II型软骨发育不全；微型侏儒症

有证据表明II型非软骨生成（ACG2）是由12q13号染色体上的COL2A1基因（120140）中的杂合突变引起的。

有关软骨发育异常的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见ACG1A（200600）。

II型急性增生症的特征是严重的微型侏儒症，胸部小而腹部突出，椎体骨化不完全，肋软骨交界处混乱。 这种形式是常染色体显性特征，主要是作为新的突变发生。 但是，已经报道了体细胞和种系镶嵌术（Comstock等，2010年摘要）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Spranger等（1974）区分了两种形式的软骨发育不全，他们称之为I型和II型。I型细分为IA（200600）和IB（600972）。在I型中，肋骨往往很薄，经常有多处骨折。这一发现导致了Harris等（1972年）将其称为具有骨折的假软骨发育。确实，它可能与成骨不全症的宽骨形式相混淆（166210）。II型软骨形成的特征是在脊柱，骨和耻骨中几乎没有骨化。萨尔迪诺（1971）在此表格上报告。在这两种形式中，躯干都很短，腹部和水纹明显。密友症令人震惊。在这两种情况下，死亡都发生在子宫内或新生儿早期。

Chen等（1981年）报告了2例，并复习了报告的病例。与I型相比，II型或Langer-Saldino型病例显示出死产更少，存活时间更长，妊娠期更长，婴儿较大，四肢更长，特征性颅面特征（前额突出，面部平坦，微乳痛）。 。

Spranger（1985）引入了“骨发育异常家族”的概念，以放射状显示的骨骼异常的相似模式为例，这种异常由多种溶酶体贮积病产生。该概念假定正在发展的骨架以定型方式对单个代谢途径的异质性干扰做出反应。游侠（1985）定义了一个这样的家族，由II型软骨发育不全，软骨发育不全和先天性脊柱干phy发育不良组成，这3种疾病构成了一系列严重程度降低的疾病。由于有证据表明先天性SED中II型胶原蛋白异常，因此该疾病家族在病因学上可能比产生营养失调综合症的各种疾病更密切相关（Murray和Rimoin，1988年）。

软骨发育不良（Hendrickx等，1983）可能与软骨发育不良与软骨发育不良与软骨发育不良具有相同的关系，即可能是等位基因变异。Stanescu等（1977）描述了3个案件并且引入了术语软骨形成。Borochowitz等（1986）赞成这样一种观点，即朗格-萨尔迪诺型的软骨形成和软骨发育不全是同一疾病严重程度的一部分。Maroteaux等（1991）重申观点，软骨形成是朗格-萨尔迪诺类型的软骨形成的等位基因形式，这一结论可能得到这些病例中II型胶原蛋白异常的支持。

Superti-Furga（1996）建议应将软骨生成与II型软骨生成分开考虑，因为表型可能要温和得多。与II型软骨发育不全一样，所有病例都代表了COL2A1基因从头常染色体显性突变。

▼ 生化特征
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对于致命的短肢侏儒症，Eyre等人（1986）发现所有部位的软骨都有异常的凝胶状质地和半透明的外观。在任何部位均未检测到II型胶原。I型是存在的主要胶原蛋白。但是，软骨特异性蛋白聚糖似乎很丰富。艾尔（Eyre）等人（1986）提出软骨形成不全可能是一个令人满意的称呼。

霍顿等（1987）他们研究了7个他们称为II型软骨发育不全的病例的生长软骨。骨phy和生长板软骨的正常结构被形态异质的组织所代替。一些区域由血管管组成，周围是广泛的纤维组织和肥大的细胞，具有肥大的软骨细胞的外观和组织化学特征。其他区域包含混合的细胞，范围从小到扩大的软骨细胞。后一区域的细胞外基质比前者丰富，具有前软骨间充质基质和典型软骨基质的特征。它包含I型和II型胶原蛋白及其他成分。溴化氰软骨胶原蛋白肽的肽图揭示了I型和II型胶原蛋白的存在。

戈弗雷等（1988年）描述了符合Whitley-Gorlin原型IV分类标准的轻度II型软骨发育不良-软骨形成的轻度病例的临床，影像学，组织学和超微结构异常（Whitley和Gorlin，1983年）。使用针对II型胶原的单克隆抗体进行的免疫组织化学研究显示，软骨细胞内小而圆形的卵形结构被强烈染色，这强烈暗示了这种胶原类型的细胞内蓄积，可能是在所有软骨细胞通过电子观察到的粗面内质网的扩张池中-微观研究。这些发现增加了软骨细胞产生并在软骨细胞中积累的异常II型胶原的可能性。戈弗雷和霍利斯特（1988）提出的证据表明，他们研究的患者杂合了异常的前α-1（II）链，从而损害了II型胶原蛋白的组装和/或折叠。费申科等（1989）描述了在死产II型软骨发育不全的女性中，II型胶原蛋白的缺乏以及肋骨和膝关节的透明软骨中蛋白聚糖的数量和质量变化。正如他们指出的那样，双方父母的研究将有助于解决这个问题是否代表COL2A1基因突变的纯合性问题。

▼ 其他功能
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Potocki等（1995）报道了2个软骨发育不良婴儿的心脏分隔。一名婴儿患有完全的AV管缺损。第二个有仲型房间隔缺损。Potocki等（1995年）提出了一个问题，即即使在心肌中未检测到II型胶原蛋白是否也可能在人类心脏发生中起作用。

Rittler和Orioli（1995）描述了患有严重软骨病的II型软骨病新生儿脚的后轴多指畸形。由于它在12号染色体上的缺失，它代表连续基因综合征的可能性增加了。

▼ 遗传
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Faivre等（2004年）报道了健康的，非近亲的年轻夫妇连续2次怀孕中II型软骨发育不全的复发。在第二胎中，检测到COL2A1基因的G316D突变（120140.0038）。在任一亲本中均未发现杂合突变。Faivre等（2004年）得出结论，复发是由于1个亲本的种系镶嵌。

Forzano等（2007）报道了另一个家族中3例胎儿发生软骨发育不全II型复发。遗传分析为父亲的COL2A1突变提供了体细胞镶嵌的证据（G346V；120140.0053）。

Comstock等（2010年）报道了另一个家庭，其中有2个胎儿患有II型软骨发育不全。分子分析证实了第二只受影响胎儿的COL2A1基因存在杂合突变，但无法对第一只胎儿进行分子研究。父母双方均未受影响，尽管据报道父亲出生时患有马蹄内翻足。父母有6个健康的足月妊娠和1个自发的早孕流产。总体而言，研究结果提示种系镶嵌，这增加了该家庭的背景风险引起的复发风险。

▼ 分子遗传学
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在II型软骨发育不全的情况下，Vissing等（1989）证明了COL2A1基因的错义突变的杂合性（120140.0002）。

Bogaert等人在患有严重骨骼发育异常的婴儿中需要持续的呼吸支持直到他在3个月大时死亡（1992）证明了COL2A1基因中的突变（120140.0009）。

▼ 历史
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OMIM的早期版本将II型软骨发育不全指定为IB型，并错误地将其分类为常染色体隐性遗传疾病。

软骨发生类型III和IV

基于放射学的观点，Whitley和Gorlin（1983）确定了软骨发育的4个亚型。他们的软骨生成I型为Parenti-Fraccaro型，在其他分类中称为I型。但是，他们将经典的II型（朗格-萨尔迪诺型）分为3种，分别称为II，III和IV。他们介绍了“股骨柱索引”或CI（股骨）：长度/宽度。它们的I型和II型具有相同的CI（股骨），即1.0至2.8，并且都具有c骨状和星状长骨，但是在II型中没有发现具有I型特征的多处肋骨骨折。III型具有未破裂的肋骨，戟hal，蘑菇茎长骨，CI（股骨）为2.8至4.9。IV型具有未破裂的肋骨，雕刻的ilia骨，发达的长骨，CI（股骨）为4.9至8.0。惠特利和戈林（1983）提出“在没有足够的标准来区分可疑的遗传异质性之前，应将IV型软骨形成...视为软骨形成的同义词”。在对丹麦Fyn（Funen）县进行的致命性骨软骨发育不良的调查中，Andersen（1989）确定了新的III型软骨发育不良病例。

Superti-Furga（1996）指出，Whitley和Gorlin（1983）设计的放射学分类方法无济于事，被放弃了。

▼ 动物模型
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从组织学的角度来看，牛头犬小牛似乎是朗格-萨尔迪诺类型的软骨形成的真实模型。Sanford等人证实了II型胶原蛋白的异常（1989），尽管没有发现COL2A1基因或其mRNA转录本异常。