的小鼠模型取决于遗传母体的性别。表型（等位基因表达和DNA甲基化）和荧光原位杂交分析表明，转基因诱导的突变已完全删除了PWS / AS同源区域，但没有删除侧翼基因座。因为与缺失的同源物相对的完整7号染色体在PWS和AS小鼠的体细胞中保持正确的印迹，并且在AS小鼠的雌性和生殖细胞中建立了正确的印迹，所以同源关联和复制异步不是印迹机制的一部分。这种可遗传删除的小鼠模型对于鉴定病因基因和机制可能特别有用，

Muscatelli等（2000）还产生了necdin缺陷的小鼠（602117），并提出与父本基因丧失相关的产后致死率可能因菌株而异。存活的necdin突变体显示下丘脑中的催产素（167050）产生和黄体生成素释放激素（LHRH; 152760）产生的神经元减少，皮肤刮擦活性增加，并且空间学习和记忆得到改善。作者提出，necdin的表达不足是PWS多种临床表现的至少一部分。

张伯伦等（2004）报道了PWS-IC缺失小鼠在多种菌株背景下的存活。对PWS区域中受影响基因的表达分析表明，尽管PWS-IC缺失幼犬中两个亲本等位基因的表达均较低，但该表达不能解释其在某些菌株背景下的存活。相反，这些数据为支持PWS-IC缺失小鼠存活的菌株特异性修饰基因提供了证据。

Lee等（2005）证明轴突生长和束缚的形态异常在Ndn（602117）-无效的小鼠胚胎的神经系统的多个区域表现出来，包括交感神经轴突，视网膜神经节细胞轴突，血清素能神经元和儿茶酚胺能神经元。Lee等（2005年）得出结论，necdin介导了神经突向外生长所必需的细胞内过程，necdin的丧失可能会影响轴突的生长，并进一步表明necdin的丧失可能有助于PWS的神经表型。他们推测，necdin和相关蛋白Magel2（605283）的编码可能解释了PWS中缺乏单基因突变的原因。

▼ 历史
------
Langdon-Down（1828-1896）描述了“蒙古主义”（唐氏综合症），也描述了PWS（Down，1887），比Prader等人早70年（1956），并将其称为polysarcia（参见Brain，1967年的描述）。该患者是一个精神上不正常的女孩，她13岁时高4英尺4英寸（1.32 m），重196磅（84公斤）。在25岁时，她的体重为210磅（95.4千克）。她的脚和手仍然很小，与它们终止的附肢形成鲜明对比。她的腋窝没有头发，耻骨几乎没有。她从来没有来月经，也没有表现出丝毫的性本能。