自主神经发育异常

遗传性感觉和自主神经病类型III（HSAN3）或家族性自主神经失调（FD）是由9q31号染色体上IKBKAP基因（ELP1; 603722）的纯合或复合杂合突变引起的 。

遗传性感觉神经和自主神经病III型（HSAN3）是一种常染色体隐性神经退行性疾病，出生后不久就发病。 受影响的个体显示出由于感觉本体感受神经元和自主神经元耗竭而导致的进行性症状。 特征包括胃肠道功能障碍，胃食管反流，呕吐危机，复发性肺炎，癫痫发作，步态异常，行走能力下降，后凸性脊柱侧弯，姿势性低血压，高血压危机，舌头上无真菌状乳头，深层肌腱反射减弱，泪腺功能减退和受损 和温度感知。 这种疾病不可避免地是致命的，只有50％的患者达到40岁。 HSAN3在Ashkenazi犹太人口中具有较高的载波频率（Morini等人，2016年摘要）。

有关遗传感觉和自主神经病变的遗传异质性的讨论，请参见HSAN1（162400）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Riley等（1949）首先描述了这种疾病在5名犹太人的植物神经功能紊乱和流泪缺陷患者中。其他特征包括发作性高血压，多汗症，周期性呕吐和皮肤斑点。史密斯和丹西斯（Smith and Dancis，1963）指出，皮内注射组胺后缺乏轴突耀斑（1965）指出舌头上没有真菌状乳头。这些作者还描述了Ashkenazi犹太人的遗产并减少了深部腱反射。

Brunt和McKusick（1970）在对来自172个家庭的210例家族性自主神经失调的儿童进行的广泛回顾中得出结论，FD是常染色体隐性遗传疾病，几乎仅在Ashkenazi犹太血统的人中发生。常见特征包括头癣，缺乏舌味真菌样乳头状菌，味觉受损，血管舒缩不稳，肌腱反射减弱或缺乏以及对疼痛和温度的相对冷漠。患者表现出不协调，经常见到神经性关节和脊柱侧弯。尽管情绪不稳定，但智力并没有受损。患者还显示出对肾上腺素能和胆碱能药的敏感性增加，提示功能性自主神经去神经支配。Axelrod等（1981）证实了75名FD患者的感觉障碍的临床差异。老年患者倾向于在疼痛感，关节位置和Romberg征兆以及振动感方面增加功能障碍。5年间隔后的测试显示，随着年龄的增长，病情会明显恶化。

皮尔森等（1980年）在10例或13例经解剖和活检的家族性自主神经异常的患者中表现出肾小球硬化。患者的肾血管中未发现交感神经末梢，而对照中已证实。在对79名患者的回顾中，发现血清肌酐升高（占患者的32％）和血尿素氮（占患者的76％），并且发现低血压与肾功能不全之间存在关联。皮尔森等（1980年）表明，肾脏对系统性低血压的反应性改变可能导致缺血和随后的肾小球硬化。

在FD患者中，Gadoth等人（1983）发现延长的瞳孔周期时间（光反应），并解释为神经支配超敏反应的指示。肠胃外给予的Mecholyl引起溢流撕裂和深层腱反射的暂时正常化以及对皮内组胺的反应，提示功能性而非结构性神经支配。

Axelrod and Abularrage（1982）报道了自主神经功能障碍的生存率。从1969年到1982年，已有227名患者被转诊至纽约大学的自主神经发育障碍中心。在报告时，有59名患者年龄在20岁以上，占在世患者的33％。年龄最大的是38岁。阿克塞尔罗德（1998）在自主神经障碍中心提供了患者的最新情况。1998年，在307名患者中，有40％的年龄在20岁以上。除了恶化周围的感觉功能障碍之外，成年人还抱怨平衡差，步态不稳和注意力不集中。他们容易出现抑郁，焦虑甚至恐惧症。随着体位性低血压的恶化，仰卧位高血压的发展，甚至偶发性心律失常，交感神经平衡变得更加不稳定。Fishbein和Grossman（1986）描述了一名29岁家族性自主神经功能减退的人的肺部并发症。

在对HSAN3的广泛综述中，Axelrod和 Hilz（2003）指出，自主神经紊乱非常突出，包括软化症，发作性多汗症以及血管舒缩和心血管紊乱。患者可表现出极度高血压和严重而快速的姿势性低血压，而无代偿性心动过速。对低氧血症也相对不敏感。患者通常会经历称为“自主神经异常失调”的发作，其特征是恶心和呕吐，躁动，心动过速和高血压，并且通常是由情绪或身体压力引起的。体细胞生长不良，到10岁时，有85％的患者出现脊柱侧弯。伴有小脑姿势的癫痫发作可伴有屏气发作。

病理结果

布朗等（1964年）描述了两个带有HSAN3的犹太同胞的尸检结果，其中包括髓质脱髓鞘，桥脑网状结构和背窦纵道以及植物神经节的变性，色素沉着和细胞丢失。

皮尔森等（1975）报道，HSAN3患者的腓肠神经活检显示横束横断面积减少，有髓轴突的数量减少，尤其是小直径轴突的数量，无髓轴突的数量很少。此外，在伴随的动脉中未发现含儿茶酚胺的神经末梢。作者指出，这些变化与临床表型兼容。

皮尔森等（1978）指出FD的宫内发育和背根神经节神经元的产后维持是异常的。他们发现，年轻患者的背根神经节中的神经元明显减少，并随着年龄的增长而持续消耗。对C8背根神经节的定量研究表明，FD患者的神经元数量仅为对照组的10％，而最小的是年龄最大的患者。还发现了脊柱外侧根进入区和背柱髓鞘轴突的丢失。该发现与感觉减弱和四肢运动协调的临床特征相关。

在成年FD患者中，Pearson和Pytel（1978）发现上颈交感神经节的平均体积减少到正常的34％。前3个胸段中节前神经元的平均总数减少了约50％。作者指出，交感神经元的缺陷导致了该疾病的许多自主神经表现。

▼ 生化特征
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Goodall等（1971）证明FD患者去甲肾上腺素的合成减少。Weinshilboum和Axelrod（1971）发现多巴胺-β-羟化酶（DBH; 223360）减少，该酶将多巴胺转化为去甲肾上腺素。一些功能失调的儿童没有血浆DBH活性，而其母亲的活动降低。

皮尔森等（1982）报道了家族性自主神经紊乱患者的脊髓和延髓的明胶质物质P（162320）的免疫反应性在解剖学上的耗竭。物质P，一种十一肽，参与初级感觉神经元突触的伤害性信息传递。

在FD患者中，Siggers等人（1976年）发现神经功能生长因子β单位（NGFB；162030）的血清抗原水平增加了3倍，功能正常，表明该疾病中β-NGF的质异常。通过对来自FD患者的培养的成纤维细胞进行生物免疫分析，Schwartz和Breakefield（1980）发现与对照组相比，β-NGF的含量相似，但发现与对照组相比，NGF的活性约为10％。β-肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素在自主神经功能障碍的免疫反应性β-NGF中未发生变化，而引起对照细胞明显增加。作者推测NGFB前体的加工或生物活性NGFB结构存在缺陷。在大鼠和豚鼠中约翰逊等（1980）表明，子宫内暴露于NGF母体抗体会破坏背根神经节神经元。Breakefield等人使用RFLP分析人的NGFB和NGF受体（162010）来检查多个FD家族（1984），Ozelius等（1986）和Breakefield等（1986）排除了两个基因作为FD疾病突变的位点。

▼ 发病机理
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Lee等（2009年）报道了患者特异性FD诱导的多能干细胞（iPSC）的衍生，并定向分化为包括周围神经元的所有3个胚层的细胞。纯化的FD iPSC衍生的谱系中的基因表达分析证明了IKBKAP（603722）的组织特异性错配在体外。特定于患者的神经c前体表达的正常IKBKAP转录水平特别低，这提示了疾病特异性的机制。FD发病机理进一步通过转录组分析和基于细胞的分析来表征，揭示了神经原性分化和迁移行为中的明显缺陷。此外，李等（2009年）FD iPSC用于验证候选药物在逆转异常剪接和改善神经元分化和迁移中的作用。Lee等（2009年）得出结论，他们的研究表明了iPSC技术有望获得对人类疾病发病机理和治疗的新见解。

▼ 诊断
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Axelrod等（1983年）指出，家族性自主神经功能障碍的临床诊断是基于以下5种体征：皮内注射组胺后缺乏轴突耀斑，舌头上没有真菌状乳头，结膜内滴加氯化乙酰甲胆碱后瞳孔缩小（2.5）。 ％），缺乏深层肌腱反射和泪流减少。然而，他们指出，腓肠神经活检中一致的神经病理学发现可能是区分家族性自主神经功能障碍与其他形式的先天性感觉神经病的最佳诊断标准。Axelrod等（1983）报道了一个吉普赛儿童先天性感觉神经病的病例，除骨骼异常，畸形和多汗症外，还具有所有5个体征，但腓肠神经活检与自主神经功能异常不一致。作者指出，“家族性自主神经失调”的许多非犹太人的情况下可能是先天性的感觉神经病的另一种形式（例如，201300，256800）。

Axelrod等（1987年）建议应该怀疑在东欧犹太抽出的儿童中有臀位分娩，胎粪染色，吮吸不良，肌张力减退或体温过低的可能性。可以通过检查舌头是否有真菌样乳头，确定深层腱反射以及皮内组胺和眼内毛果芸香碱检查的表现来确定诊断。如果后两项测试中的任何一项测试结果正常或模棱两可，则应在6周龄后再次进行测试。

产前诊断

英等（1995年）使用位于9q31-q33地区的CA重复多态性对家族性自主神经的产前诊断。研究的所有7个家庭均提供了有关这些标志物的信息，并在8例怀孕中做出了胎儿诊断。预测有6例胎儿诊断的准确性超过98％，而预测有2例重组的准确性至少为88％和92％。

Oddoux等人使用连锁和连锁不平衡分析，使用高度多态性的二核苷酸重复标记来分析家族性自主神经异常基因座（1995年）在7个信息丰富的家庭中进行了8次怀孕的产前诊断。预计所有胎儿均为杂合子，不受影响。7个已经到了，并且很正常。

▼ 临床管理
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FD中最普遍的致病突变是IKBKAP剪接位点突变，该突变导致外显子20缺失，产生截短的蛋白（603722.0001）。多酚（-）-表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）下调HNRNPA2B1（600124）的表达，HNRNPA2B1 是一种反式激活因子，可鼓励使用内含子5 引物剪接位点。安德森等（2003年）发现，EGCG处理培养的FD来源的成纤维细胞增加了内含子近端剪接位点的使用，从而产生了更多含外显子20的IKBKAP转录物。EGCG不会改变正常细胞中的IKBKAP剪接。安德森等（2003年）观察到，在用EGCG和生育三烯酚（维生素E同工型，可以上调IKBKAP基因的转录）联合处理的FD成纤维细胞中，正确剪接的转录本和全长IKBKAP蛋白协同产生。他们认为，EGCG可能是FD患者的治疗方法。

Slaugenhaupt等（2004年）表明，用植物细胞分裂素激动素处理FD淋巴母细胞会改变IKBKAP的剪接。激动素显着增加了来自内源基因以及来自IKBKAP小基因的外显子20的包含，但并未增强MYO5A中选择性剪接的外显子31的包含（160777）。关系最密切的细胞分裂素苄基腺嘌呤显示出相似但不太显着的作用。

▼ 测绘
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通过家庭联系研究，Blumenfeld等（1993）将家族性自主神经失调基因座分配给染色体9q31-q33，在标记D9S58处的最大lod得分为21.1。标记D9S58也显示出与FD的强烈连锁不平衡，一个等位基因存在于73％的受影响染色体上，而对照组为5.4％。D9S53和D9S105代表最接近的侧翼标记。

使用11种新的多态性标记，Blumenfeld等（1999年）将FD位点缩小到小于0.5 cM，介于2个特定标记之间。在此间隔内的两个标记物未显示出与疾病的重组。单倍型分析证实了该候选区域，并揭示了441个FD染色体中的435个共有的主要单倍型，表明了惊人的创始人效应。在其余6条FD染色体上发现的其他三种单倍型可能代表了孤立的突变。Ashkenazim的主要FD单倍型频率（324个对照染色体中的5个）与估计的FD载体频率（32个中的1个）一致，并且与FD相关的4种单倍型均未在492个非强制性携带者染色体上观察到。

▼ 分子遗传学
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Slaugenhaupt等（2001年）和安德森等（2001）证明了家族性自主神经的主要单倍型与IKBKAP基因的突变有关（603722.0001）。发现较小的单倍型与不同的突变相关（R696P; 603722.0002）。

▼ 人口遗传学
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在美国，HSAN3是一种几乎完全限于Ashkenazi犹太人提取的疾病（Brunt和McKusick，1970年）。Goldstein-Nieviazhski和Wallis（1966）指出，在以色列和美国一样，大多数病例是来自波兰的Ashkenazim 。Maayan等（1987年）计算出以色列阿什肯纳兹犹太人中家族性自主神经失调的发病率是3,703分之一。

据报道有罕见的非犹太人家族性自主神经失调病例（如Burke，1966），但诊断通常存在疑问。例如，伯克（Burke）（1966）的患者后来被罗杰斯（Rogers）（1993）所见，他得出的结论是，尽管患者患有遗传性感觉神经病，但该疾病并非家族性自主神经障碍。然而，Leyne等（2003年）确定了患者，先前由Blumenfeld等人描述（1999年），他满足了除纯阿什肯纳兹犹太血统（患者的母亲是爱尔兰德国/西西里人的遗产）以外的所有诊断标准，并确定了IKBKAP基因的新突变（603722.0003）。

▼ 动物模型
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Hims等（2007）创建了转基因小鼠，其表达具有与FD相关的IVS20DS + 6T-C剪接突变的人IKBKAP（603722.0001）。突变的IKBKAP转基因以转染FD患者组织中观察到的模式的组织特异性方式在转基因小鼠中错接。在FD和转基因小鼠组织中，与非神经元组织相比，在神经元组织中错配占主导，并且在心脏和肾脏中观察到最准确的剪接。

Morini等（2016）用外显子20切片位点突变（TgFD9; Ikbkap（δ20 / flox））生成了FD的转基因小鼠模型。突变小鼠概括了人类疾病的许多表型特征，包括生长速度降低，真菌状乳头数量减少，脊髓异常以及感觉和交感障碍。

在携带人类外显子20剪接位点突变的转基因雄性小鼠中，Morini等人（2019）研究发现，出生后立即开始使用口服激动素（一种小分子剪接调节剂）进行治疗，可改善感觉运动协调性，预防脊柱畸形，并显着增加外周神经系统中本体感受神经元的存活率。这些临床益处与正常IKBKAP转录物表达的增加以及蛋白质表达的增加有关。携带剪接位点突变的人成纤维细胞的治疗导致IKBKAP基因表达增加，而整体基因组剪接没有显着变化，这表明激动素显示选择性剪接调节活性。这项研究提供了一个概念证明，即针对FD中潜在的遗传机制可以产生临床益处。

▼ 历史
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阿克塞尔罗德（Axelrod，1998）提供了家族性自主神经异常的历史观点，突出了丹西斯的早期贡献。对这种疾病的认识，首先由Riley等人描述（1949年），历时近50年。