鲁宾斯坦-塔比综合征1；RUBINSTEIN-TAYBI综合征1

Rubinstein-Taybi综合征1（RSTS1）是由16p13染色体上编码转录共激活因子CREB结合蛋白（CREBBP; 600140）的基因中的杂合突变引起的。

Rubinstein-Taybi综合征是一种多发性先天性异常综合征，其特征是智力低下，出生后生长不足，小头畸形，拇指和幻觉宽大，面部畸形。面部外观惊人，眉毛高度拱形，长睫毛，下斜睑裂，鼻梁宽大，鼻中隔喙尖，上颚弓形，轻度微棘伤和特征性的鬼脸或异常笑容。受影响的个体也具有增加的肿瘤形成风险（Rubinstein and Taybi，1963； Hennekam综述，2006）。

浮港综合征（136140）表现出与Rubinstein-Taybi综合征的表型重叠，是由CRCAPBP的共激活子SRCAP基因（611421）突变引起的。

鲁宾斯坦-塔比综合征的遗传异质性

Rubinstein-Taybi综合征1（RSTS1）约占该病患者的50％至70％。 Rubinstein-Taybi综合征2（RSTS2; 613684）约占3％的患者，主要归因于22q13染色体上EP300基因（602700）的从头杂合突变（Bartsch et al.，2010）。

另请参见染色体16p13.3缺失综合症（610543），这是鲁宾斯坦-泰比综合症的一种严重形式，其源于涉及CREBBP基因以及其他邻近基因的连续基因缺失。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Rubinstein和Taybi（1963）报告了一种以智力低下，拇指和脚趾宽大和面部异常为特征的综合症。鲁宾斯坦（Rubinstein，1969）发现父母的年龄大约是平均年龄。Levy（1976）在RSTS中描述了青少年青光眼，McKusick（1968）观察到了先天性青光眼。Gardner和Girgis（1979）以及Davis和Brook（1986）报道了将近90％的Rubinstein-Taybi综合征患者有利爪尖。Bonioli和Bellini（1992）报告了一名7岁女孩的RSTS与嗜铬细胞瘤的关系。

Hennekam等（1990年）报道在荷兰的45名RSTS患者中，所有人都有广泛的幻觉，但只有39名具有宽阔的拇指。在几例患者中发现了永久性的手指垫，披肩阴囊和频繁的骨折。便秘是一个问题，容易塌陷的喉壁会导致睡眠和麻醉困难。Hennekam和Van Doorne（1990）评论了短上唇和po嘴下唇，这在Hennekam等人的许多照片中都有记载（1990）。还注意到了高的，类似狭缝的味觉。Lowry（1990）讨论了Saethre-Chotzen综合征（101400）的表型重叠。

Guion-Almeida和Richieri-Costa（1992）描述了一名患有RSTS的男孩胼胝体，虹膜虹膜瘤和巨结肠的发育不全。Kanjilal等（1992年）描述了一个3个月大的儿童的肺动脉高压，二尖瓣反流，动脉导管未闭以及右肾发育不良，其运动和智力发育延迟与一个1个月大的婴儿相对应。Shashi和Fryburg（1995）描述了纵隔血管环引起RSTS患儿的气管食管阻塞并伴有呼吸道症状和吞咽困难。术后患者的吞咽能力有了显着改善，呼吸道感染的频率有所降低。Chun等（1992）在约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins）的一系列血管环病例中，报告了1例RSTS。

史蒂文斯（Stevens）和巴克塔（Bhakta）（1995）通过问卷调查评估了心脏异常。在该研究的138名患者中，有45名（32.6％）患有已知的心脏异常。27例患者有单个缺损，包括房间隔缺损，室间隔缺损，动脉导管未闭（见607411），主动脉缩窄，肺动脉狭窄或双尖瓣主动脉瓣膜缺损。在这些人中有8个人自发地解决了问题，而有8个人需要手术。16例患者中有2个或更多异常的复杂先天性心脏缺陷；这些患者中有2例具有自发性消退，而7例需要手术。计划对另外5名患者进行手术。值得注意的是，仅有1例患者存在肺动脉狭窄。

Miller和Rubinstein（1995）指出RSTS患者的肿瘤形成风险增加。在700多例患者中，有17例为恶性肿瘤，有19例为良性肿瘤。其中十二种肿瘤位于神经系统，包括少突胶质细胞瘤，髓母细胞瘤，神经母细胞瘤和脑膜瘤。其他肿瘤类型包括横纹肌肉瘤和白血病等。Miller和Rubinstein（1995）提出约有5％的RSTS患者出现肿瘤，这与I型神经纤维瘤病的发生频率相似（162200）。

Bonioli等（1993年）描述了一个10岁女孩的RSTS与股骨骨epi滑脱的关系。史蒂文斯（1997）描述了11例RSTS和pa骨脱位的患者。诊断为pa骨脱位的年龄从出生到16岁不等。10例患者存在慢性脱位，11例中有8例出现双侧pa骨脱位。8例患者需要手术稳定stabilization骨。大多数手术修复均取得了良好的效果。所有家庭均报告that骨脱位损害了发展技能，手术后情况有所改善。11例患者中有7例描述了其他关节异常，包括先天性脱位和关节松弛。

Ihara等（1999）表明，早发性食囊肿（乳房发育）在患有RSTS的女孩中可能并不罕见。他们报告说，在全国范围内的神经母细胞瘤筛查计划中，发现一名6个月大的女孩在6岁时出现了乳腺发育，并接受了良好的临床治疗。在12名患有RSTS的女孩中，黑泽等人（2002年）观察到2例患有早发性淋巴结炎，第3例患有早发性淋巴结炎和生殖器出血。

Naimi等（2006年）报道了3例不相关的RSTS患者，他们反复出现上呼吸道和下呼吸道感染以及与对多糖抗原的抗体反应不良有关的中耳炎。这三者之一也减少了T细胞的数量。一名患者对IgG治疗反应良好。作者建议一些RSTS患者可能患有原发性免疫缺陷，这可以解释这些患者呼吸道感染的发生率增加。

Bloch-Zupan等（2007年）报道了40名年龄在4至30岁之间的RSTS患者的详细口腔特征。非牙科口腔检查结果包括小口，上唇薄，微棘，后棘，上颌骨狭窄，上颚弓和上颚狭窄，牙槽宽和扁桃体肿大。牙齿异常包括牙齿数量异常，爪尖，尖头螺丝刀永久切牙，牙釉质发育不全/变色，牙釉质磨损，牙齿拥挤和咬伤。许多患者出现胃食管反流，这可能导致牙釉质磨损。牙齿萌出的时间通常是正常的。Bloch-Zupan等（2007年）指出，牙齿异常可能有助于RSTS的诊断。

Caksen等（2009年）报道了一个8个月大的男孩，该男孩经遗传学证实为RSTS，患有水痘脑膜脑炎。作者推测该儿童患有原发性免疫缺陷。

史蒂文斯等（2011年）报道了一项基于问卷调查的研究结果，该研究针对61位年龄在18至67岁（平均28.5岁）的RSTS成年人。男性的平均身高为158.5厘米，女性的平均身高为150.1厘米。许多人超重（25％），肥胖（33％）或病态肥胖（8％）。最常报告的医学问题是视力障碍（79％），包括需要眼镜（80％），斜视（33％），青光眼（11％）和白内障（7％）。其他问题包括瘢痕loid（57％），进食问题（53％），脊柱弯曲（49％），关节松弛（46％）和牙齿问题（80％）。所有人均患有中度智力障碍，但大多数人在自我保健方面取得了一定的孤立性，其中许多人处于工作状态。大多数（69％）与父母住在一起，但其他人则住在集体住宅（21％）或有监督的公寓（5％）中。许多人有行为问题，例如注意力集中度差和自闭症特征，以及行为随着时间的推移而恶化的情况，约占37％。很少有参与者看到成年遗传学家。

甜菜等（2014）提供了Rubinstein-Taybi综合征个体的生长图表，该图表基于具有分子确诊的个体。

不完全鲁宾斯坦-塔比综合征

Cotsirilos等（1987）描述了两个同胞和他们的母亲患有一种综合症，据报道与Rubinstein-Taybi综合症相似。所有这三个个体似乎都具有正常的智力，它们的拇指和趾尖宽阔，趾尖宽，睑裂的抗人药性偏斜，并具有鼻尖的面部特征。据说母亲的四个同胞和亲戚的两个其他成员都拥有宽阔的拇指。没有男女之间遗传的情况。建议常染色体或X连锁显性遗传。Bonioli和Bellini（1989）报道了一个家族，其中一个完整的鲁宾斯坦-塔比综合症病例的4个亲属拥有宽阔的拇指，显然是作为不显露外显的显性特征而遗传的。

Bartsch等（2002年）报道了一个女孩，患有轻度的RSTS变异。她的脸是圆形的，略有畸形，有间歇性的外斜视，细微的上睑下垂，鼻子喙和耳朵背侧旋转。她的手显示出宽阔的手指并伴有短指指骨，脚趾也有宽大的脚趾。尽管她的智力功能低下，但她并没有弱智。遗传分析显示CREBBP基因有一个错义突变（600140.0005），证实该表型与“不完全的” RSTS一致。Bartsch等（2002年）得出结论，轻度等位基因或修饰因子可导致RSTS不完全，并提示Cotsirilos等人描述的类似Rubinstein综合征（1987）和Bonioli和Bellini（1989） 可以等同于不完整的RSTS。

Bartsch等（2010年）报道了一个3代德国家庭，其RSTS不完整，包括一个12岁的女性先证者，她的母亲和外祖母。该先证者具有轻度的畸形特征，例如高弓形的眉毛，细长的脸，突出的鼻子，高弓形的上颚，短而宽的拇指和宽大的幻觉。她的注意力跨度短，阅读困难，听觉障碍，阅读困难，并且需要特殊的语言和数学教学。她的母亲有相似的五官，轻度肥胖，智力正常。据报道，祖母的外表相似，而且还没有完成学业。

▼ 遗传
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Rubinstein-Taybi综合征的绝大多数病例（约99％）偶尔发生，是由于从头杂合突变引起的。垂直遗传极为罕见，但已有报道（Bartsch等，2010）。

Padfield等（1968）研究了17例RSTS患者，未发现50名同胞受累。Pfeifer（1968）仅在1个单卵双生子中描述了这种综合征。另一方面，Baraitser和Preece（1983）在2对单卵双胞胎的所有4个成员中报告了Rubinstein综合征。

Der Kaloustian等（1972）描述了来自近亲父母的受影响的兄弟姐妹。然而，尽管相是特征性的，但临床上缺乏广泛的第一位数，并且放射学上存在疑问。Gillies and Roussounis（1985）报告了2个家庭：在一个家庭中，有2个同胞受到了影响。在另一例中，索引病例的叔叔受到了影响，该家族的其他成员被判断为表现出不同程度的疾病表达。

史蒂文斯等（1990）没有发现50个先证者的91个同胞中的第二个病例。

Hennekam等（1989）描述了这种疾病的母亲和儿子，与常染色体显性遗传一致。母亲的智商估计约为65。

Garcia等（1992）和Marion等（1993年）报道了2个不同的RSTS母女病例。在其中一个家庭中，母亲上过特殊教育课程，并在11年级辍学。

Hennekam等（1990）回顾了关于502个案例的数据。在13个证实或可能的单卵双胞胎中，有12个都受到了影响。有2例患者已繁殖，其中1例患病，2例正常后代。他们发现502个先证者中的708个同胞中有1个复发。从这些信息和文献中报道的受影响同胞的稀缺性来看，他们认为同胞的复发风险系数约为0.1％，低于Berry（1987）提出的用于遗传咨询的1.0％。受影响人后代的复发风险可能为50％。Hennekam等（1990）赞成常染色体显性突变是最可能的原因。罗宾逊等（1993）报道了另一组与RSTS一致的单卵双胞胎。Preis和Majewski（1995）报告了在10周龄时被诊断出符合RSTS的单卵双胞胎姐妹。他们评论说，该综合症的典型特征在婴儿早期就逐渐发展为在2岁时朝总“格式塔”的方向发展。

Bartsch等（2010）报道了一个德国家庭，其中的女性先证者，她的母亲和她的祖母都具有不完整的RSTS，与CREBBP基因的杂合突变有关（T910A; 600140.0008）。尽管她的母亲和祖母携带相同的突变，但这位12岁的先证者的表型更为严重。该发现与RSTS的常染色体显性遗传一致，并表明在遗传性RSTS的情况下，受影响的儿童倾向于具有更严重的表型。Bartsch等（2010年）报道了第二个德国家庭，其中3个姐妹患有面部畸形，拇指宽大，脚趾大，发育迟缓的RSTS。他们分别被诊断出年龄分别为11，6岁和5岁。一个人在2岁时出现了缓慢发展的大脑神经节神经胶质瘤。临床上怀疑他患有轻度或不完全的RSTS。遗传分析确定了3个女孩的CREBBP基因的杂合剪接位点突变，父亲的突变体细胞镶嵌。Bartsch等人根据患者的病情以及对RSTS家族性发生的文献进行了回顾（2010年）估计患病儿童父母的复发风险为0.5％至1.0％。

▼ 细胞遗传学
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Giroux和Miller（1967）所描述的皮肤象形文字变化表明染色体异常。在8例RSTS中，Wulfsberg等人（1983）不能通过高分辨率细胞遗传学证实异常，但是Berry（1987）回顾了其成因基础，并得出结论认为微缺失是最有可能的。

Imaizumi和Kuroki（1991）观察到一例偶发的Rubinstein-Taybi综合征病例，该病例发生了从新易位t（2; 16）（p13.3; p13.3）。注意到Bazacliu等（1973年）报道了一名患有RSTS和2号染色体缺失的患者，Imaizumi和Kuroki（1991年）提出，RSTS基因可能位于2p13.3而不是16p13.3。在对7名无关的鲁宾斯坦-塔比综合征患者进行系统的染色体调查期间，Tommerup等人（1991年，1992年）在一个患病男孩中发现了一个明显平衡的从头互易t（7; 16）（q34; p13.3）。Imaizumi和Kuroki（1991）在2; 16易位中观察到16号染色体的断点涉及相同的子带p13.3 。Lacombe等（1992）提供了对RSTS基因分配对16p13.3的确认。一个具有典型特征的2个月大女孩表现出一条16号染色体的从头周围性反转。她的核型为46，XX，inv（16）（p13.3; q13）。

在一项大型的合作研究中，Breuning等人（1993）研究了在临床诊断为RSTS的患者中发生2个明显的相互易位的16p13.3区域。断点位于粘粒N2和RT1之间。Breuning等人使用2色荧光原位杂交技术（1993年）证明，在24例RSTS患者中有6例中有1条16号染色体缺少RT1的信号。这些患者中有5位的父母没有显示RT1缺失，表明从头进行了重排。他们估计，约有四分之一的患者，RSTS是由16p13.3内的亚显微间隙缺失引起的。

通过分子研究，Hennekam等（1993年）在所研究的所有19例RSTS患者中，从每个父母那里获得了16号染色体的拷贝。单亲二体性也被排除在其他5个已知在小鼠中有印记的染色体臂上。具有或不具有可见缺失的患者的临床特征基本相同，可能是小头畸形，拇指和幻觉成角以及幻觉部分重复（“大脚趾”）的发生。Masuno等（1994年）使用高分辨率GTG条带和粘粒探针（RT1，D16S237）进行荧光原位杂交，筛选了25名日本RSTS患者的微缺失。在1例患者中，通过原位杂交证实了微缺失，但是高分辨率条带检测不到。

▼ 诊断
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Wallerstein等（1997年）使用RT1探针筛选了64例具有RSTS临床证据的患者。7个（11％）具有删除。另一名患者的移位涉及该区域而没有缺失的证据。结肠癌，生长迟缓，炎性痣和肌张力低下的特征对于RT1缺失的存在具有积极的预测价值。作者评论说，由于RSTS中缺失的频率相对较低，RT1探针可用于诊断确认，但作为筛选工具的用途有限。

Petrij等（2000年）报道了194例RSTS患者的诊断分析。其中，先前已报告了86个。通过FISH检验了157个人，通过蛋白质截断试验检验了23个人，并且通过两种方法对CBP中的微缺失和截断突变进行了14个人检验。171名患者中有14名（8.2％）有微缺失，而37名患者中有4名（10.8％）发现了截短突变。使用5个粘粒探针（RT1，RT100，RT102，RT191，RT203和RT166）测试了171个样品中的89个。在该组中发现了8个微缺失，其中对于RT1 / RT100没有删除4个。Petrij等（2000年）得出的结论是，使用所有5种探针对检测具有RSTS临床特征的患者中的所有微缺失至关重要，并指出CBP中的微缺失和截短突变约占具有RSTS表型的个体中约20％的突变。

Stef等人在21例未发现点突变的RSTS患者中，有6例（28.6％）（2007）使用比较基因组杂交在微阵列上和定量多重荧光PCR来鉴定涉及CREBBP基因的缺失。缺失的大小从3.3 kb到6.5 Mb不等。1名患者的有害重复包含外显子16。除了1名6.5-Mb缺失的患者，其严重的表型在34天的生命中死亡，没有观察到表型差异。Stef等（2007年）得出结论，CREBBP剂量异常是造成该疾病的常见原因，并建议对候选患者中CREBBP基因进行高分辨率基因剂量研究。

Gervasini等（2007年）使用FISH和微卫星分析筛选了42例意大利的RSTS患者，并在6例患者中发现了大小从150 kb到2.6 Mb不等的缺失。其中三例患者为低水平镶嵌，其缺失存在于少于30％的淋巴细胞和少于20％的上皮细胞中。作者指出，临床表现在所有病例中都是典型的，但在3例体质缺失的患者中更为严重，并建议对少数轻度RSTS病例进行诊断不足。

▼ 临床管理
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Stirt（1982）警告在Rubinstein-Taybi综合征中使用琥珀酰胆碱可能会导致心律失常。

Wiley等（2003年）提供了针对具体监测和干预措施的建议，以指导临床医生照顾患有RSTS的患者。

Hennekam（2006）对RSTS进行了综述，包括诊断策略，临床管理和遗传咨询。

▼ 分子遗传学
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Petrij等（1995年）表明，在RSTS患者中证实的16p13.3的断点都限于一个包含人类CREB结合蛋白（CREBBP；600140）基因的区域，该基因是作为cAMP调控的共激活因子参与的核蛋白。基因表达。在患有RSTS的患者中，Petrij等人（1995）确定了CREBBP基因（杂合子点突变600140.0001，600140.0002），表明的CREBBP基因的一个功能性拷贝的丧失underlies在RSTS的发育异常。Petrij等（1995）有人认为，CREBBP在cAMP调控细胞永生化中的作用可能解释了RSTS中肿瘤的异常发生以及形成瘢痕loid的倾向。X连锁的α地中海贫血/智力低下综合征（301040）是由于基因表达普遍失调引起的多发性先天性畸形伴智力障碍的另一个例子。在这种情况下，突变位于编码X连锁解旋酶2的基因中（300032）。

Roelfsema等（2005年）筛选了整个CREBBP基因中92例RSTS患者的突变，发现了36​​个突变。通过使用多种连接依赖性探针扩增，他们不仅发现了几个缺失，而且首次发现了RSTS患者的基因内复制。CREBBP和EP300（602700）在通过各种信号转导途径调节基因表达中均起转录共激活子的作用。两者都是有效的组蛋白乙酰转移酶。1个等位基因失活会导致RSTS的事实表明，一定水平的CREBBP对正常发育至关重要。乙酰转移酶活性的丧失与RSTS之间存在直接联系，这表明该疾病是由染色质调节异常引起的。Roelfsema等（2005）搜索的突变在基因EP300患者RSTS，确定了3个突变（602700.0003 - 602700.0005），并指出，这些都是在EP300找到的第一个突变为一种先天疾病的基础。

Tsai等使用高分辨率阵列比较基因组杂交（阵列CGH）靶向外显子（2011年）在具有RSTS经典临床特征的男性婴儿中，从16p13.3染色体上发现了从头5到6 kb的缺失，其中包含CREBBP基因的外显子27和28。

▼ 基因型/表型的相关性
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Bartsch等人使用FISH和3个粘粒探针（1999）研究了来自德国，捷克共和国，奥地利和土耳其的45名Rubinstein-Taybi综合征患者，发现4个缺失。删除频率为8.9％；与先前研究的数据汇总时，发现频率为11％。所有删除都是非页内广告；3个跨CREB结合蛋白基因，1个较小。Bartsch等人的发现（1999）提出了在这些缺失病例中更为严重的表型。缺失患者的平均出现年龄为0.96，而未缺失患者的平均年龄为11.12岁。Bartsch等（1999）建议婴儿死亡的2例患者有连续的基因缺失综合征。

Rusconi等人结合使用FISH和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）分析（2015年）在171例具有RSTS临床诊断的患者中，鉴定了14例不同的和新颖的CREBBP缺失。缺失占该队列中检测到的CREBBP突变的23％，其大小范围从930 bp（涵盖单个外显子）到1.35 Mb（涵盖整个基因和邻近基因）。基因型/表型的相关性表明，缺失较大的患者的表型并不总是比缺失较小或点突变的患者更严重（2006）（请参阅610543），可能不准确。

Hendrich和Bickmore（2001）对人类疾病进行了综述，这些疾病具有共同的染色质结构或修饰缺陷，包括ATR-X谱图（301040），ICF综合征（242860），Rett综合征（312750），Rubinstein-Taybi综合征和棺材-劳里综合征（303600）。

Schorry等（2008年）在满足RSTS临床诊断标准的93例患者中，有52例（56％）发现了CREBBP基因的致病突变。10名患者单氨基酸改变，36名截短或剪接位点突变，6名微缺失。突变分布在整个基因中。在突变类型不同的患者之间，几乎没有观察到表型差异，只是在缺失较大的患者中，认知障碍和自闭症特征的严重程度呈上升趋势。

▼ 人口遗传学
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Padfield等（1968年）估计，在5岁以上的智力低下的制度化患者中，鲁宾斯坦综合征的发生率为300/500中的1。

甜菜等（2014年）指出，Rubinstein-Taybi综合征的出生率为100,000-125,000中的1。

▼ 命名法
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尽管有时将缩写词RTS用于鲁宾斯坦-塔比（Rubinstein-Taybi）综合征，但将此缩写用于其他2种综合征，即Rothmund-Thomson综合征（268400）和Rett综合征，可能会导致混乱；因此，建议使用符号RSTS。

▼ 动物模型
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Oike等（1999）通过Cbp基因的插入突变产生了RSTS的小鼠模型。含有CREB结合域的Cbp蛋白被截短的杂合小鼠（残基1至1084）表现出RSTS的临床特征，例如生长迟缓（100％），骨成熟迟缓（100％），上颚发育不良和narrow窄（100％） ），心脏异常（15％）和骨骼异常（7％）。作者得出的结论是，突变的截短的Cbp蛋白以显性负性方式在小鼠中产生RSTS表型。突变小鼠在被动回避和恐惧条件测试中表现较差，表明长期记忆不足。短期记忆似乎正常。

▼ 历史
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罗伊等（1968）建议在RSTS中进行多因素继承。

由于CREB结合蛋白是甲状腺激素受体的关键共激活因子，因此Olson和Koenig（1997）假设RSTS中可能发生甲状腺激素抵抗。为了评估RSTS中甲状腺轴的功能，他们在12位受影响的受试者中测量了游离甲状腺素（T4）和促甲状腺激素（TSH;参见188540）。所有12名受试者的游离T4和TSH水平均正常，表明明显的甲状腺激素抵抗不是RSTS的典型特征。