手脚裂畸形1

手/脚畸形1（SHFM1）的某些情况表示由涉及DSS1的7q21.3号染色体的缺失，重复或重排引起的连续基因综合征（601285） ，DLX5（600028）和DLX6（600030）基因以及该区域中可能的调控元件。 有证据表明SHFM1也可以由DLX5基因的杂合突变引起。

手脚分离畸形（SHFM）是一种肢体畸形，涉及到脚足的中央射线，并伴有手足中部left裂，趾骨，掌骨和meta骨发育不全和/或发育不全。 已发现一些SHFM1患者患有智力低下，外胚层和颅面发现，口面部裂口（Elliott和Evans，2006）和神经感觉性听力丧失（Tackels-Horne等，2001）。

手脚畸形的遗传异质性

另外的SHFM基因座包括染色体Xq26上的SHFM2（313350）； SHFM3（246560），由染色体10q24的重复引起； SHFM4（605289），由3q27号染色体上的TP63基因（603273）突变引起； 2q31染色体上的SHFM5（606708）; 和SHFM6（225300），是由12q13染色体上的WNT10B基因（601906）突变引起的。

另请参阅SHFM1D（220600），其中可能是由DLX5基因的纯合突变引起的耳聋SHFM1（600028）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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ectectactlyly一词源自希腊语ektroma（堕胎）和daktylos（手指）。它是适用于多种畸形的非特异性术语，可能最适合保留横向终末性无语症，半精子症或痛经。用这种方式定义的案例通常是零星的。通常，牵涉到一只手，脚不受影响。先天性收缩环（“羊膜带”）有时是相关的。被描述为外胚层常染色体显性遗传的许多病例实际上是近端B型（113000）（Temtamy和McKusick，1978）。这里称为裂手畸形的异常也被称为外变。

Birch-Jensen（1949）认识到2种解剖类型：典型的“龙虾爪”和单指。解剖学分类没有遗传学意义，因为这两种类型都可能出现在同一家庭的同一人或同一人的不同肢体上（Temtamy和McKusick，1978）。中心射线的缺乏是第一种解剖类型的特征。通过向近端逐渐变细的锥形裂口将手分为两部分。手的两部分可以像龙虾爪一样并置。可能会出现类似的脚部畸形。在第二种解剖类型中，或者单手畸形，通常不存在放射线，仅剩下第五个手指。

Vogel（1958）提出存在两种手裂畸形：（1）一种脚持续受累且规则的常染色体显性遗传，（2）一种脚受累不一致且不规则遗传的类型。

Viljoen和Beighton（1984）在一个偏远的非洲村庄研究了这种异常现象。过去曾有过关于“鸵鸟脚”部落的报道。

刘易斯（Lewis，1912年），后来的托马斯·刘易斯爵士（Thomas Lewis Lewis ）爵士和著名的心脏病专家，对最早出现的最明显的裂脚/裂脚亲属描述之一。

Tackels-Horne等（2001年）描述了2种SHFM家族，其中阑尾骨骼中央射线的缺乏与感觉神经性听力损失有关。在一个家庭中，在11个推测的基因携带者中有6个发现了可变表达的足裂畸形，在4个中发现了轻度至中度的感音神经性听力丧失。1个个体的手和唇left裂/唇裂和胫骨缺损提示了另一种表现。是综合征的罕见组成部分。没有外胚层异常。在另一个家族中，在4个基因携带者中有3个观察到了足裂，在3个患者中出现了感音神经性耳聋。只有在同时患有足裂和耳聋的基因携带者中，才出现手裂。一种基因携带者只有耳聋。

Haberlandt等（2001年）报道了一个18个月大的男孩，由奥地利的第四位表亲父母生，右脚的外rod与传导性和深度感音神经性耳聋以及内耳和中耳畸形有关。在15个月大时由于无法ive壮成长而进行的评估显示体重，身长和头围均低于第3个百分位数；他还拥有拱形的眉毛，鼻梁小的三角形鼻梁，过度玻璃体症，视网膜色素沉着不足，双顶叶直径大，双耳重叠的耳朵螺旋，小棘皮症，黏液下left裂，龋齿的乳齿和牙髓不足，浅色的头发稀疏，皮肤苍白，隐睾和双侧先天性严重距骨。另外，注意到精神运动发育延迟。CT和MRI扫描显示蒙迪尼内耳发育异常，

Wieland等（2004年）报道了一个4岁男孩，其典型的左手和双脚有“龙虾爪”，并伴有右手的第三和第四位数，他的耳朵也有发育异常的耳朵，逆行和偏重耳聋。 MRI表现为内耳蒙迪尼增生。心理运动发育正常。

Wang等（2014）研究了SHFM的中国母亲和儿子。这位31岁的母亲的脚趾间典型的中位深纵裂，除了长拇指外，手看起来正常。X射线检查显示三趾足拇指以及第二second骨，第二和第三脚趾的缺失。她的7岁儿子在出生时有“龙虾状”脚，但没有其他可见异常。没有其他受影响的家庭成员。

Sowinska-Seidler等（2014年）描述了来自两个不相干的波兰家庭的孤立个体，他们感染了SHFM。在第一个家庭中，唯一受影响的个体是一个28个月大的男孩，该男孩出生时典型的双侧外涉及中指发育不全。他的脚未受影响，并且他的精神运动发育正常，没有其他先天性异常。在第二个家庭中，先证者是一个35岁的男子，患有四足SHFM，三指严重的双侧发育不全，以及四，五指的融合，挛缩和发育不全。由于中央指趾射线（包括相应的meta骨）发育不全，他患有双侧裂足畸形。他的4岁儿子左脚有较轻的单侧缺损，包括宽阔的拇趾，发育不良的第二趾，第三趾和第四趾是顺势，第五趾是顺势。先证者的5.5岁侄子双侧不对称裂足畸形，拇趾宽阔，左侧中央脚趾缺失，右侧第二和第三脚趾缩短。他的手很正常。所有受影响的个体智力发育正常，其SHFM表型与听力障碍或其他先天性异常无关。

▼ 人口遗传学
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Birch-Jensen（1949）估计在丹麦出生时手脚分开的频率约为90,000中的1。

▼ 遗传
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在1965年之前，已有大约70个家谱被报道（Temtamy和McKusick，1978年）。70个家谱中的约27个证明了3代或3代以上的常规常染色体显性遗传。至少有4位作者指出跳过了一代人。几位作者（例如MacKenzie和Penrose（1951）和Neugebauer（1962））都注意到两个或两个以上父母均正常的受影响同胞。Auerbach（1956）提出了性腺（或生发​​）镶嵌术作为可能的解释。De Smet等（2001年）提出了进一步的证据表明，在hand手/ left脚综合征中生发镶嵌。两个受影响的同父异母的同母异父的姐妹出现了典型的综合症。

在那些脚部受累程度不同的谱系中，遗传学尚不清楚。McMullan和Pearson（1913）首次发现该家庭的分离比率受到干扰，Stevenson和Jennings（1960）将该问题最新提出。受影响父亲的受影响儿子明显占优势，这建议后者选择生发菌。

福特（1963）提出了染色体畸变的问题，但可用现有方法无法证明。还已经观察到虹膜异位症（106210）和阿尔波特综合征（104200）的异常隔离。

雷（Ray）（1970）在未受父母亲影响的表兄弟姐妹的孩子中描述了2例。

Emery（1977）所描述的家庭表明了一个家庭中外pen失败失败的差距有多大，并提出了轻微手部异常作为部分表达的问题。

Bujdoso和Lenz（1980）指出，单反发生与3种不同的遗传形态，分别是常染色体显性遗传。在第一类型中，双脚仅存在第一和第五脚趾或仅第五脚趾。该特征在所有受影响的患儿中都得到了充分体现，没有几代人的跳过。另一方面，几个受影响孩子的父母双方可能都正常，这表明单链突变。第二种是EEC综合征（129900），其外胚层与外胚层缺损和唇left裂相结合，单指畸变的频率较低，肢体畸形更易发生。在第三种类型中，极端的家族内变异性是规则。

Zlotogora（1994）分析了报告的谱系与非综合征性SHSF（无其他肢体缺损）的关系，并显示了该缺损的主要遗传方式，几乎具有完整的外显率（99/103）。

Jarvik等（1994年）研究了新的血统书，并结合所谓的历史血统书进行了回顾，其中包括史蒂文森和詹宁斯（1960年）总结的大部分血统书。Jarvik等（1994年）得出结论，确定性的新谱系证实了非孟德尔遗传的存在，其特征是SHSF从受影响的父亲向儿子的过度遗传。Crow（1991）指出，偏析被定义为偏离正常孟德尔比率，并不需要知道减数分裂过程是这一偏离的基础。因此，从孟德尔预期的SHSF偏差可以称为偏析变形。Jarvik等（1994）声称没有记录到任何其他人类发育障碍的种族偏见。在这种疾病中，孤立畸变以及外在性的降低和外在表达的变化都在等待着分子的阐明。

▼ 细胞遗传学
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Del Porto等（1983年）描述了一个男孩，小头畸形，脚外ect，面部畸形（喙状鼻子，耳朵低垂），有del（7）（q11-q22）。据报道至少有9例胞外有7q间质性缺失（Tajara等，1989 ; Morey and Higgins，1990 ; Roberts等，1991 ; Marinoni等，1995 ; McElveen等，1995） 。在所有这些情况下，最小重叠段为7q21.2-q21.3。Sharland等（1991）报道了一个男孩，有四肢外生殖器，由于5、7和9号染色体的5次断裂，导致染色体重排异常复杂：5q11.2、5q34、7q21.2、7q31.3和9q22.1。没有明显的删除。父母双方的染色体均正常。由于报道了与7q21相关的染色体畸变，Sharland等人（1991）提出7q21.2的断裂破坏了负责完整手射线发育的基因。除了面部特殊情况外，该男孩在各个方面（包括生长发育）都看来是正常的。Genuardi等（1993）在双侧手和右脚分开的女性患者中发现了明显平衡的易位t（2; 7）（q21.1; q22.1）。SHFD在她的家庭中以常染色体显性遗传，外显率低。在所调查的13位亲戚中，有6位存在易位，其中一位在右侧也有裂口。Cobben等（1995年）描述了一个典型的四肢分裂手脚畸形伴有染色体7的周向倒置的情况：46，XY，inv（7）（p22q21.3）。父母的四肢和染色体正常。Ignatius等（1996）报道了一个成年男性，具四肢外生殖器和复杂的6断裂染色体重排，包括在7q21.3断裂。连同先前报道的病例数据一起，外部的“关键区域”似乎是7q21.1-q22.1。回顾报道的具有7号染色体异常的SHFD病例表明，脚和右侧优先受累。出人意料的是，导致表ect形成的8个明显平衡的重排中有4个具有3个（Koiffmann等，1993 ; Naritomi等，1993），5个（Sharland等，1991）或6个（Ignatius等，1996）。断点。

Marinoni等（1995年）发现脚裂和发育迟缓的患者7q21.2-q22.1缺失。使用PCR进行的分子分析显示，患者父亲染色体中的3个微卫星标记D7S527，D7S479和D7S554缺失。

通过对一个18个月大的右脚外and和严​​重的感音神经性耳聋的男孩进行核型分析，Haberlandt等人（2001）确定了染色体7q21.1-q21.3的从头间隙删除。单倍型分析定义了在父本等位基因上发生的8.9至17 cM缺失，涵盖了先前与SHFM1或EEC 综合征（见EEC1，129900）相关的7q21.3的关键间隔。Haberlandt等（2001年）提出面部异常的特定模式是7q21-q22染色体畸变患者的特征，并指出至少有6篇先前发表的报告描述了与该患者相似的面部畸形（参见，例如Tajara等，1989；Sharland等，1991，和Marinoni等，1995）。

Wieland等（2004年）在一个4岁男孩患有外rod和耳聋以及他未受影响，没有血缘关系的父母中进行了单倍型分析，并在父亲等位基因的7q21.3-q22.1染色体上鉴定了一个微缺失。Southern印迹分析将缺失断点定位在DNCI1基因（603772）与标记D7S821之间的近端，以及DLX5基因（600028）与标记D7S618末端之间的远端，从而将缺失范围缩小到0.9-1.8 Mb，包括DLX5，DLX6（600030）和DSS1（601285）基因。

Bernardini等（2008年）报道了一个5岁的女孩，右手和脚的外生殖器，耳聋，颅面畸形，c裂，法洛四联症和精神运动迟缓。染色体核型分析检测到从头相互间质易位t（7; 8）（q21q22; q23q24）。FISH和阵列CGH分析显示7q的副中心反转中断了CUTL1基因（116896），7q21.13的微缺失包括FZD1基因（603408）。这些发现证实了由Tackels-Horne等人确定的7q基因座（2001）。Bernardini等（2008年）表明，乐队8q的参与可能导致畸形的面部特征和心脏缺陷。

Saitsu等（2009年）研究了一个9岁的日本女孩，涉及7q21.3的复杂染色体重排，该女孩患有双侧足裂畸形，微棘皮症，下唇饱满，斜视和双侧耳道狭窄，并伴有传导性和感觉神经性混合听力损失的类型。她的手在临床和影像学上都正常。从3岁开始，发展里程碑就被推迟了，并观察到了自残，多动和睡眠问题。G带核型为46，XX，t（7; 15）（q21; q15），t（9; 14）（q21; q11.2）dn。由于患者患有SHFM和听力损失，因此作者将注意力集中在7q21的断点处，该断点不会破坏任何基因，分别定位到DSS1基因的38 kb端粒和DLX6和DLX5基因的258 kb端粒。微阵列分析和克隆显示为0。610989）; 然而，对29名日本SHFM患者的LMTK2的分析显示没有突变。

Velinov等（2012年）描述了在7q21.3重复719 kb的女性患者（chr7：96,303,736-97,022,335； NCBI36）。2个月时的临床评估显示右手手指3和4的单侧综合征。她的正确食物显示了大脚趾的过度生长和横向偏移，有裂足畸形和第五脚趾缺失。左手和脚都正常，患者没有听力损失。重复的区域仅包含DLX5和DLX6基因，并被证实是该患者的从头发生。

Rattanasopha等（2014）研究了一个大的四代泰国家庭，其SHFM对应到7q21号染色体上的SHFM1基因座。受影响的8个人表现出广泛的临床表现，范围从2位数之间的单侧皮肤综合征到双脚分开的手脚。此外，先证者的父亲右手多指。作者指出，以前在SHFM1中尚未报道过多义性。基因芯片分析显示杂合的103kb缺失（chr7：95,694,099_95,797,866delinsTCATC），包含DYNC1I1基因的外显子14至17和SLC25A13基因的外显子13至18（603859），这在所有8位受影响的成员以及2位未受影响的家庭成员中都存在（渗透率为80％）。对先证者培养的成骨细胞的分析表明，完全没有DLX5和DLX6 RNA和蛋白质，而不是预期的减少了50％。在未患病个体的培养成骨细胞中进行等位基因表达研究表明，DSS1，DLX6和DLX5仅表达父本等位基因，表明这些基因在母体中印有成骨细胞。Rattanasopha等（2014年）得出结论，该家族中的SHFM1是由成骨细胞特异性母体印迹的DLX6和DLX5基因增强子杂合的父本缺失所致，导致其蛋白质缺失。

▼ 测绘
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为了映射SHFD1基因座，Scherer等人（1994）从具有手脚分裂的细胞遗传学异常个体构建体细胞杂交系。分子分析导致93个DNA标记位于SHFD1基因座周围10个区间中的1个。SHFD相关缺失中最小的重叠区域涵盖了4位SHFD患者的易位断点。关键区域中DNA标记的顺序定义为PON（168820）-D7S812--SHFD1--D7S811-- ASNS（108370）。通过脉冲场凝胶电泳（PFGE）检查时，一种DNA标记D7S811在3例易位患者中检测到限制性酶片段的改变。

Scherer等（1994年）构建了一个物理图谱，该图谱由SHFM1基因已定位到的7q21.3-q22.1区的重叠YAC克隆组成。体细胞杂交和荧光原位杂交分析定义了12例患者的手脚分裂相关的染色体重排。通过分析5例缺失患者，确定了1.5 Mb的临界区间。在6位患者中发现的易位或倒位转折点位于关键区域，彼此之间相距700 kb。Scherer等（1994）指出，分析的患者中有8位患有外阴综合征（SE）。他们回顾了9种类型的综合征的临床和遗传学特征：EEC综合征（129900），LADD综合征（149730），ADULT综合征（129103285），无唇left裂的EEC综合征（129810），Fontaine综合征（183700），Acral-肾-下颌综合征（200980），ECP综合征（129830），外生和听力减退（220600）和Karsch-Neugebauer综合征（220600）183800）。他们还证明了DLX5（600028）（无末端同源基因基因家族的成员）和另一个DLX基因（DLX6; 600030）位于SHFM1关键区间内，因此是候选基因。

Tackels-Horne等在2个患有SHFM和耳聋的受影响家庭中进行了研究（2001年）发现该疾病与染色体7q21（SHFM1基因座的区域）上的标记有关，D7S527在80％的渗透率下，在theta = 0.0时的最大总lod得分为4.37。

Wieland等（2004年）描述了一个4岁的男孩，患有SHFM1和Mondini发育异常，他在7q21.3时发现了0.9- 11.8-Mb的缺失。这个男孩的左手和双脚分别是外生殖器，右手的第三和第四手指则是同伴。他的耳朵发育异常，后眼痛，并伴有蒙迪尼发育不良的严重耳聋。SHFM1关键区域的单倍型分析显示父系标记D7S821，D7S491和D7S624缺失。定量Southern印迹分析显示DLX5和DLX6基因各损失一个拷贝。

▼ 分子遗传学
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Roberts和Tabin（1994）回顾了早期肢体发育的事件，这对于所有四足动物都是相似的，因为它们在近端/远端（即肱骨到手指）和前/后（即第一到第五个手指）中定义了模式，方向。现在，大多数定义肢体形态的经典胚胎学实验都是在雏鸡中进行的。Roberts and Tabin（1994）列出了人类肢体发育缺陷的7个候选基因。

Duijf等（2003）回顾了人和老鼠手脚分裂畸形的分子遗传学。

Wang等在一名31岁的中国患有SHFM的女性中（2014）进行了全外显子组测序，然后在6个已知的SHFM基因座中筛选了17个候选基因，并确定了DLX5基因错义突变的杂合性（Q186H; 600028.0002）；在任何其他与SHFM相关的基因中均未检测到编码变体。直接DNA测序证实了先证者中的突变。在3个未受影响的亲戚（包括她的父母）或200个种族相匹配的对照中未发现这种突变。注意到Shamseldin等人已经鉴定了DLX5基因（Q178P; 600028.0001）附近的错义突变的纯合性（2012）在一个近亲的也门家庭中，将隐性SHFM与听力障碍隔离（SHFM1D;220600），Wang等（2014年）假设受影响的中国家庭成员可能在监管要素上存在另一个突变。

Sowinska-Seidler等人在来自两个无关的波兰家庭的先证者中分离出SHFM（2014）对TP63（603273），WNT10B（601906）和DLX5基因进行了测序，并确定了两个先证者DLX5基因中相同的无义突变的杂合性（E39X; 600028.0003）; 在TP63或WNT10B中未检测到突变。在第一个家庭中，先证者从其临床未受影响的母亲那里继承了该突变。在第二个家庭中，在先证者的受影响儿子和受影响的侄子，以及侄子显然未受影响的父亲（先证者的兄弟）和姐姐中也发现了这种突变。在另外2个未受影响的家庭成员中未检测到突变。由于家庭成员拒绝接受X射线评估，因此不能在无临床意义的无意义突变携带者中排除SHFM的轻微表现，这在190个种族匹配的对照或Exome Variant Server数据库中的6,500个对照中均未发现。DLX6基因的筛选（600030）在两个先证者中均未发现病原体变异，对DYNC1I1（603772）外显子15和17中肢体特异性增强子元件的分析排除了可能影响DLX5表达的调节点突变或缺失。另外，阵列CGH排除了与SHFM相关的常见拷贝数变异（CNV）。实时定量PCR确定了DLX5基因所有3个外显子的拷贝数，这表明DLX5发生第二次突变的可能性很小。

▼ 异质性
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在文献综述中，包括48位SHFM1患者，40位SHFM3患者，45位SHFM4患者和20位SHFM5患者，Elliott等（2005年）发现上肢的前轴受累是一个重要的基因鉴别因素，最常见于SHFM3患者（占患者的60％）。前轴受累发生在约40％的SHFM5、4％的SHFM4和2％的SHFM1患者中。在对先前研究的SHFM患者的进一步分析中，Elliott和Evans（2006）确定了涉及智力低下，表皮和颅面的发现以及与映射的SHFM基因座相关的口裂的表型。

▼ 动物模型
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约翰逊等（1995）提示SHFM的潜在模型可能是小鼠乳糜泻突变（Dac），其特征还在于缺少中指和其他远端肢体畸形。他们通过回交分离分析将Dac基因定位到小鼠19号染色体的远端。纯合子被证明是可行的和可育的，但比杂合子具有更严重的肢体畸形（仅剩余一个手指）。他们还发现，Dac / Dac +和Dac / Dac小鼠的异常肢体表型的表达取决于另一个未连锁基因的隐性等位基因的纯合性，该基因为mdac，在近交小鼠品系中具有多态性。他们通过对重组自交系和回交子代的分离分析，将mdac定位到小鼠13号染色体的中间。从保守的同构来看，约翰逊等（1995）提出SHFM的异常遗传模式有时似乎是隐性的，并且经常跳过世代并显示出不正确的分离比率，这可能是多态上位基因如mdac的结果。

Crackower等（1998年）表明，在杂合的Dac胚胎中，顶角外胚层脊（AER）是指导发育中肢体的生长和模式的关键信号中心，在形态上在E10.5处是正常的，但在E11.5处在形态上是正常的段退化，保留前段和后段完整。这表明，山脊维护活动的局部失败是Dac的基本发展缺陷，并且可以推论为SHFM。

Merlo等（2002）灭活了小鼠的Dlx5（600028）和Dlx6（600030）基因。没有检测到任何一个基因的表达，但Dss1基因（601285）的表达不受影响。Dlx5 / Dlx6-null小鼠双侧后肢表现出双侧外翻，并表现出严重的颅面畸形，其特征是整个下颌弓明显的同种异体转化。Merlo等（2002年）指出后肢缺损强烈让人联想到SHFM1。他们指出，从未在患者体内观察到突变小鼠中的特定颅面病变，但在SHFM1与综合征性外胚层之间建立了病因学联系，其中经常存在唇lib裂和/或，裂，听力损失和泌尿生殖系统异常。

▼ 命名法
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畸形是主要的结构异常，而畸形是继发的结构异常，例如与脊柱裂相关的马蹄内翻足。由于在此条目中讨论的异常是畸形而不是畸形，因此Palmer等人（2003年）提出了异常（1994年）提出应将其称为手裂/足裂畸形，并将该基因标记为SHSF1。根据该系统，所述第二常染色体显性（SHFM3; 246560）病症的和表型没有区别的形式将被指定SHSF2，和X-连锁形式（SHFM2; 313350）将被指定SHSF3。命名委员会于1994年决定将手/脚裂畸形表示为SHFM。

▼ 历史
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Wildervanck（1963）在两个无亲父母的儿子中观察到手脚分离畸形与感觉神经性听力下降的关系。伯奇-詹森（Birch-Jensen，1949）提到了该协会的一个零星案例，弗雷泽（Fraser，1976）报告了这种结合的兄弟姐妹。