半胱氨酸尿症

有证据表明胱氨酸尿症可由SLC3A1氨基酸转运蛋白基因（104614）中的突变引起，该基因编码肾氨基酸转运蛋白的重亚基，位于2p染色体上， 和/或通过编码轻亚基并位于第19号染色体上的SLC7A9基因（604144）中的突变，提出了一种基于该疾病的分子遗传学的胱氨酸尿症分类方案（参见NOMENCLATURE）。

半胱氨酸尿症是一种常染色体疾病，其特征是在近端肾小管和胃肠道中胱氨酸和二元氨基酸（赖氨酸，鸟氨酸和精氨酸）的上皮细胞转移受损。 胱氨酸的肾脏重吸收受损及其溶解度低会导致尿路结石形成，从而导致阻塞性尿毒症，肾盂肾炎，很少出现肾功能衰竭（Barbosa等人，2012）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 命名法
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Rosenberg等（1966）根据推测的杂合子的排泄模式描述了3种类型的胱氨酸尿症，例如患病个体的父母和孩子，其中I型杂合子表现出正常的氨基酸尿，II型和III型杂合子表现出高和中等的胱氨酸过度分泌和二元氨基酸。与I型和II型纯合子相反，口服口服胱氨酸后，III型纯合子的胱氨酸血浆水平几乎正常增加。

Dello Strologo等（2002年）指出，基于专性杂合子中胱氨酸和二元氨基酸的排泄，传统的胱氨酸尿症患者分类系统没有证据支持（见下文），所有这三种类型的疾病仅由2种突变引起基因SLC3A1和SLC7A9。Dello Strologo等（2002年）提出了基于该疾病的分子遗传学的分类系统：A型，由于SLC3A1基因的突变；B型，由于SLC7A9基因突变；分别由于SLC3A1和SLC7A9基因均发生突变而导致的AB型和AB型。

▼ 临床特征
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沃拉斯顿（Wollaston，1810年）首先描述了胱氨酸结石。他发现闪闪发亮的黄色膀胱结石是由一种不寻常的物质组成的，他将这种氧化物称为囊性氧化，因为它来自膀胱。后来的分析表明这是一种含硫的氨基酸，因此这种结石最终不仅以半胱氨酸尿症的名字命名，而且还以胱氨酸和半胱氨酸的氨基酸命名。Marcet（1817）发现胱氨酸结石也出现在肾脏中。他怀疑该病可能是家族性的，因为他的两名患者是兄弟。半胱氨酸尿症是Garrod（1908）讨论的四个先天性代谢错误之一。

Rosenberg等（1966年）描述了3种形式的胱氨酸尿症，每种归因于特定突变等位基因在1个位点的纯合性。在胱氨酸尿症I中，纯合子从尿中排出相对大量的胱氨酸，赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸。杂合子（例如父母）没有异常的氨基酸尿症。由于该氨基酸的溶解度有限，在所有三种类型的胱氨酸尿症中都会形成尿结石。半胱氨酸尿症II是不完全隐性的，因为杂合子具有中等程度的氨基酸尿症，主要是胱氨酸和赖氨酸，并可能偶尔形成胱氨酸结石。胱氨酸尿症I和胱氨酸尿症II分离的亲属观察表明，这些基因是等位基因（Hershko等，1965）。在胱氨酸尿症III中，杂合子保留了所有二元氨基酸的肠转移，而纯合子排泄的胱氨酸略有过量。Rosenberg（1966）等人观察到“双重杂合”人群（I-II，I-III或II-III）具有成熟的胱氨酸尿症的家庭。最好根据对这三种类型负责的基因的等位基因进行解释。

Brodehl等（1967年）报道了一名2岁女孩，她在评估念珠菌病时被发现患有高尿酸尿症，尿液中的精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸水平正常。一个弟弟有相同的尿氨基酸排泄方式。他们的亲戚父母和一个姐姐的胱氨酸排泄正常。该女性先证者还被发现患有孤立性甲状旁腺功能亢进症，怀疑是家族性的，因为另一名姐姐和兄弟死于低钙血症性手足抽搐。

Scriver等（1970）提出的证据表明，胱氨酸尿症患者的脑功能受损的风险增加。温伯格等（1974）证明了利比亚犹太人中II或III型半胱氨酸尿症的频率异常高。

Kelly（1978）得出结论，胱氨酸尿症患者亲属中专性携带者的排泄率足以确定先证者的胱氨酸尿症类型。在他研究的17位患者中，I型是最常见的类型，并经常发生在III型复合杂合子中。当强制性杂合子在尿液中显示出正常量的胱氨酸和二价氨基酸时，它们被称为I型。当尿液中正常排泄量的两倍多时，它们被称为III型。当携带者排泄大量的胱氨酸和赖氨酸（正常范围的9-15倍，但比大多数结石者少）时，它们被称为II型。根据巴西的研究，Giugliani等人（1985） 结论是在尿结石形成者中，II型和III型半胱氨酸尿症的杂合子频率增加，这些基因的杂合性是尿结石的危险因素。

▼ 遗传
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胱氨酸尿症的遗传模式很复杂。一些患者表现出经典的常染色体隐性遗传。但是，在杂合子之间尿液中胱氨酸和二价氨基酸的排泄差异很大，并可能导致肾结石。杂合子已被生化分类为I型和非I型，I型是正常的氨基酸排泄模式（与常染色体隐性遗传一致），而I型是胱氨酸的尿超排泄，有时会导致结石形成。表现为杂合子表明该疾病还可以以常染色体显性模式遗传，且外显率不完全（Barbosa等人，2012）。

▼ 临床管理
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根据伦敦圣巴塞洛缪医院的丰富经验，斯蒂芬斯（1989）指出，在许多人中，胱氨酸结石可以溶解，高液体摄入可以预防新的胱氨酸结石。对于那些无法成功采取此措施的人，定期用青霉素胺治疗将是有效的；青霉素胺的副作用很少严重到足以阻止其使用的程度；并且由于治疗的有效性，对于所有形成尿路结石的人，不论年龄大小，都应考虑胱氨酸尿的早期诊断，这一点很重要。

▼ 测绘
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Sharland等人在一个患有智能障碍的3岁弱智儿童中（1992年）发现在14q22和20p13具有断点的从头算起似乎很平衡。家庭研究表明，孩子是胱氨酸尿症的I型/ II型复合杂合子。Sharland等（1992年）建议，胱氨酸尿症基因座可能在14q22或20p13。

Pras等（1994年）显示了一组17个半胱氨酸尿症家族（其中8个是利比亚犹太血统）与2号染色体短臂上的标记之间的联系。他们将注意力集中在基因组的这一区域，因为SLC3A1氨基酸转运蛋白基因，其蛋白质产物涉及胱氨酸，二元氨基酸和中性氨基酸的转移，已经定位到该位点。但是，Wartenfeld等人的精细联系研究仅限于利比亚犹太人家庭（1997）从SLC3A1基因区域中排除了疾病基因座。成对连锁分析显示，标记D19S882在theta = 0.00时的最大lod为9.22。进一步的分析将该基因置于D19S409和D19S208之间的8-cM区间。这些家庭的尿中氨基酸定量分析显示出非I型疾病。关于这些家族是II型还是III型的最终确定仍有待于口服负荷试验的结果来确定。

尽管Goodyer等人提出了I型和III型胱氨酸尿症可能存在2个不同基因座的可能性，但认为这3种类型的胱氨酸尿症是由于SLC3A1基因的等位基因引起的（1993）等。Calonge等（1995）在22个I型和/或III型胱氨酸尿症家族中进行了连锁分析，发现I / I型家族与SLC3A1均显示出同质连锁，而I / III和III / III型没有连锁。Calonge等（1995年）得出结论，III型半胱氨酸尿症是由SLC3A1以外的基因突变引起的。

通过全基因组搜索后的连锁分析，Bisceglia等（1997年）将CSNU3基因座对应到19q13.1。在先前未与CSNU1基因座（即SLC3A1基因）建立链接的一系列III类或II类家族中的成对连接分析显示，在与标记D19S225的重组率为0.0时，最大lod得分为13.11。关于II型家族的初步数据似乎也将这种罕见类型的胱氨酸尿症的病源定位在19q13.1处。

Stoller等（1999年）研究了39例胱氨酸尿症患者，其中一个分支显示II型胱氨酸尿症，另一分支显示III型疾病。连锁分析表明两种类型均与19q13.1区域连锁。通过单倍型分析显示该谱系中的两个个体已从该谱系的每个分支（II型和III型等位基因）继承了该疾病单倍型的副本，并具有结石形成的极端表型。作者得出结论，II型和III型胱氨酸尿症之间的表型差异可能是由于该位点的等位基因引起的。

▼ 生化特征
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Pras等（1998）描述了显示与19q13.1相关的利比亚犹太人胱氨酸尿症的生化和临床特征。杂合子中半胱氨酸和二价氨基酸的水平支持了先前的数据，即利比亚犹太人的半胱氨酸尿症不是I型疾病。用赖氨酸进行的口服负荷试验显示了一定程度的肠道吸收，但低于正常对照组。仅根据尿中氨基酸水平确定疾病类型的先前标准被证明是无用的，因为胱氨酸和杂合子排泄的二元氨基酸范围非常广泛。尿胱氨酸水平可用于区分未受影响的亲属和杂合子，但不能用于区分杂合子和纯合子。尿中鸟氨酸或精氨酸水平 尿胱氨酸和二价氨基酸的总和可以区分最后两组。在结石形成者中，纯合子占90％，杂合子占10％。15％的纯合子无症状。

▼ 分子遗传学
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Calonge等（1994年）寻求SLC3A1基因的突变，因为它似乎是候选的胱氨酸尿症缺陷位点。在来自8个不同家庭的受影响个体中，他们在SLC3A1基因（他们称为rBAT）中鉴定出6个错义突变，它们与胱氨酸尿症隔离，占所研究的胱氨酸尿症染色体的30％。在3个半胱氨酸尿酸同胞中检测到最常见的突变纯合子，即met467-thr（104614.0001）。这种M467T突变几乎消除了非洲爪蟾卵母细胞中rBAT诱导的氨基酸转运活性。Kastner（1994）还发现了SLC3A1基因的突变。1例患者是母体染色体缺失而父系染色体存在单碱基取代的遗传化合物。

Gasparini等（1995）指出，在SLC3A1基因中鉴定到的所有突变都属于胱氨酸尿症的I型等位基因，约占所有I型胱氨酸尿酸染色体的44％。在分析了70％的FLC3A1编码区后，他们在II型和III型半胱氨酸尿症病例中检测到正常序列。突变等位基因出现在I / I型纯合子和I / III型杂合子中，表明胱氨酸尿症的遗传异质性。他们提到连锁数据也支持胱氨酸尿症的遗传异质性。他们的研究是在意大利人和西班牙人中进行的，这可能解释了他们的结论，即存在胱氨酸尿症的遗传异质性。Pras等（1994）未能找到犹太家庭异质性的关联证据，这些证据可能来自更相似的背景。根据生化数据，Goodyer等（1993）提出了一种互补模型，该相互作用模型具有两个不同基因的突变等位基因的相互作用和表达，一个是I型半胱氨酸尿症，另一个是III型半胱氨酸尿症。I型患者的一级亲属没有异常的尿氨基酸排泄，而II型和III型杂合子个体的尿中二元氨基酸中的胱氨酸含量增加。此外，口服胱氨酸负荷不能提高I型和II型患者的血清胱氨酸水平，但会导致III型患者的血浆胱氨酸水平几乎正常升高，从而显示出其他肠道缺陷。Gasparini等（1995）提出，与II型和III型胱氨酸尿症有关的基因可能是编码在近端小管的S1和S2节和/或寡聚rBAT转运蛋白的功能相关亚基中表达的胱氨酸转运蛋白的基因。

在患有非I型半胱氨酸尿症的利比亚犹太人，北美，意大利和西班牙患者中，国际半胱氨酸尿症联盟（1999）鉴定了SLC7A9基因的突变。利比亚犹太人患者因创始人错义突变而纯合（604144.0001）与rBAT共转染COS细胞后，废除了b（0，+）AT氨基酸的摄取活性。在其他患者中，他们确定了4个错义突变和2个移码突变。作者无法完全区分II型和III型表型：根据尿氨基酸谱，所描述的大多数患者似乎都从父母双方遗传了III型半胱氨酸尿症，但也有例外。结果表明II型和III型，在某些情况下为I型，代表SLC7A9中的等位基因差异。可能还涉及其他因素，包括遗传和环境因素。在1名患者中，SLC7A9（604144.0002）和SLC3A1（104614.0001）中存在突变） 被找到。这些初步结果表明，在一些I型/非I型混合患者中，半胱氨酸尿症是一种双基因疾病，并支持了部分基因互补的假说（Goodyer等，1993）。

该国际财团胱氨酸尿症（1999）关于SLC3A1基因突变是隐性的，而SLC7A9基因突变是不完全隐性的，提出了2个假设。首先，如果活性b（0，+）转运蛋白由1个以上rBAT和b（0，+）AT亚基组成，则轻亚基的1个突变等位基因可能产生显性缺陷，而rBAT重链的1个突变等位基因可能产生显性缺陷。亚基会产生贩运缺陷。其次，轻亚基可能与除rBAT以外的蛋白缔合，并在不同的近端肾小管节段中表达胱氨酸转运活性。原位杂交和免疫定位研究表明，轻亚基在近端直小管的上皮细胞中表达，像重亚基一样，但在近曲小管中表达更高。大多数肾胱氨酸的重吸收是通过在分子水平上未鉴定出的低亲和力系统发生在近端的弯曲小管中。如果SLC7A9基因也编码该转运系统，则该主要肾脏重吸收机制中的部分缺陷将解释非I型半胱氨酸尿症的不完全隐性表型。

字体等（2001年）报道了SLC7A9的基因组结构和该基因中的28个新突变，与先前报道的7个一起，表征了61位非I型半胱氨酸尿症患者中79％的突变等位基因。因此，SLC7A9似乎是主要的非I型胱氨酸尿症基因。发现的最常见的SLC7A9错义突变是gly105到arg（G105R; 604144.0002），val170到met（V170M; 604144.0001），ala182到thr（A182T; 604144.0003），以及arg333到trp（R333W; 604144.0008））。在带有这些突变的杂合子中，A182T杂合子显示出胱氨酸和二元氨基酸的最低尿排泄值，与体外显着的残余转运活性相关。相反，突变G105R，V170M和R333W与转移活性的完全丧失或几乎完全丧失有关，从而导致杂合子中更严重的尿液表型。SLC7A9突变位于b（0，+）AT的跨膜结构域并影响带有小侧链的保守氨基酸残基，与严重的表型相关，而非保守残基中的突变产生轻度的表型。作者提出了非I型胱氨酸尿症的基因型与表型的相关性，

Dello Strologo等（2002年）研究了SLC3A1或SLC7A9中具有突变的189个杂合子的氨基酸排泄模式。所有SLC3A1携带者和14％的SLC7A9携带者均显示正常的氨基酸尿模式（I型表型）。其余的SLC7A9携带者表现出非I型：III型为80.5％，II型为5.5％。Dello Strologo等（2002年）得出结论，对胱氨酸尿症患者的传统分类是不准确的，并基于基因型提出了一种新的分类：由于SLC3A1基因突变而导致的A型。B型，由于SLC7A9基因突变；由于SLC3A1和SLC7A9基因均发生突变，因此出现AB型。

Leclerc等（2002年）在SLC7A9基因中发现2个错义突变（见604144.0009和604144.0010），分别与I型纯合子和混合型（I / II）胱氨酸尿症患者的I型等位基因相关。他们还发现，在4例混合性半胱氨酸尿症患者的2个II型和2个III型等位基因上存在单个SLC7A9突变（799insA；参见601411.0011），这表明II型和III型半胱氨酸尿症可能是由同一突变引起的，因此，其他因素必须影响尿胱氨酸的排泄。

Harnevik等（2003年）分析了16名未分类的瑞典半胱氨酸尿症患者中的SLC3A1和SLC7A9基因，其中15名结石。在1名结石患者中，Harnevik等人（2001）先前已经确定了SLC3A1基因中突变的化合物杂合性（参见104614.0001和104614.0008）。该患者由Harnevik等人发现（2003）也具有SLC7A9基因的突变（604144.0010）。在9例患者中，仅发现1个SLC3A1突变。1名患者的SLC7A9中只有1个突变；在4例患者中，未发现突变。Harnevik等（2003年）提示基因失活的其他机制，例如基因沉默或其他基因，可能与胱氨酸尿症的发病机理有关。

Font-Llitjos等（2005年）根据专性杂合子对尿液中胱氨酸和二元氨基酸的排泄，对164名无关的胱氨酸尿症患者及其亲属进行了分类，并筛选了SLC3A1和SLC7A9基因的突变。他们在SLC7A9基因突变（例如，被鉴定表型我杂604144.0001 - 604144.0004和604144.0012），并与外显子5到SLC3A1基因（9重复表型的非我杂104614.0007）。Font-Llitjos等（2005）还鉴定了2个具有混合表型和双基因遗传的个体，每个个体具有3个突变：每个SLC3A1等位基因中有1个突变，而SLC7A9等位基因中有1个突变（104614.0001，104614.0007，和604144.0013，分别地），而另一个具有在每个等位基因SLC7A9中的突变和在1个SLC3A1等位基因（突变604144.0002，604144.0012，和104614.0001，分别地）。

在兄弟姐妹中，先前由Brodehl等报道过分离的高胱氨酸尿症（1967），Eggermann等人（2007）确定了在SLC7A9基因的一个可能的原因突变（T123M; 604144.0014）。这两个从未结过尿结石的同胞也携带了SLC7A9基因的I260M变异体，但在100多个对照中均未发现。然而，他们的健康姐姐中也存在这种氨基酸尿酸值正常，Eggermann等人（2007年）得出的结论是I260M是一种罕见的多态性。Brodehl等人也注意到女性先证者患有甲状旁腺功能低下（1967）；在与Eggermann等人的随访中（2007年），她被诊断出患有I型自身免疫性多发性内分泌病（APS1; 240300），并且发现她是AIRE1基因的2个常见突变（607358.0001和607358.0003）的复合杂合子，而在她的健康姐姐或兄弟中没有发现。

Barbosa等（2012年）报道了12名葡萄牙人的胱氨酸尿症先证者，根据尿液中胱氨酸的浓度分为纯合子（7例）或杂合非I型（5例）。在这7名纯合患者中，有6名在最初或第二十年出现了结石症或尿路感染。第七例婴儿因新生儿肌张力低下被确定。6例泌尿系统症状患者均患有石尿症。在5例被诊断为儿童的非I型患者中，分别在检查过程中确定了2例结石症和2例发育迟缓和自闭症谱系障碍。分子分析显示，在7名纯合患者中，有6名在SLC3A1基因中具有2个突变（参见，例如，104614.0001；参见，104614.0007 ; 104614.0009）。其中三名患者是外显子5-9重复的复合杂合子（104614.0007）和另一个致病性SLC3A1突变。第七名患者在SLC7A9基因中有1个突变，在SLC7A9基因中又有一个变异，可能是导致该疾病的原因。5例非I型患者中有4例的SLC7A9基因突变。1例患者SLC3A1外显子5-9重复杂合。总的来说，两个基因中最常见的致病突变是大基因组重排（突变等位基因的33.3％）和SLC3A1中的M467T（104614.0001）（突变等位基因的11.1％）。

▼ 发病机理
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Bartoccioni等（2008年）分析了野生型SLC3A1和I型胱氨酸尿症SLC3A1突变体与SLC7A9的装配，发现大多数跨膜结构域L89P突变SLC3A1不会与SLC7A9异二聚体降解，但会降解，但少数L89P突变体/ SLC7A9异二聚体是稳定的，与组装而不是折叠缺陷。SLC3A1细胞外结构域的突变体（例如，M467T，604144.0001，M467K，604144.0002，T216M和R365W）与SLC7A9有效组装，但随后被降解。Bartoccioni等（2008年） 提示生物发生发生在两个步骤中，先组装亚基，然后折叠SLC3A1细胞外结构域，并且这两个步骤中的任何一个缺陷都会导致I型胱氨酸尿症表型。

▼ 人口遗传学
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胱氨酸尿症的总患病率约为7,000名新生儿中的1名，从利比亚犹太人中的2,500名新生儿中的1名到瑞典人中的100,000名中的1名（Barbosa等人的评论，2012年）。

▼ 动物模型
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McNamara等（1989年）发现，在形成尿囊结石的犬中，其胱氨酸缺陷反映在孤立的刷状边界膜上，而负责Fanconi综合征的巴辛吉犬的胱氨酸尿的改变似乎没有膜位点。

Peters等人在N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选中发现了隐性突变（2003）鉴定了一只突变的小鼠尿液中的赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸浓度升高，表现出尿石症及其并发症的临床症状。原因突变的位置克隆在Slc3a1中鉴定出一个错义突变，从而导致rBAT蛋白胞外域中的氨基酸交换D140G。小鼠模型模仿了人类I型半胱氨酸尿症的病因和临床表现。