共济失调毛细血管扩张；路易斯-巴尔综合征

共济失调毛细血管扩张（AT）是由11q22号染色体上ATM基因（607585）中的纯合或复合杂合突变引起的。

共济失调-毛细血管扩张症（AT）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是小脑性共济失调，毛细血管扩张酶，免疫缺陷和易患恶性肿瘤。 染色体断裂是特征。 AT细胞对电离辐射（IR）的杀伤异常敏感，并且对电离辐射对DNA合成的抑制异常抵抗。 后一种性状已被用于识别该疾病经典形式的互补组（Jaspers等，1988）。 这些中的至少4个（A，C，D和E）对应到11q23号染色体（Sanal等，1990），并与ATM基因中的突变相关。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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纯合子

患儿在儿童早期出现进行性小脑共济失调，后来发展为结膜毛细血管扩张酶，其他进行性神经系统变性，肺肺感染和恶性肿瘤。毛细血管扩张酶通常在3至5岁之间发育。在出现眼皮毛细血管扩张酶之前，早期的共济失调可被误诊为共济失调性脑瘫。加蒂等（1991）认为眼皮毛细血管扩张酶最终会发生在所有患者中，而Maserati等人（1991）（1988）写道，没有毛细血管扩张酶的患者并不少见。特征性动眼运动性失用症，即难以进行自愿的眼球运动，常常是在毛细血管扩张酶的发展之前。

Miller和Chatten（1967），Zadik等人讨论了共济失调毛细血管扩张中的性腺功能障碍（1978）等。Thibaut等（1994）回顾了与共济失调-毛细血管扩张相关的坏死性脂质体病例。

根据Boder（1985）的说法，最著名的 AT患者是1978年11月去世，享年52，其姐姐1979年7月去世，享年49岁。该姐妹是萨克森等人报告的主题（1979）在AT的T细胞白血病。共济失调-毛细血管扩张位点可能存在异源等位基因。

神经学表现

AT可能是儿童早期最常见的症状性进行性小脑共济失调。躯干性共济失调先于阑尾共济失调。动眼性运动失用是进行性的，而缺乏运动动力学性眼球震颤。胆脂变性和/或肌张力障碍发生在90％的患者中，并且可能很严重。到8岁时，深层肌腱反射会减弱或消失，随后患者的大纤维感觉会减弱。加蒂等（1991）指出：“相当多的二十多岁和三十多岁的老年患者发展为进行性脊髓性肌萎缩症，主要累及手脚和肌张力障碍。” 他们指出，手间骨间肌萎缩与早发性肌张力障碍姿势相结合会导致手指明显的综合屈伸性挛缩。智力低下不是AT的特征，尽管一些老年患者的短期记忆力严重丧失。

神经功能障碍是纯合子的临床不变特征。伍兹和泰勒（Woods and Taylor，1992）研究了不列颠群岛的70位受影响者，其中29位女性和41位男性，年龄在2至42岁之间。最多见于3岁时伴有截肢性共济失调。尽管70名患者中只有43名存在临床免疫缺陷，但所有患者均患有共济失调，眼运动失用，面部无表情和构音障碍。除一种外，其他均见到眼部毛细血管扩张酶。测试的所有60个样品均显示出对电离辐射的敏感性增加，其中48个样品中的43个具有较高的甲胎蛋白水平，而21个样品中的14个具有免疫球蛋白缺乏症。

恶性肿瘤

患有AT的患者对恶性肿瘤具有很强的易感性。Hecht等（1966）观察了AT患者的淋巴细胞白血病。一个非白血病同胞和2个不相关的AT患者有多个染色体断裂，对植物血凝素的反应性受损。这是AT中染色体断裂的第一篇报道。至少其他2种孟德尔疾病-范可尼全血细胞减少症（FA; 227650）和布卢姆综合征（BS; 210900）发生白血病和染色体异常。

撒克逊人等（1979年）证实了一名48岁的AT和慢性淋巴白血病妇女的胸腺肿瘤细胞的起源。肿瘤细胞具有特定的14q +易位，并显示辅助功能和抑制功能，这表明恶性转化发生在能够分化的未定型T淋巴细胞前体中。这是一种与慢性粒细胞白血病相当的情况，其中费城染色体出现在多态性和巨核细胞的干细胞祖细胞中。

通常，AT患者的淋巴瘤倾向于起源于B细胞（B-CLL），而白血病倾向于是T-CLL类型。Rosen和Harris（1987）讨论了一个30岁的AT患者，该患者发展了一个涉及扁桃体和肺部的B细胞型恶性淋巴瘤。

Haerer等（1969年）描述了12个黑人同居关系，其中5个患有共济失调-毛细血管扩张。受影响的人中有2人死于胃黏液腺癌，年龄分别为21岁和19岁。Bigbee等（1989）证明了患有AT的个体体内体细胞突变的频率增加。该疾病的专性杂合子似乎没有明显增加这种突变的频率。作者推测，体细胞突变的易感性可能与AT纯合子对癌症的敏感性增加有关。其他实体瘤，包括髓母细胞瘤和神经胶质瘤，在AT发生的频率增加（Gatti等，1991）。

免疫疾病

已经证明了免疫机制和胸腺发育不全的缺陷。分别在80％和60％的患者中血清IgG2或IgA水平降低或消失（Gatti等，1991）。IgE水平可以降低，IgM水平可以降低或正常。在该疾病的早期，可以发现外周淋巴细胞减少以及对皮内注射的测试抗原的细胞免疫力降低。中肺部感染很常见，但其严重程度不能简单地与免疫缺陷程度相关。

Carbonari等（1990）发现，患有AT的患者比具有成熟细胞典型特征的α/β受体具有更多的循环T细胞，它们带有未成熟细胞的γ/δ受体特征。除1名原发性T细胞缺陷的儿童外，其他免疫缺陷患者的比率正常。Peterson and Funkhouser（1990）提出，这些发现与遗传重组的缺陷相一致，这种缺陷导致了从γ/δ向α/β的转变。DNA连接或DNA修复的其他方面也可能存在缺陷。淋巴细胞分子异常的阐明可能证明了不仅淋巴细胞的细胞分化而且其他细胞系统如神经系统的细胞分化的基本分子机制。

变异性共济失调-毛细血管扩张（非典型）

颖与德柯（1981）描述了一个家庭，一个兄弟姐妹可能患有等位基因（和较轻度）的AT。该先证者是萨斯喀彻温门诺派族的58岁男性，在约10岁时开始出现与小脑形运动相关的脊髓小脑变性。尽管身体上有很多障碍，他还是能够在家庭商店当送货员。在44岁时未发现任何毛细血管扩张酶（由于侄女典型的AT而被仔细寻找）或随后的检查均未发现。他显示血清中完全没有IgA和唾液浓缩，血清中IgE低。他对皮肤测试感到厌烦。葡萄糖耐量明显降低。血清甲胎蛋白为840 ng / ml（正常，低于10 ng / ml）。淋巴细胞对植物血凝素的反应减弱。他因淋巴瘤去世，享年58岁。他表现出典型的AT细胞遗传异常。鉴定出4个异常克隆，它们均以某种方式涉及14号染色体。先证者有4个兄弟和2个姐妹。一个兄弟在16岁时死于白血病。同样，一个姐姐在46岁时被诊断患有脊髓小脑变性并伴有蠕动。她死于乳腺癌，享年55岁。先证者的侄女患有典型的AT，在3岁时开始出现复发性和严重的肺肺感染，注意到其结膜和耳垂的毛细血管扩张酶。她在20岁时死于葡萄球菌肺炎，并叠加在支气管扩张上。五十多岁的兄弟姐妹可能是遗传化合物。他们的父母否认血缘关系。一个兄弟在16岁时死于白血病。同样，一个姐姐在46岁时被诊断患有脊髓小脑变性并伴有蠕动。她死于乳腺癌，享年55岁。先证者的外nie女患有典型的AT，在3岁时就开始出现球结膜和耳垂的毛细血管扩张酶，当时她开始反复发作和严重的肺肺感染。她在20岁时死于葡萄球菌肺炎，并叠加在支气管扩张上。在五十多岁时去世的兄弟姐妹可能是遗传化合物。他们的父母否认血缘关系。一个兄弟在16岁时死于白血病。同样，一个姐姐在46岁时被诊断患有脊髓小脑变性并伴有蠕动。她死于乳腺癌，享年55岁。先证者的外nie女患有典型的AT，在3岁时就开始出现球结膜和耳垂的毛细血管扩张酶，当时她开始反复发作和严重的肺肺感染。她在20岁时死于葡萄球菌肺炎，并叠加在支气管扩张上。在五十多岁时去世的兄弟姐妹可能是遗传化合物。他们的父母否认血缘关系。当她开始反复发作和严重的肺肺感染时。她在20岁时死于葡萄球菌肺炎，并叠加在支气管扩张上。在五十多岁时去世的兄弟姐妹可能是遗传化合物。他们的父母否认血缘关系。当她开始反复发作和严重的肺部感染时。她在20岁时死于葡萄球菌肺炎，并叠加在支气管扩张上。五十多岁的兄弟姐妹可能是遗传化合物。他们的父母否认血缘关系。

泰勒等（1987年）描述了3例在体外观察到的临床特征和细胞特征方面不典型的患者。其中一名患者是一名45岁的女性，她在20岁时就开始出现神经系统症状。Maserati等（1988）描述了两个姐姐，分别为9岁和11，患有与AT类似的进行性神经系统疾病，染色体不稳定，重排涉及7和14号染色体，但没有毛细血管扩张酶或典型的AT免疫异常。伯恩等（1984）报道了类似的共济失调病例，但没有毛细血管扩张酶，选择性IgE缺乏，但IgA和甲胎蛋白正常。Ziv等（1989）他描述了2个土耳其同胞，它们的培养过程非典型地延长，并且具有非典型的成纤维细胞行为。有关AT样综合征的信息，请参见208910和208920。

已经报道了罕见的AT患者，该患者的临床或细胞特征较轻的表现，并被称为“ AT变异体”。Gilad等（1998）对6名AT变异患者的ATM蛋白水平进行定量分析，并在其ATM基因中搜索突变。这些患者的细胞系在放射敏感性方面表现出相当大的变异性，同时还显示了AT细胞典型的放射抗性DNA合成。但是，与经典的AT患者不同，这些患者表现出ATM正常水平的1％至17％。潜在的基因型对于预期会产生轻度表型的突变是纯合的，对于轻度和重度突变则是复合杂合的。为了确定AT（Fresno）变异是否与ATM突变和ATM蛋白表达水平相关，Gilad等人（1998年）在来自Curry等人研究的姐妹之一的细胞系中寻找ATM突变（1989）。发现该细胞系不含ATM蛋白，并且对于严重的ATM突变是纯合的。Gilad等（1998年）得出结论，某些AT变异表型，包括一些没有毛细血管扩张的表型，代表ATM突变。

Saviozzi等（2002年）指出，较轻度的AT病例称为“ AT变体”，其异质性组的特点是临床症状发作较晚，进展较慢，与大多数AT患者相比寿命延长，染色体不稳定和细胞放射敏感性降低。在这些患者中，虽然存在神经系统特征，但可能不存在毛细血管扩张和/或免疫缺陷。AT变体的基因型通常是复合的杂合子，用于严重突变以及轻度或渗漏突变，表达一些具有残留功能的ATM蛋白。在Saviozzi等人的 2个姐妹中，有27岁时出现共济失调，多发性神经病，胆囊性上皮病，无毛细血管扩张，免疫缺陷和癌症的AT型变体（2002年）鉴定出ATM基因中的错义（607585.0028）和移码（607585.0029）突变的化合物杂合性。蛋白质印迹分析表明，具有残留磷酸化活性的ATM蛋白水平较低，这表明作者认为这有助于产生较温和的表型。

Hiel等（2006年）报道了3个兄弟和1位无关的女性，其AT发病较晚。所有这4人均为非卧床，年龄在37至43岁之间。步态大约在10年前就发展了。小脑体征较轻，但均具有明显的远端肌肉萎缩和无力，踝反射减弱或不存在，以及正常或边缘性的运动传导速度延迟，复合肌肉动作电位明显降低。肌肉活检显示神经源性改变。患者的感觉和正常的感觉研究正常。其他特征包括严重的静息性震颤，轻微的意图性震颤和轻度的构音障碍。ATM磷酸化活性仅略有下降，表明其他因素参与了对前角神经元的损害。

Verhagen等（2009）对9个家庭的13例成人AT变异患者和6例经典AT无关患者进行了回顾性分析。所有患者均来自荷兰。Hiel等人已经报道了2例AT变异患者（2006年）。所有经典AT患者均在儿童期被确诊，步态不稳，并在11岁时被轮椅束缚。6例中有5例在21至27岁之间死亡。只有在成年期才正确诊断出具有AT型变体的人，尽管7例从幼儿期开始就出现缓慢进行性舞蹈性肝炎。5名AT变异患者在12至34岁之间出现静息震颤，其余AT变异患者在6岁时出现下肢远端肌肉无力。5名AT变异患者在15至43岁之间受到轮椅束缚。 2例患者分别于51岁和23岁死于恶性肿瘤。所有变异性AT患者在成年后均患有构音障碍，9例发生胆囊性纤维化，8例发生震颤，7例动眼性失用，5例发生眼球震颤。8例小脑MRI正常，而4例患有小脑萎缩。13人中只有7人患有眼部毛细血管扩张，但所有患者的血清甲胎蛋白均升高。六个AT变异型患者患有多发性神经病。四人发展为恶性肿瘤，包括ALL，垂体瘤和乳腺癌。只有1的IgG水平略有降低。在测试的8名变异AT患者中发现了染色体不稳定。患有最轻度疾病的患者具有带有激酶活性的残留ATM蛋白表达。

Saunders-Pullman等（2012年）报道了来自3个加拿大门诺族家庭的13例患者，这些患者是由于ATM基因的纯合错义突变而引起的（AT2067D; 607585.0033）。患者在最初的20年（范围1-20年）中出现肌张力障碍。肌张力障碍主要影响颈部，面部，舌头和四肢，并且在60％的患者中普遍存在。构音障碍很常见。在某些患者中，其他特征包括肌阵挛，面部盘状运动和不规则震颤。一些患者步态笨拙，尽管没有明显的共济失调，但2例儿童期共济失调自发消退。没有人具有明显的毛细血管扩张酶。验尸检查显示1例小脑Purkinje细胞轻度丢失，但小脑萎缩在任何患者中都不是主要发现。来自2种突变载体的细胞显示出更高的放射敏感性，并且仅含有痕量的ATM蛋白。杂合突变携带者没有肌张力障碍。

杂合子的癌症风险

Welshimer和Swift（1982）研究了纯合子家族的AT，Fanconi贫血（FA）和色皮病（XP;见278700），以检验杂合子可能易患某些相同的先天性畸形和发育障碍的假说在纯合子之间。在XP亲戚中，1,100名中的11名患有无法解释的智力低下，而1,439名FA和AT纯合子的亲属中只有3名出现了智力低下。4名XP亲戚，但没有FA或AT亲戚都患有小头畸形。AT亲属中特发性脊柱侧弯和椎体异常的发生率很高，而FA家族中发现泌尿生殖道和远端肢体畸形。

斯威夫特（1980）从不引起焦虑的观点为杂合子用于AT的癌症风险咨询的有效性和安全性进行了辩护。Swift等（1987）在128个家庭中检查了杂合子患AT的癌症风险，其中包括4个阿米什血统，110个非阿米什白人家庭和14个黑人家庭。他们测量了记录在案的癌症发病率，而不是仅仅根据死亡证明书来计算癌症死亡率，并且将先证者的成年亲属中的癌症发病率直接与配偶对照中的癌症发生率进行了比较。AT亲属的发病率显着高于配偶对照者。在AT杂合子患​​者中，男性的相对癌症风险估计为2.3，女性为3.1。女性乳腺癌是最明显与AT杂合性相关的癌症。Swift等（1987年）估计，美国白人人群中有8％至18％的乳腺癌患者是AT杂合的。Pippard等（1988年）报道了英国AT患者母亲的乳腺癌死亡人数过多（在5％水平上显着），但祖父母的恶性肿瘤并未导致过多的死亡率。

Morrell等（1990年）报道了在44个先前未报告的家庭中，对574名AT患者的近亲属和213名配偶对照进行回顾性测量的癌症发病率。对于AT基因的杂合子携带者，与非杂合子相比，癌症的相对风险估计为6.1。血亲中最常见的癌症部位是女性乳房，观察到9种癌症。加蒂等（1991）提供了一个审查，他们注意到AT杂合子中乳腺癌的可能高发。

Swift等（1991）报道了一项前瞻性研究的结果，该研究对AT患者的1,599名成年血亲及其161个家庭中的821名配偶进行了研究。血亲中的癌症发生率显着高于其配偶，特别是在294个血亲中，它们是AT基因杂合子。与非携带者相比，杂合子中各种类型的癌症风险估计为男性为3.8，女性为3.5，携带者女性为乳腺癌的风险为5.1。在有血缘关系的亲戚中，患有乳腺癌的女性比没有癌症的对照更有可能暴露于选定的电离辐射源。从20岁到59岁的各种原因，男性和女性血亲的死亡率也分别高出3倍和2.6倍。Swift等（1991）提出诊断性或职业性暴露于电离辐射中会增加AT杂合的女性患乳腺癌的风险。斯威夫特等人的工作（1991）关于AT中乳腺癌发生率的观点被包括Bridges和Arlett（1992）在内的许多作者批评。

由于负责大多数AT病例的基因位于11q上，因此Wooster等人（1993年）在16个乳腺癌家族的AT区输入5个DNA标记。他们没有发现乳腺癌与这些标志物之间存在联系的证据，并得出结论，AT对家族性乳腺癌的贡献可能很小。

Athma等（1996）通过紧密连接的侧翼DNA标记物追踪每个家庭中的ATM基因，确定了99个AT家庭中776名血亲的AT基因携带者状态。有33位乳腺癌女性可以进行基因分型。其中25个是AT杂合子，而预期的是14.9。对于21位60岁之前发病的乳腺癌，优势比为2.9，而12位60岁或以上发病的乳腺癌的优势比为6.4。因此，AT杂合子妇女的乳腺癌风险不仅限于年轻妇女，而且在老年时甚至更高。Athma等（1996）据估计，在美国所有乳腺癌中，AT杂合子的女性可能发生6.6％。该比例是在任何年龄发病的乳腺癌病例中BRCA1突变携带者的估计比例（113705）的几倍。

在年轻女性中，AT家庭成员罹患乳腺癌的风险增加最为明显，这导致了一种针对年龄的相对风险模型，该模型预测40岁以下女性中8％的乳腺癌是由AT携带者引起的，而2％的女性则是这种情况。 40至59岁之间的案件（Easton，1994）。为了检验这个假设，FitzGerald等人（1997）进行了早期乳腺癌女性人群中ATM基因的种系突变分析，使用蛋白质截断（PTT）检测链终止突变，该突变占AT儿童突变的90％。他们在202个对照组中有2个（1％）对照中检测到了杂合ATM突变，与流行病学研究预测的AT携带者的频率一致。在401例早期乳腺癌女性中，只有2例（0.5％）存在ATM突变（P = 0.6）。FitzGerald等（1997年）得出结论，杂合ATM突变不会使遗传易感性早于乳腺癌。

FitzGerald等人的结果（1997年）与Athma等人的观点不一致（1996年），他通过从具有临床认可的AT家族的家人中追踪发现的AT突变，“从另一个方向”进行了研究。对位于AT基因两侧的DNA标记的分析使他们能够准确地识别出哪些女性乳腺癌患者携带AT突变。根据每个案例和AT先证者之间的遗传关系，计算这两个人共享AT突变的先验概率。与非承运人相比，这导致估计相对风险为3.8。该结果与Easton（1994）的发现相似。，她重新分析了先前对AT病例的母亲（和其他近亲属）进行乳腺癌风险研究的研究。Bishop和Hopper（1997）分析了这两项研究，并认为它们可能并不矛盾。实际上，他们估计FitzGerald等人的研究（1997年）得出在AT杂合子中发生的早发性乳腺癌的比例为95％置信区间的上限为2.4％（假设他们的试验确定了所有突变的75％）。

在一个患有多种癌症的家庭中，Bay等人（1999）描述了ATM的突变等位基因的杂合性，该突变等位基因导致mRNA 中外显子61的跳跃（607585.0020），并与内含子61中先前未描述的多态性有关。该突变由2个姐妹遗传，其中一个姐妹在20 岁时患上乳腺癌。年龄39，第二岁44，来自母亲，母亲67岁时患有肾癌。对两个姐妹的辐照淋巴细胞的研究表明，染色质断裂的数量增加，这是AT杂合子的典型特征。在姐姐的乳腺肿瘤中，在11q23.1的ATM区域发现了杂合性（LOH）丢失，这表明正常的ATM等位基因在乳腺肿瘤中丢失了。在BRCA1上没有看到LOH（113705）或BRCA2（600185）位点。在这个家族中，BRCA2被认为是不太可能诱发癌症的基因，因为每个姐妹从每个父母那里继承了不同的13号染色体。这些发现表明，即使ATM位点的LOH支持更经典的2命中抑癌基因模型，ATM的单倍剂量不足也可能促进肿瘤发生。

一些研究支持ATM杂合子增加患乳腺癌的相对风险的发现，但尚未得到其他研究的证实。Broeks等（2000年）使用正常的血液淋巴细胞和蛋白质截断测试，然后通过基因组序列分析，分析了一组荷兰乳腺癌患者中ATM基因的种系突变。在散发性乳腺癌患者中，ATM种系突变的比例很高。该研究中的82例患者在45岁之前患上乳腺癌，并且存活了5年或更长时间（平均15年），并且在33例（40％）患者中诊断出了对侧乳腺肿瘤。在这些患者中，有7名（8.5％）具有ATM基因的种系突变，其中5种是不同的。在该系列中，检测到一个剪接位点突变IVS10-6T-G（607585.0021）。四个杂合子携带者患有双侧乳腺癌。Broeks等（2000年）结论是，ATM杂合子患乳腺癌的风险增加了约9倍，这种乳腺癌的特征是频繁发生双侧，发病年龄早和长期生存。他们认为，这种人群的特征可以解释为什么在这里而不是其他系列中发现如此高频率的原因。

奥尔森等（2005年）报道了对来自66个北欧家庭的75名经验证的AT患者的血亲中癌症发病率进行的扩大和扩大的随访研究。当排除7个先证母亲时，每个家庭成员分配的突变携带者概率与患乳腺癌风险的程度之间没有明确的关系。他们得出的结论是，在66个北欧AT家庭中发现的女性乳腺癌风险增加似乎仅限于55岁以下的女性，这主要是由于母亲群体的风险很高。奥尔森等（2005年） 结论是，在这项研究和其他研究中，母亲患乳腺癌的风险发现，但其他可能的突变携带者却没有，这引发了关于与ATM杂合性的简单因果关系这一假设的疑问。

尽管隐性疾病的定义特征是杂合子携带者中没有表型，Watts等人（1996）（2002年）建议通过微阵列技术的表达谱分析可能会揭示微妙的表现。无法识别AT的个别运营商；然而，作为一个整体，突变AT等位基因的携带者具有一种区别于正常对照个体的表型：放射敏感性增加和患癌症的风险。瓦茨等（2002年）结果表明，在AT载体的淋巴母细胞中，由于许多基因表达水平的变化，该表型也是可检测的。在基线表达水平和对电离辐射的响应中均表现出差异。研究结果表明，隐性疾病的携带者可能具有“表达表型”，这提示了一种鉴定携带者并增强对癌症风险增加的认识的新方法。

Renwick等（2006年）从443个家族性乳腺癌谱系和521个对照中筛查了ATM序列变异的个体，并确定了受影响个体中的12个突变和对照中的2个突变（p = 0.0047）。他们的结果表明，导致双等位基因携带者共济失调-毛细血管扩张的ATM突变是单等位基因携带者中的乳腺癌易感性等位基因，估计相对风险为2.37（95％CI = 1.57-3.78，p = 0.0003）。

▼ 其他功能
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Waldmann和McIntire（1972）发现AT患者的血液中甲胎蛋白升高。他们认为，这暗示着肝脏的不成熟，并且与主要缺陷在于组织分化，特别是与肠道相关的器官（如胸腺和肝脏）分化所必需的相互作用缺陷有关的观点是一致的。石黑等（1986）得出结论，AT患者甲胎蛋白的升高可能起源于肝脏。

Bar等人在AT患者的循环单核细胞上（1978）证明了胰岛素受体亲和力降低了80％至85％。在AT患者的培养的成纤维细胞或这些患者的亲属的单核细胞和成纤维细胞中未观察到这种减少。此外，他们发现，来自AT患者的全血浆和富含免疫球蛋白的血浆部分抑制了胰岛素与其在培养的人淋巴细胞和人胎盘膜上的受体的正常结合。这表明存在抗受体免疫球蛋白。AT和B型黑棘皮病有几个共同的特征，表明每个人都表现出相似的胰岛素抵抗原因。

Shaham和Becker（1981）研究表明，AT患者血浆和AT皮肤成纤维细胞培养基中存在的AT致胶质破坏因子是一种分子量在500至1000范围内的肽。在培养的AT成纤维细胞提取物中得到证实。

Mohamed等（1987）发现在一些但不是全部AT细胞系中拓扑异构酶II（126430）显着减少。DNA拓扑异构酶I和II是将短暂的单链和双链断裂引入DNA的酶，因此能够相互转化各种DNA构象。酵母中2种酶的突变体的分离以及正在进行DNA合成的细胞中DNA拓扑异构酶II水平的增加，为这些酶在DNA复制以及染色体分离和组织中的作用提供了证据。

▼ 遗传
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在一项对整个英国确定的47个家庭的研究中，Woods等人（1990）发现父母亲血缘率很低。没有父母是表亲或更亲密的亲戚，而预期是10％。此外，该疾病在索引病例的79位同胞中的发病率为1/7，而不是预期的1/4。

▼ 诊断
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眼部皮肤毛细血管扩张酶引起的早发性共济失调可以诊断为AT。在出现毛细血管扩张酶之前，AT的临床诊断可能会出现问题。动眼性失用症是早期临床诊断的有用辅助手段。早发性小脑性共济失调和动眼运动性失用症也是X联结的Pelizaeus-Merzbacher病（312080）的典型特征，可以在Joubert综合征中发现（213300）。这些疾病在前者中以白质脑病为特征，而在后者中以小脑发育不全为特征。另请参阅257550。甲胎蛋白（126430）和癌胚抗原水平升高是确诊AT（Gatti等，1991）。糖异常球蛋白血症，细胞免疫反应降低和外周淋巴细胞减少是支持性发现，但并非一成不变。

亨德森等（1985）设计了一种快速诊断方法，该方法基于AT淋巴细胞对伽马射线辐射杀死细胞的超敏性。成纤维细胞的类似研究要求皮肤活检和延长培养时间。Llerena等（1989）得出结论，在绒毛膜绒毛取样中，γ射线是区分未受影响的胎儿和AT胎儿的可靠方法。但是，这种方法的可靠性值得怀疑。Painter和Young（1980）提出，AT细胞的放射敏感性可能是由于它们对DNA损伤的反应失败而导致的DNA合成延迟，这可能会给修复带来时间。

Shiloh等（1989）提出的证据表明，中等剂量的X射线在细胞周期G2期诱导的染色单体损伤程度在AT杂合细胞中明显高于正常对照。他们用它来测试杂合性。

Rosin和Ochs（1986）将脱落的细胞微核试验应用于AT体内的染色体不稳定问题。该测试是通过用湿润的压舌板擦拭粘膜收集的口腔脱落细胞，以及通过离心新鲜排空的尿液样本而获得的膀胱细胞进行的。这些细胞中的微核是由上皮的分裂细胞中的染色体断裂产生的，从而导致无心的片段，当细胞分裂时，该片段被从主核中排除。这些片段形成它们自己的膜，可以被识别为子代细胞中的核外Feulgen阳性体，这些子代向上迁移穿过上皮而被剥落。松香和奥奇斯（1986）发现纯合子的脱落细胞微核的频率增加了5到14倍。杂合子可以用这种方法可靠地鉴定出来（Rosin等，1989）。

Tchirkov等人对来自7名AT患者，13名专职AT杂合子和14名正常对照的G2期淋巴细胞进行了1 Gy的X射线照射（1997）发现AT纯合子和杂合子均显示出相对于正常对照显着增加的辐射诱导的染色单体损伤水平。

▼ 临床管理
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患有AT及其培养细胞的患者对X射线异常敏感，就像患有色素干皮的患者及其细胞对紫外线敏感。用常规剂量的放射治疗恶性肿瘤对AT患者可能是致命的。

▼ 细胞遗传学
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牛津等（1975）发现14号染色体经常参与AT的重排，而14q12带是一个高度特异性的交换点。除了第14号染色体的变化外，第7号染色体的周向反转也是特征。McCaw等（1975）描述了AT患者的T细胞恶性肿瘤中的t（14; 14）（q11; q32）易位。T细胞在约10％的AT患者中显示（14; 14）q12q32重排。

Croce等（1985）将T细胞抗原受体的α亚基（TCRA;参见186880）分配给AT（14q11.2）中一个常见断点之一的区域，并提示致癌基因TCL1（186960）位于该区域。另一个断点（14q32.3）。认为TCL1基因可以通过染色体倒置或易位激活，这两者都导致TCL1基因和TCRA基因并列。在AT中，循环淋巴细胞显示出特征性重排，涉及T细胞受体γ基因（7p15）（TCRG;参见186970），T细胞受体β基因（7q35）（TCRB; 186930），T细胞受体α基因（14q11）和免疫球蛋白重链基因（14q32）（IGHG1;147100）（McFarlin等，1972；Ying and Decoteau，1981）。

Aurias等（1986）描述了一种可能的“新”类型的染色体重排，即端粒-着丝粒易位（tct），然后是双重重复。在AT病例中，在7号和14号染色体之间发现了这种类型的重排。加蒂等（1985）和Aurias和Dutrillaux（1986）发现重排断裂的位点（7p14、7q35、14q12、14qter，2p11、2p12和22q11-q12）是免疫球蛋白超家族成员所在的位置：IGK，IGH ，IGL，TCRA，TCRB，TCRG。体细胞基因重排必须在这些基因的表达之前。

Kennaugh等（1986年）研究了一个存在14q倒置的患者，该患者已经存在于T细胞中多年。发现14q32中的断点位于IgH基因座的外部，并位于其附近。T细胞受体α链（TCRA）基因座的恒定区基因易位到14q32位置。约翰逊等（1986）发现在T-CLL细胞和一名AT患者中发现的14/14易位中的14q32断裂点发生在免疫球蛋白基因簇内。这名AT患者在死于T细胞白血病的10年之前，在100％的核型T细胞中具有特征性的14号染色体串联转运（这是与Saxon等人（1979）先前描述的病人相同的病人。）Stern等人（1988）使用原位染色体杂交技术在来自AT患者的3种不同的非恶性T细胞克隆中定位TCRA基因。恒定区在每个克隆中易位；可变区在2个克隆中保持其原始位置，在1个中被删除，丢失了14号衍生染色体。

斯特恩等（1988年）通过原位杂交绘制了AT克隆的14q32.1复发断点。他们发现断点位于D14S1（107750）和PI（107400）之间。在at（14; 14）克隆中，他们发现了间质重复，包括D14S1和IGH基因座的一部分。Zhang等通过R谱带研究染色体（1988年）得出结论，AT克隆中第14号染色体倒位的远端断点与恶性T细胞系中第14号染色体倒位的断点不同。具体来说，在AT中，断点对免疫球蛋白重链基因座和D14S1匿名基因座都是着丝粒的（107750）。他们认为这一发现有利于在14q32.1波段存在未知的癌基因。

Russo等（1989年）提供了证据，证明在共济失调毛细血管扩张伴慢性淋巴细胞性白血病的病例中，在假定的癌基因TCL1的位点14q32.1区域存在一系列断点。14q32.1断点相对于免疫球蛋白重链基因座至少为10,000 kb。Russo等人在来自患有T细胞慢性淋巴细胞性白血病的AT患者的t（14; 14）（q11; q32）易位的细胞系中（1989）显示，涉及TCRA基因座的Jα序列。这也是Saxon等人首次报道的患者（1979）。汉弗莱斯等（1989年）在与AT--7p14、7q35、14q12和14q32相关的通常4个位点上发现了涉及7号和14号染色体的一些重排-T细胞受体基因的所有位点。

Kojis等（1989）提出，外周血染色体制备中非常高频率的淋巴细胞相关重排（LARs）是该疾病的诊断标准。他们指出了在淋巴细胞和成纤维细胞中观察到的重排类型的显着差异。尽管成纤维细胞中的LARs相对于淋巴细胞而言具有增加但随机的染色体不稳定性，但在成纤维细胞中并不常见。AT基因的定位区域11q22-q23不参与淋巴细胞或成纤维细胞的位点特异性重排。

Lipkowitz等（1990）显示异常的V（D）J重组，将T细胞受体γ基因（186970）的V区段与T细胞受体β基因（186930）的J区段连接在一起。）发生在AT患者的外周血淋巴细胞中，频率比正常人高50至100倍。该频率与这些个体发生淋巴恶性肿瘤的风险增加大致相同。淋巴细胞特异性细胞遗传学异常的频率也增加了，这是由于非AT患者患有非霍奇金淋巴瘤的基因间重组所致，进一步提示这些易位与淋巴样恶性肿瘤之间的关系。职业性接触谷物生产和储存中使用的农药的农业工人在外周血淋巴细胞中发生细胞遗传异常的频率很高，其模式与AT患者的相似。此外，这些农业工人罹患T和D淋巴恶性肿瘤的风险增加。Lipkowitz等（1992年）使用为研究AT病患而开发的基于PCR的分析方法，证明暴露于化学物质的农业工人外周血淋巴细胞中杂种抗原受体基因的频率增加了10到20倍。

▼ 测绘
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通过与RFLP标记的链接，Gatti等人（1988）将AT基因定位于11q22-q23。他们先前排除了171个标记，约占基因组的35％。在阿米什人大血统书中最有前途的标记是THY1（188230），位于11q22.3；它显示在θ= 0.00时最大lod = 1.8的连锁。当添加来自其他4个提供信息的A AT家族的数据时，没有观察到重组子，最大lod得分升至3.63。研究的所有31个将AT与THY1连锁的家庭的最高lod得分在theta = 0.10时为4.34。在其图1中图解的大阿米什谱系是通过亲族报告McKusick和十字（1966） ，金特和Tallapragada（1975） ，和Rary等（1975）。Sanal等人进一步用10个标记物作图（1990年）得出的结论是AT位点在11q23波段。

AT1基因（11q22-q23）的位点与CD3（186790），THY1和NCAM（116930）基因占据的区域相同或相邻，它们都是免疫球蛋白基因超家族的成员，因此可能遭受与AT中的T细胞受体和免疫球蛋白分子相同的缺陷。Concannon等（1990年）排除了AT1基因从ETS1两侧延伸15 cM的区域（164720），该区域对应到11q24。根据Gatti（1990）的研究，来自互补组A，C和D的家庭中的基因（约占所有家庭的97％）已定位到11q23。因此，单个基因可能存在各种允许互补的基因内缺陷。

在对不列颠群岛35个连续获得的家庭进行的研究中，McConville等人（1990年）发现支持在零重组时与THY1连锁。他们发现了证据，表明在11q处有第二个AT基因座，位于先前假定的位点的着丝粒。除3个例外外，这些家庭尚未分配到补充组。该系列的家庭包括迄今为止描述的唯一的E组家庭。他们引用了Jaspers等（1988）给出了A组，C组和D组病例的比例分别约为56％，28％和14％。

Ziv等人通过在一个犹太-摩洛哥家庭中与C组AT进行连锁研究（1991年）发现该疾病与A组家庭中的同一区域（11q22-q23）相关。McConville等（1990年）将AT1基因定位在11q22-q23的一个5 cM区域，一侧是NCAM和DRD2（126450），另一侧是STMY1（185250）。

Foroud等人根据对40个CEPH家族的连锁分析得出的11q的11q23区域的18点图（1991年）分析了来自土耳其，以色列，英国，意大利和美国的111个AT家族，将该基因定位在标记STMY1和D11S132 / NCAM之间的平均性别间隔为8-cM。Ziv等（1992）从连锁研究获得的结果表明，在三个阿拉伯大家庭的ATA基因位于11q23。但是，在未分配给特定互补组的Druze家族中，观察到AT和相同标记之间的几种重组体。

Sobel等（1992年）指出的连锁证据表明11q上有2个AT位点，D AT组可能位于11q23区域中A和C组的远端。

Sanal等人在对14个土耳其家庭的联系研究中，其中有12个是近亲的（1992）获得的结果表明，单个AT基因座最可能的位置在STMY和标记CJ77定义的6-cM性别平均间隔内。然而，似乎在11q22-q23处至少有2个不同的AT位点（ATA和ATD），也许还有第三个基因座ATC位于ATA基因附近。

Hernandez等（1993年）描述了一个大的近交家庭，其中2个成年堂兄弟姐妹患有AT，其临床病程比平常要轻一些。由于遗传连锁分析“没有提供任何证据表明该家族中AT的基因位于11q22-23”，因此建议进一步进行基因座异质性研究。

在2个临床诊断为AT的家庭中，Hernandez等人先前曾报道过（1993）和Klein等（1996），分别是Stewart等（1999）鉴定出MRE11A基因中的突变（600814）。与这些突变的临床结果一致，从这两个家族的受影响个体中建立的细胞表现出AT和奈梅亨断裂综合症（251260）的许多特征，包括染色体不稳定，对电离辐射的敏感性增加，应激诱导不足激活的信号转导途径和抗辐射DNA合成。作者将疾病ATLD命名为AT样疾病（604391）。由于MRE11A基因对应于11q21，而ATM基因对应于11q23，因此Stewart等人（2002年）提出（1999）得出的结论是，只有非常详细的连锁分析才能纯粹根据遗传数据将ATLD与AT分开。假设突变率与2个基因的编码序列的长度成正比，他们建议大约有6％的AT病例有望发生MRE11A突变。

加蒂等（1993）报道了这种疾病的产前基因分型。他们指出，尽管已经定义了至少5个互补组，但是来自世界各地160多个家庭的连锁研究未能显示连锁异质性。除2个家族外，所有家族均与标记STMY1和D11S385定义的11q22.3处的6-cM（性别平均）区域相关。对50个英国家庭的进一步分析将本地化范围缩小到了D11S611和D11S535定义的4-cM（性别平均）区域。证明的互补基团可能代表11q22.3区域内聚集的不同的基因内突变或共济失调-毛细血管扩张基因，这两个都不会对连锁或单倍型研究的有效性提出挑战。加蒂等（1993年）使用侧翼标记来显示胎儿的单倍型与先前出生的患病儿童的单倍型相同。父母选择继续怀孕。

▼ 异质性
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互补组

根据培养成纤维细胞中DNA修复的互补研究，Paterson等人（1977）提出存在两种不同类型的共济失调-毛细血管扩张。通过遗传互补分析，Jaspers and Bootsma（1982）得出结论，AT中存在广泛的遗传异质性。他们的方法涉及细胞融合，并且基于以下观察：与正常细胞相比，X射线对DNA合成的抑制作用在AT细胞中的抑制程度较小。至少确定了5个互补组（Murnane和Painter，1982；Jaspers和Bootsma，1982）。Fiorilli等人的临床工作也表明了AT的异质性（1983）。

Jaspers等（1988）报道了对50例AT或奈梅亨断裂综合症（NBS；251260）患者的成纤维细胞菌株的互补研究结果，该研究以放射线抗DNA复制特性为标志。确定了六个不同的基因互补组。其中四个被称为AB，C，D和E（其中AB最大）代表具有AT临床症状的患者（根据Gatti（1990），这4组的频率分别约为55％，28％，14％和3％。）患有NBS的患者分为两组，分别称为V1和V2。在第V1组中发现了一名同时患有AT和NBS临床症状的患者，这表明这2种疾病密切相关（Curry等，1989）。在AT病例中，没有明显的群体特征的临床特征或种族血统。除了放射敏感性ATs，还发现了另一类患者，其特点是临床病程相对较轻且放射敏感性较弱。Jaspers等（1988）得出结论，至少6个不同基因中的1个存在缺陷，可能是人类遗传性放射敏感性的基础。

咖喱等（1989年）对患有双侧共济失调-毛细血管扩张症和奈梅亨断裂综合症的临床特征的双胞胎女孩的V1疾病使用了AT（Fresno）（607585.0014）的称呼。与仙台病毒介导的成纤维细胞细胞融合融合的补充研究表明，与AT组A，C和E互补，但与奈梅亨断裂综合症患者的细胞系没有互补。Hernandez等（1993）引证了存在四个互补组的证据：AB，C，D和E。AB，C和D的基因座在第11q被确定了。然而，小松等（1996） 可以证明奈梅亨断裂综合征的V2形式的基因不在11号染色体上。他们发现，患有这种形式的患者的细胞对辐射高度敏感，并且在转移正常拷贝后，其敏感性没有变化。染色体11。

加蒂等（1988年）指出在80个受影响的个体中至少存在4个临床上无法区分的互补组（A，C，D和E）（Jaspers等，1985；Jaspers等，1988）。阿米什（Amish）谱系代表A组。此基因座称为ATA（HGM9）。由于Thy-1糖蛋白是啮齿动物胸腺细胞和神经元的主要细胞表面成分（Tse等人，1985年），可能会提出一个问题，即THY1基因的突变是否是AT的基础。在整个研究中发现THY1和AT之间发生重组的事实可能表明AT不是由于THY1缺陷引起的，或者可能意味着互补组A是由THY1的突变引起的，而另一个位点的突变则是其他原因的原因。形式的疾病。当汇总来自C组家庭的遗传连锁数据时，C组似乎也可能与11q22-q23相关（Gatti，1989）。

D组缺陷可通过将11号染色体转移到SV40转化的成纤维细胞系中来纠正（Komatsu等，1990）。Ejima等（1990）通过将11q片段引入这些细胞来纠正D组成纤维细胞系的放射敏感性。兰伯特等（1991）通过微细胞介导的染色体转移显示，来自互补组D的永生化AT细胞被来自11q22-q23区域的遗传物质校正。已在E组患者的细胞中发现了脱氧核糖磷酸二酯酶缺乏症。A组和C组一起涵盖了约85％的AT患者。遗传连锁研究还应阐明AT变体家族是否与11q22-q23染色体或D或E组缺陷相关。

▼ 分子遗传学
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Savitsky等（1995）在补充组A，C，D和E的共济失调-毛细血管扩张病例中和在未确定补充组的其他4名患者中鉴定了ATM基因的突变（参见，例如607585.0001）。因此，似乎观察到的互补是基因内的，并且所有AT患者在单个基因中具有突变。

Concannon和Gatti（1997）讨论了AT的遗传异质性，并提供了ATM基因突变的更新。他们指出，大多数来自非近亲家庭的AT患者都是复合杂合子。

由于该基因的大小很大（66个外显子），突变遍布整个基因而没有热点，并且难以区分突变与多态性，因此在ATM座位进行突变检测非常困难。Buzin等（2003年）使用了一种称为DOVAM-S（由SSCP进行的虚拟所有突变检测）的方法，这是一种自动增强的多路扫描方法，是对SSCP的高度敏感的修改。他们研究了43名无关患者和4名专职携带者。完全扫描的结果表明，有86％的ATM致病突变被截短，而14％的错义了。

参见607585中的分子遗传学部分。

▼ 发病机理
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使用2种重组载体研究AT和控制人成纤维细胞系中的重组，Meyn（1993）发现AT成纤维细胞系的自发染色体内重组率比正常细胞高30至200倍，而染色体外重组频率接近正常。因此，增加的重组是AT遗传不稳定性的一个组成部分，可能会增加患癌症的风险。体外和体内基因组不稳定性的其他证据包括淋巴细胞和成纤维细胞中易位和其他染色体畸变的频率增加，上皮细胞中微核的形成以及红细胞杂合性的丧失。高重组是AT表型的特定特征，而不是DNA修复缺陷的遗传后果，因为干性色素干细胞系表现出正常的自发重组率。

细胞周期中至少有2个阶段受DNA损伤，G1-S和G2-M转变的调节（Hartwell，1992）。这些转变充当检查点，在该检查点处，细胞会延迟整个细胞周期的进程，以允许修复进入进入S期（损伤将永久存在）或进入M期（断裂会导致基因组物质损失）之前修复损伤。人们认为检查点包括可以检测DNA损伤的监视机制，向复制或隔离机制传输和放大信号的信号转导途径，以及可能的修复活动。已知G1-S和G2-M检查点都处于遗传控制之下，因为有一些突变体可以消除对DNA损伤的正常细胞中的停滞或延迟。画家等（1982年）表明，AT患者的细胞中的G1-S检查点已被废除。

Kastan等（1992）提供了强有力的证据，证明肿瘤抑制蛋白p53（191170）是G1-S检查点所必需的。他们发现AT基因在激活G1-S检查点的途径中位于p53基因的上游。在γ射线照射后，p53水平通过转录后机制增加了3-5倍，这与G1-S转变的延迟相吻合（Kastan等，1991）。p53的诱导在AT细胞中不发生（Kastan等，1992）。通过电离辐射GADD45基因的诱导（126335），在AT细胞中也是有缺陷的，取决于野生型p53功能（Kastan等，1992）。因此，Kastan等（1992）在控制DNA损伤后细胞周期停滞的信号转导途径中鉴定了3个参与者-AT基因，p53和GADD45。该途径的异常可能促进了肿瘤的发展。Kastan等（1992）指出，淋巴恶性肿瘤是在AT患者和p53缺陷小鼠中最常见的肿瘤。淋巴样细胞通常在基因重排期间经历DNA链断裂。G1检查点对于避免该过程中的错误可能很重要。对于p53的种系突变（例如，Li-Fraumeni综合征；191170.0001）或AT基因（Swift等人，1987年，1991年）而言，杂合子的个体中乳腺癌和其他非淋巴癌会增加。

P53是序列特异性的DNA结合转录因子，可响应遗传毒性应激而诱导细胞周期停滞或凋亡。DNA破坏剂对p53的激活对于消除基因组DNA受损的细胞至关重要，并且是用电离辐射和放射模拟药物治疗的人类癌症的凋亡反应的基础。p53蛋白的水平及其对特定DNA序列的亲和力均会随着遗传毒性胁迫而增加。在体外，p53对DNA的亲和力受其羧基末端的调节。沃特曼等（1998）因此检查了体内p53的这个区域是否被DNA损伤信号通路所靶向。在未辐照的细胞中，p53的丝氨酸376和378被磷酸化。IR导致ser376的去磷酸化，产生14-3-3蛋白的共有结合位点（113508），并导致p53与14-3-3缔合。反过来，这增加了p53对序列特异性DNA的亲和力。与AT中电离辐射缺乏p53激活相一致，AT细胞中既不发生ser376去磷酸化，也不发生p53与14-3-3蛋白的相互作用。

布朗等（1999年）审查了确定ATM直接下游目标并提供有关这些相互作用的生物学功能的线索的研究。他们将这些发现置于共济失调毛细血管扩张症患者和Atm缺陷小鼠表现出的多效性表型的背景下。所识别的目标包括ABL（189980），复制蛋白A（179835），p53和β-内adaptin（见600157）。由于这些靶标位于细胞核和细胞质中，因此ATM蛋白最有可能参与几种不同的信号传导途径。在胸腺中，p53可能在细胞核中被电离辐射后直接被ATM磷酸化，从而导致p21的转录激活和相应的细胞周期停滞。在没有ATM的情况下，该途径被破坏，这种缺陷可能导致免疫缺陷和AT患者看到的对IR的异常细胞反应。此外，在AT患者和Atm缺陷型小鼠中均注意到不孕是由于减数分裂异常进展和随后的生殖细胞变性所致，该表型可通过同时丧失p53和p21功能来部分纠正。ATM与细胞质中的β-adaptin相互作用可能介导中枢神经系统中的轴突转移和囊泡转移，因此可以解释共济失调-毛细血管扩张中的神经元功能障碍和最终的神经变性。因此，共济失调-毛细血管扩张的表型多效性是由于不同的组织表达了不同的ATM靶标，也许还表达了ATM家族成员的不同补体，其功能可能与ATM重叠，部分替代了ATM。

Jung等（1995）分离的cDNA通过表达克隆纠正了AT1 D组成纤维细胞的放射敏感性和DNA合成缺陷，并显示该cDNA编码NFKBI，I-kappa-B（164008）的截短形式。核因子κB转录激活因子NFKB1的抑制剂（164011）。亲本AT1成纤维细胞表达大量的NFKBI转录本，并显示NFKB1的组成型激活。用截短的NFKBI转染的AT1成纤维细胞表达正常量的NFKBI转录本，并显示出受调节的NFKB1激活。由于NFKBI基因位于第14号染色体而不是第11号染色体，因此它可能不是主要缺陷的部位。Jung等（1995） 假设其对共济失调-毛细血管扩张表型的贡献可能在代表主要缺陷的基因的下游起作用。

Shackelford等（2001）研究了AT表型是至少不能部分地对氧化损伤做出适当反应的结果。与正常人成纤维细胞相比，AT真皮成纤维细胞对叔丁基氢过氧化物毒性显示出更高的敏感性。这些细胞未能显示出G1至G2阶段的检查点功能，或未能响应氧化挑战而诱导p53。

在对AT携带者，AT患者和非携带者对照之间的表达表型的分析中，Smirnov和Cheung（2008）发现了一条调节途径，其中ATM 通过MIRN125B 调节TNFSF4（603594）的表达（参见610104）。在AT携带者和AT患者中，该途径被破坏。结果，与非载体相比，MIRN125B的水平较低，而其靶基因TNFSF4的水平较高。MIRN125B水平降低与乳腺癌相关，TNFSF4水平升高与动脉粥样硬化相关。因此，Smirnov和Cheung（2008）得出结论，他们的发现为AT携带者罹患乳腺癌和心脏病的风险增加提供了机械提示。

Iourov等（2009年）观察到随机非整倍性增加了2到3倍，从而影响了AT大脑小脑和大脑中的不同染色体。AT的小脑变性显示非随机DNA双链断裂和非整倍性增加5到20倍，从而影响14号染色体，并在较小程度上影响7号和X号染色体。与小脑变性相关的新型复发性染色体热点定位于14q12号染色体含有2个候选基因FOXG1B（164874）和NOVA1（602157）。Iourov等（2009年） 假设存在非随机性中断会破坏具有DNA修复缺陷的神经细胞中的特定染色体位点，这是神经元基因组编程性体细胞重排的证据。

▼ 人口遗传学
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基于美国在两个时期内的“重大案件发现”，Swift等人（1986）估计AT的发生率和基因频率。观察到的最高发病率是在1965年至1969年期间的密歇根州，当时白人AT患者的出生率为百万分之11.3。根据发病率数据，美国白人群体中单个假设性AT基因的最低频率估计为0.0017。谱系分析根据纯合先证者的受影响近亲血统比例估算基因频率，假设AT是单一同质遗传综合症，则最有可能的基因频率为0.007。考虑到互补分析已显示出AT的遗传异质性，AT杂合子频率可能介于0.68％和7.7％之间，可能为2.8％。在英格兰的西米德兰兹郡，

斯坦科维奇等（1998）报道了在不列颠群岛的AT患者中观察到的59个ATM突变的光谱。在不列颠群岛本土发现的51个ATM突变中，有11个是创始人突变，而这11个中的2个在小脑变性和细胞特征方面赋予了较温和的临床表型。在2个AT家族中，ATM基因的7271T-G突变似乎与纯合子和杂合子中患乳腺癌的风险增加有关，尽管就小脑变性的程度而言，AT表型的严重程度较低。该突变与全长ATM蛋白的表达相关，其水平与未受影响的个体相当。此外，斯坦科维奇等（1998）研究了15个家庭的18位AT患者，他们主要在儿童时期发生了白血病，淋巴瘤，白血病前T细胞增殖或霍奇金淋巴瘤。在这组患者中发现了各种各样的ATM突变类型，包括错义突变和框内缺失。作者表明，在所有AT患者中，有25％携带框内缺失或错义突变，其中许多也与突变ATM蛋白的表达有关。

Ejima和Sasaki（1998）研究了8个与日本共济失调毛细血管扩张无关的家庭的ATM基因突变。在检查的16个等位基因中的12个中发现了6个不同的突变。发现了两个突变，分别是4612del165（607585.0014）和7883del5。16个突变等位基因中有7个（44％）具有这2个突变中的1个。微卫星基因分型表明，两个等位基因突变的等位基因均具有相同的单倍型。作者认为，这两个创始人突变可能是日本ATM突变等位基因中的主要突变。

Telatar等（1998）发现41个哥斯达黎加AT患者中有4个突变占86％至93％。他们认为，哥斯达黎加人口可能有助于分析ATM杂合性在癌症中的作用。

Sasaki等（1998）提出了14例不相关的AT患者的突变筛查结果，其中大多数是日本人。他们使用了一种分级策略，其中他们广泛分析了cDNA的整个编码区。在第一阶段，通过PCR-SSCP在短补丁中寻找点突变。在第二和第三阶段，通过琼脂糖凝胶电泳检查每个区域都覆盖整个区域的中量和长量PCR的产物，以寻找长度变化。他们发现了总共15个突变（包括12个新突变）和4个多态性。ATM的拼接异常在日本人中很常见，并且没有明显的热点，表明在该种族中没有强大的创始人影响。11名患者携带1个纯合子突变或2个复合杂合子突变，1名患者仅携带1个可检测到的杂合子突变，2例患者均未发现突变。总体而言，在至少75％的不同ATM等位基因中发现了突变。

Sandoval等（1999年）研究了居住在德国的一群AT患者中ATM基因的突变谱。他们对66位无关AT患者的基因组DNA的所有66个外显子和侧翼非翻译区进行了扩增和测序。他们确定了46个不同的ATM突变以及26个序列多态性和变异，它们遍布整个基因。以前在其他人群中没有描述过34个突变。在超过1个家庭中发生了7个突变，但在患者组中，没有一个突变占5个以上的等位基因。大多数突变都被截断，这证实了全长ATM蛋白的缺失是AT的最常见分子基础。转录本分析表明，由于大多数剪接位点取代，导致单个外显子跳过，但是对于2个突变观察到更复杂的模式。在4种情况下，对带有ATM错义替代或框内缺失的细胞系的免疫印迹研究检测到了残留的ATM蛋白。这些突变之一是靠近激酶结构域的缬氨酸缺失（607585.0017），导致AT淋巴母细胞细胞系中ATM蛋白水平超过正常水平的20％。

Castellvi-Bel等（1999年）使用SSCP分析来筛选来自不同人群的92名AT患者的ATM基因。使用这种技术，在177个预期的突变中，大约70％被鉴定出来。描述了35个新突变和34个新的基因内多态性或稀有变异。

Laake等（2000）筛选了来自丹麦，芬兰，挪威和瑞典的41个AT家族的ATM突变。他们能够鉴定出82个致病等位基因中的67个。在检测到的37个单独的突变中，以前未报告25个。在28个先证者中，两个等位基因均发现了突变。在11个先证者中，仅检测到1个突变的等位基因；在2个芬兰先证者中，没有发现突变。先证者中有三分之一（13）是纯合子，而大多数先证者（26）是具有至少1个已鉴定等位基因的复合杂合子。共发现了十个等位基因。1个挪威建立者突变3245delATCinsTGAT（607585.0016）是一种插入/缺失突变，占挪威等位基因的57％。

由于ATM基因庞大且存在400多个突变，因此在共济失调毛细血管扩张症患者中鉴定突变是费力的。坎贝尔等（2003年）比较了来自不同种族，携带常见ATM突变的AT患者的单核苷酸多态性（SNP）和短串联重复（STR）单倍型。他们使用SSCP来确定SNP单倍型。令他们惊讶的是，他们的大型多族群中所有最常见的ATM突变都与特定的SNP单倍型相关，而STR单倍型却有所不同，这表明ATM突变早于STR单倍型而不是SNP单倍型。他们得出结论，这些经常观察到的ATM突变不是热点，而是仅发生一次，并随时间遗传到不同种族的人群。更普遍，坎贝尔等（2003年）估计，该方法将在所有种族的AT患者中识别出大约30％的突变。

在24个波兰AT家族的突变筛选中，Mitui等人（2005）发现3个创始者突变占等位基因的58％。他们确定了预期的48个突变中的44个（92％）：69％是无意义的突变，23％引起了异常的剪接，5％是错义突变。以前没有描述过四个突变。先前在Amish和Mennonite AT患者中观察到两个波兰突变。这被认为与历史记录兼容。共有的突变具有相同的SNP和STR单倍型，表明祖先相同。

有关这种疾病发展的观点，请参见由Bridges和Harnden（1982）和Gatti和Swift（1985）编辑的专着。

安海姆等（2010年）发现在法国阿尔萨斯评估的102名患者中，AT是常染色体隐性小脑共济失调的第三种最常见形式。在可以确定分子诊断的57位患者中，有4位受到了AT的影响。作者估计，该地区AT的患病率为450,000分之一。FRDA是最常见的诊断，在57例患者中发现36例，而AOA2（606002）是第二常见的诊断，在7例患者中发现。

▼ 动物模型
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Barlow等（1996）通过基因靶向破坏Atm基因座，建立了共济失调-毛细血管扩张的小鼠模型。纯合子的Atm等位基因被破坏的小鼠表现出生长迟缓，神经功能障碍，不存在成熟配子而继发的男性和女性不育，T淋巴细胞成熟缺陷以及对伽玛射线的极度敏感性。大多数动物在2至4个月大时出现恶性胸腺淋巴瘤。在其中一种肿瘤中检测到了几种染色体异常。这些小鼠的成纤维细胞生长缓慢，并表现出异常的辐射诱导的G1检查点功能。Atm破坏的小鼠概括了人类共济失调-毛细血管扩张的表型。作者指出，人类在ATM中也表现出不完全的性成熟（Boder，1975）。

Elson等（1996）使用基因靶向产生了共济失调-毛细血管扩张的小鼠模型，以产生不表达Atm蛋白的小鼠。Atm缺陷小鼠生长迟缓，不产生成熟的精子，并且在继续发展胸腺瘤的过程中表现出严重的T细胞成熟缺陷。Atm缺乏的成纤维细胞在培养中生长不良，并显示出高水平的双链染色体断裂。Atm缺乏的胸腺细胞在体外自发凋亡的频率明显高于对照组。然后，Atm缺陷小鼠表现出许多共济失调-毛细血管扩张症患者和源自它们的细胞中发现的相同症状。此外，埃尔森等（1996）证明Atm蛋白以2个离散的分子形式存在，并且丢失1个或两个分子均可导致疾病的发展。

Xu and Baltimore（1996）通过同源重组破坏了小鼠的ATM基因。徐等（1996）报道Atm-/-小鼠是有活力的，生长迟缓的和不育的。不孕症是由减数分裂失败导致的，因为减数分裂因异常的染色体突触和随后的染色体断裂而停滞在前期I的合子/粗线期。通过组织学检查，Atm-/-小鼠的小脑看起来正常，并且这些小鼠没有明显的行为异常。Atm-/-小鼠表现出与AT患者相似的多种免疫缺陷，并且大多数在3至4个月大时出现胸腺淋巴瘤，并在4个月时死亡。徐和巴尔的摩（1996）结果表明，小鼠Atm-/-细胞对伽马射线辐射非常敏感，并且在辐射后细胞周期停滞方面存在缺陷，并且Atm-/-胸腺细胞比正常胸腺细胞对伽马射线辐射诱导的凋亡具有更强的抵抗力。他们还提供了直接的证据证明ATM可以作为p53的上调剂。

共济失调毛细血管扩张的特征是对电离辐射的敏感性显着提高。电离辐射氧化大分子并通过生成活性氧（ROS）引起组织损伤。Barlow等（1999）因此假设AT是由于ATM基因产物功能丧失引起的氧化损伤。为了评估这一假设，他们采用了AT的动物模型，即Atm基因被破坏的小鼠。他们表明，在Atm缺陷型小鼠中发生病理变化的器官是氧化损伤的靶标，小脑浦肯野细胞受到的影响尤为明显。他们认为这些观察为AT表型提供了机械基础，并为治疗干预奠定了合理的基础。Barlow等（1999年）暴露于亚致死剂量4 Gy（400 Rad）的电离辐射下的Atm + / +和Atm +/-同窝仔。Atm +/-小鼠过早变灰，预期寿命降低（中位生存期为99周，野生型和杂合小鼠分别为71周和P = 0.0042）。无论基因型如何，在所有尸检动物中均发现了相似类型的肿瘤和感染。

Worgul等（2002年）指出，体外研究表明，纯合AT个体的细胞比未感染个体的细胞对放射线的敏感性更高。尽管对ATM基因杂合的细胞可能在体外对放射线敏感性更高，但仍有待确定其更大的敏感性是否转化为对体内后期效应的增加的敏感性，尽管有人认为对ATM基因杂合的放疗患者可能是更容易发生晚期正常组织损伤的风险。Worgul等（2002年）选择晶状体中的白内障形成作为一种手段来分析ATM缺乏症在较晚反应的组织中的作用。野生型，ATM杂合子和ATM纯合子敲除小鼠各一只眼暴露于各种水平的X射线。所有3组小鼠的白内障发展强烈依赖于剂量。纯合小鼠的晶状体是第一个在任何给定剂量下均不透明的。白内障较杂合型小鼠早出现于野生型小鼠中。数据表明，人群中的ATM杂合子也可能是放射敏感性的。Worgul等（2002年）有人建议，该信息可能会影响那些注定要暴露于高于正常辐射剂量的个人（例如宇航员）的选择，并且还可能暗示，ATM杂合子的放疗患者可能倾向于增加晚期正常组织损伤。

Wong等（2003年）审查了Atm缺乏的影响在细胞和整个有机体水平上对Atm和Terc无效的小鼠端粒渐进性磨损的作用。这些复合突变体显示出端粒侵蚀增加和基因组不稳定，但它们却消除了与Atm缺乏症相关的T细胞淋巴瘤。在所有检查的细胞类型和组织中均存在普遍的增殖缺陷，并且该缺陷扩展至组织干/祖细胞区室，从而为进行性多器官系统损害，加速衰老和过早死亡提供了基础。Wong等（2003年） 研究表明，Atm缺乏症和端粒功能障碍共同损害细胞和整个生物的活力，从而支持了共济失调-毛细血管扩张的病理生理学方面与端粒的功能状态及其对干/祖细胞储备的不利影响有关的观点。

Ziv等（2005）通过产生结合了Atm缺乏症和其他蛋白质功能障碍的小鼠品系，增强了AT的特殊功能。通过结合Atm和超氧化物歧化酶-1（SOD1; 147450）中的缺陷来增加氧化应激会加剧生长迟缓，并显着缩短电离辐射后的平均存活时间。相反，通过结合Atm的缺陷和错配修复蛋白Mlh1来增加基因组的不稳定性（120436与Atm基因敲除小鼠相比）引起辐射敏感性的中度升高和侵袭性淋巴瘤的急剧升高。Atm，Mlh1或Mlh1 / Atm单或双杂合度不会显着影响各种基因型的寿命。包含c-Myc（190080）的小鼠15号染色体上的基因组区域通常在肿瘤中扩增，随后在肿瘤中观察到c-Myc蛋白水平升高。Ziv等（2005）建议受损的基因组不稳定性可能是导致AT易患癌症的重要因素，而氧化应激在该疾病的放射敏感性和生长迟缓方面可能更为重要。

（另请参见607585中的动物模型）。