范可尼贫血

互补组A（FANCA）的范可尼贫血是由16q24号染色体上FANCA基因（607139）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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范可尼贫血是一种临床和遗传上异质的疾病，会导致基因组不稳定。临床特征包括主要器官系统发育异常，早期骨髓衰竭和癌症的高易感性。FA的细胞标志是对DNA交联剂超敏反应和高频率的染色体畸变，表明DNA修复存在缺陷（Deakyne和Mazin总结，2011年）。

Soulier等（2005）指出FANCA，-C，-E，-F，-G和-L蛋白是核多蛋白核心复合物的一部分，该复合物在生长周期的S期和暴露后触发FANCD2蛋白的激活单泛素化。 DNA交联剂。FA / BRCA途径参与DNA损伤的修复。

范可尼贫血的一些情况下，已经提出用VACTERL（192350）或VACTERL-H（276950，314390）表型。在一组由BRCA2基因的双等位基因突变引起的Fanconi贫血组D1（605724）的27位患者中，Alter等人（2007年）发现5例患者具有3个或更多的VATER关联异常，其中1例被诊断为VACTERL-H。甲VATER表型也已报道在互补基团的范可尼贫血A，C（227645），E（600901），F（603467），和G（602956）; VACTERL-H在FANCB患者中也有描述（300515）突变（McCauley et al。，2011）。野人等（2015）将FANCI（609053）患者添加到该列表中，并指出FANCD2（227646）和FANCL（614083）患者也有报道具有VACTERL关联特征。

范可尼贫血的遗传异质性

其他范可尼贫血补充组包括由染色体Xp22上的FANCB（300515）突变引起的FANCB（300514）；FANCC（227645），由9q22号染色体上FANCC（613899）中的突变引起；FANCD1（605724），是由13q12号染色体上的BRCA2（600185）突变引起的；FANCD2（227646），是由3p25染色体上的FANCD2基因（613984）突变引起的；FANCE（600901），是由6p21染色体上的FANCE基因（613976）突变引起的；FANCF（603467），是由于FANCF基因（613897）在11p15号染色体上；FANCG（614082），由在XRCC9基因突变（FANCG; 602956）上9p13染色体; FANCI（609053），是由15q26号染色体上的FANCI基因（611360）突变引起的；FANCJ（609054），由染色体17q22上的BRIP1基因（605882）突变引起；FANCL（614083），由2p16号染色体上的PHF9基因（FANCL; 608111）突变引起；FANCN（610832），由在PALB2基因（突变610355）上16p12染色体; FANCO（613390），是由17q22号染色体上的RAD51C（602774）中的突变引起的；FANCP（613951），是由于16p13染色体上的SLX4基因（613278）突变引起的；FANCQ（615272），由16p13染色体上的ERCC4基因（133520）突变引起；FANCR（617244），是由于15q15染色体上的RAD51基因（179617）发生突变而引起的；FANCS（617883），由染色体17q21上的BRCA1基因（113705）突变引起；FANCT（616435），由染色体1q31上的UBE2T基因（610538）突变引起；FANCU（617247），是由7q36染色体上的XRCC2基因（600375）突变引起的；FANCV（617243），由在MAD2L2基因（突变604094）上染色体1p36; 和FANCW（617784），是由于16q23染色体上的RFWD3基因（614151）发生了突变。

Joenje等人发现了先前指定的FANCH互补组（Joenje等，1997）（2000）与FANCA相同。

患者最初报道具有互补组M（FANCM）的范可尼贫血由于FAAP250基因（突变609644）由曼尼普尔等（2005）随后由Singh等人发现（2009年）拥有FANCA。

▼ 临床特征
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范可尼贫血的临床表现包括产前和产后发育迟缓；肾脏，心脏和骨骼的畸形（拇指和半径不存在或异常）；典型的面部外观，头部，眼睛和嘴巴较小；听力损失；性腺功能减退和生育力降低; 皮肤异常（色素沉着过度或色素沉着和咖啡色斑点）；骨髓衰竭；对癌症（主要是急性髓细胞性白血病）的敏感性。FA患者的平均寿命降低到20岁（0-50岁）（Joenje和Patel，2001年的总结）。

Giampietro等（1993）指出，根据对国际Fanconi贫血注册中心登记的370名患者的临床数据的分析，Fanconi贫血患者之间存在“极端的临床异质性”。其中有220名（60％）代表先天性畸形的先证者。除了身材矮小，咖啡色斑点，放射状和肾脏畸形外，受影响的患者还表现出心脏，胃肠道，中枢神经系统和各种骨骼异常。生殖器异常在男性患者中很常见。大约50％的患者有radial骨射线异常，范围从双侧无拇指和半径到单侧发育不良的拇指或双歧拇指。在先天性畸形患者中，仅在血液学表现发作之前诊断出Fanconi贫血的比例为28％。登记的所有患者中约有三分之一没有先天性畸形。在这些患者中，有85％的患者至少具有以下一种：皮肤色素沉着异常，小眼症或身高，体重或头围，年龄最低的是5％。在这些患者中，约有20％注意到轻微的先天性异常。

白血病是一种致命的并发症（Garriga和Crosby，1959），可能发生在缺乏成熟特征的家庭成员中。

Zaizov等（1969年）描述了2名姐妹和1名兄弟患有全血细胞减少症，类似于Fanconi贫血，但没有先天性畸形。存在与范可尼贫血相似的染色体变化，并且在两个同胞中发现了色素沉着的斑片状区域。

Hirschman等（1969）报道了两个兄弟患有再生障碍性贫血，类似于范科尼贫血，但没有相关的先天性异常。两者均对雄激素疗法有反应，并显示出如范可尼贫血中增加的染色体断裂。一个在骨髓细胞中具有稳定的易位染色体。另一个人的皮肤成纤维细胞显示出对SV40病毒“恶性”转化的敏感性增加，如Fanconi贫血一样。母亲和姐妹的皮肤成纤维细胞均正常，也显示出对“恶性”转化的敏感性增加。Alter（1981）考虑了Hirschman等人的案例（1969年）成为范可尼贫血的实例。

Swift等（1974）得出结论，范科尼贫血的男性杂合子患恶性肿瘤的风险是普通人群的3.4倍。

Li和Potter（1978）报道了5个同胞的近亲中典型的范科尼贫血，Estren和Dameshek（1947）报道了发育不良性贫血。Fanconi患者的父母是表亲，都是5个同胞的表亲。Li and Potter（1978）认为这5个同胞可能是Fanconi贫血和Blackfan-Diamond发育不良性贫血的遗传化合物（105650）。

Welshimer and Swift（1982）研究了共济失调-毛细血管扩张症（AT; 208900），范科尼贫血和色素干性皮肤病（XP）的纯合子家族，以检验杂合子可能易患某些相同的先天性畸形和发育障碍的假说。在纯合子中很常见。在XP亲戚中，1,100名中的11名患有无法解释的智力低下，而1,439名FA和AT纯合子的亲属中只有3名出现了智力低下。4名XP亲属，无FA或AT亲属有小头畸形。AT亲属中特发性脊柱侧弯和椎骨异常的发生率很高，而FA家族中发现泌尿生殖道和远端肢体畸形。在色素干燥皮肤病和共济失调毛细血管扩张中发现了相当大的基因间异质性。

Berkovitz等（1984）得出结论，范可尼贫血的异常性发育代表性腺功能亢进性腺功能减退。

De Vroede等（1982年）观察到兄弟姐妹中全血细胞减少症同时发作，年龄相距5，表明可能暴露于一种常见的外部因素。一名患者表现出红细胞增多症，即，棍状细胞过程，影响了从嗜碱性成红细胞到网织红细胞的红细胞生成系列。

Macdougall等（1990年）描述了在约翰内斯堡11年内看到的25名非洲黑人儿童的FA。在观察期间，有17名（68％）儿童死亡。白血病是2中的末期事件。对雄激素的反应较差，大多数患者需要定期输血。平均死亡年龄为9.8，从诊断到死亡的平均时间为2.3年。

根据Auerbach（1992）的观点，对国际范科尼贫血登记处报告的所有FA病例的回顾表明，至少15％的患者表现为急性骨髓性白血病（AML）或白血病前期。这些患者通常具有核型异常的骨髓克隆，但不表现出涉及与特定癌基因相关的断点的染色体易位。

Hagerman和Williams（1993）举例说明了Fanconi贫血患者的典型拇指短和咖啡色斑点，以及细胞遗传学研究显示染色单体片段和双着丝粒染色体。

Young and Alter（1994）得出的结论是，没有外部异常的FA纯合子的比例被文献综述低估了。由于纯合子已影响同胞而被鉴定的文献报道表明，至少25％没有纯合子。Young and Alter（1994）指出，这类患者占FA谱的一端。

Kwee等（1997）报道了2例老年人同胞中非典型性FA的病例。这位56岁的先证者没有FA的血液学发现，经补充研究发现属于FA组A。她的哥哥患有血小板减少症和白细胞减少症，死于50岁的心力衰竭，尿毒症和贫血。兄弟中较早的细胞遗传学研究未显示对丝裂霉素C过敏。

在对54例FA患者的研究中，Wajnrajch等（2001年）发现内分泌病是常见发现，发生在81％的患者中。72％的患者患有高胰岛素血症，25％的患者的糖耐量受损或明显的糖尿病，44％的患者对生长激素刺激的反应不正常，100％的患者自发的生长激素分泌异常，36％的患者甲状腺激素缺乏。生长激素反应低的患者往往比整个人群具有更大程度的发育迟缓，对于甲状腺功能低下的患者，身材明显更差。没有可证实的内分泌病的患者的平均身高比正常人低2个标准差，这表明FA具有典型的矮小身材。补充组A的患者似乎具有相对较轻的内分泌表型，

Bakhshi等（2006年）描述了一个17岁男孩的情况，该男孩患有看似独特的淋巴细胞对丝裂霉素C（MMC）敏感的染色体断裂综合征。他没有failure壮成长，小头畸形，面部轻度畸形，体质矮小，但没有其他FA的表型或血液学表现。他患上了颈部B细胞淋巴瘤，并用标准剂量的烷基化剂治疗，而没有与化疗相关的不良副作用。正常的红细胞血容量，MMC不敏感的成纤维细胞以及淋巴瘤而非AML的出现使该患者与典型的FA分开。体质侏儒症，小头畸形，MMC敏感淋巴细胞和对淋巴瘤的易感性的组合似乎代表了遗传疾病中异常的症状。

Krausz等（2019）研究了一个43岁的西班牙不育男性（患者04-170），该男性由表兄弟姐妹的父母出生，被发现与FANCA基因的错义突变是纯合的。先证者无阻塞性无精症，睾丸活检显示肾小管中完全没有生殖细胞（仅Sertoli细胞综合征I型；参见400042）。DEB诱导的染色体断裂测试与FA体细胞嵌合体一致，并且下一代测序中2％至3％的野生型等位基因的存在提示了通过反向突变进行遗传回复的可能机制。在先证者的无精子兄弟中，FANCA突变也是纯合子，大多数细胞中都存在DEB诱导的染色体断裂，表明典型的完整FA。先证者表现出一些面部畸形，但他的兄弟没有畸形特征。尽管先前该兄弟的血小板，红细胞和白血球水平较低，但当时尚未进行进一步分析。然而，分子诊断后的后续实验室评估显示所有3种细胞类型均明显减少。

▼ 生化特征
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在2个兄弟和第3个无关的患者中，Lohr等人（1965）发现红细胞，白细胞和血小板己糖激酶活性显着降低。这显然是与己糖激酶缺乏症（235700）不同的缺陷，后者仅限于红细胞并仅导致溶血性贫血。己糖激酶的一贯缺陷不能被认为是已证实的（Brunetti等，1966）。

Joenje等（1979）通过两种孤立的检测方法发现了范科尼贫血中红细胞超氧化物歧化酶的缺乏。酶的每个抗原单位的活性和电泳迁移率是正常的，这表明该缺陷是由于调节紊乱引起的，而不是酶结构基因的突变。

Joenje和Patel（2001）指出，范可尼贫血患者的血清甲胎蛋白水平升高（Cassinat等，2000）。

▼ 其他功能
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在Fanconi贫血中，细胞周期的G2期非常长（Dutrillaux等，1982），当没有其他表现时，该特征可用于诊断（Schindler等，1985）。辛德勒等（1985年）用BrdU-Hoechst流式细胞仪进行测试，以G2与G1的比值作为度量。结果显示，淋巴细胞在G2期停滞。在共济失调毛细血管扩张中也发现了类似的发现（Schindler等，1987）。两种条件下的杂合子都具有中间值（Shinzel，1991）。

▼ 遗传
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Rogatko和Auerbach（1988）使用有关范可尼贫血的家庭数据，在没有有关确定方式的信息时，测试了一种新的隔离分析方法。结果证实了单基因常染色体隐性遗传方式。

▼ 细胞遗传学
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由于特定的突变易导致多个染色体断裂（Schroeder等，1964；Bloom等，1966），因此自发染色体断裂是FA的特征。

Bloom综合征（210900）是另一种单基因疾病，伴有染色体断裂和易患白血病。Schroeder和German（1974）指出，范可尼细胞中的畸变比布卢姆细胞中的畸变多。在布卢姆综合征中，大多数互换是在同源染色体之间，而在范科尼贫血中，它们通常是在非同源染色体之间。

在对FA相关性白血病的细胞遗传学研究的综述中，Auerbach和Allen（1991）发现了7号单体性和1q重复的频率很高。没有发生分别与M2，M3和M5白血病相关的t（8; 21），t（15; 17）或11q异常。发生白血病的FA患者的平均死亡年龄为15岁。

卡伦等（2002年）研究了FA组A患者和年龄匹配的对照组的淋巴细胞端粒完整性和功能的几种标记。通过FISH在FA细胞中观察到了较高的染色体外TTAGGG信号频率和带有不可检测的TTAGGG重复的染色体末端，表明端粒序列发生了严重破坏。与以前的报告一致，定量FISH分析表明FA染色体的两个臂端粒加速了0.68 kb的端粒缩短。尽管TRF2正常结合，但在FA细胞中观察到染色体末端融合体增加了10倍（602027），一种端粒结合因子，可保护人类端粒免于末端融合。作者得出结论，FA中端粒的侵蚀是由分化细胞体内TTAGGG序列更高的断裂率引起的，末端融合的增加与TRF2的结合无关。

▼ 测绘
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范科尼贫血补充组A是由FANCA基因突变引起的，该基因对应到16q24.3染色体（范科尼贫血/乳腺癌协会，1996年）。

排除研究

通过对国际范科尼贫血登记处的家庭进行的连锁研究，该家庭包含2个或更多受影响的后代，近亲结婚的一个或多个后代，或有多个同伴同居的受影响儿童，Auerbach等（1989）排除了19号染色体的长臂作为Fanconi贫血突变的位置。染色体19Q被认为是因为3 DNA修复基因（该基因的候选位置126340，126380，194360）都在那里。

▼ 分子遗传学
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潘等人（1974）发现范可尼贫血患者的细胞缺乏从DNA中切除紫外线诱导的嘧啶二聚体的能力。但是，它们能够产生单链断裂和计划外的DNA合成。由此作者推断出一种核酸外切酶的缺陷，该酶特异地识别并切除了DNA的三级结构。Hirsch-Kauffmann等（1978）和其他工人一样，在核酸外切酶中没有发现缺陷，但是在患者和杂合子母亲中都发现DNA连接酶活性降低。

藤原等（1977）提出的证据表明，范可尼贫血成纤维细胞具有去除丝裂霉素C诱导的DNA链间交联的能力受损。他们赞成DNA交联修复缺陷是这种疾病中染色体损伤的原因。Wunder等（1981）提出范可尼贫血的缺陷在于DNA修复相关酶从细胞质的合成位点到细胞核的作用位点的传递。研究患儿的胎盘后，发现其DNA拓扑异构酶分布异常：在细胞质中较高，在核汁中非常低。缺陷是存在于核膜还是酶分子中尚不清楚。神童（1984）进一步的研究表明，Fanconi胎盘和成纤维细胞中较高的胞质DNA拓扑异构酶I可能是由于难以进入细胞核或可能与染色质结合。

在体细胞杂交研究中，Duckworth-Rysiecki等人（1985）提出了至少2个FA互补组的存在的证据。它们对应于表型上不同的细胞类别，在培养物中用DNA交联剂处理后，半保守DNA合成的恢复率不同（Moustacchi等，1987），而电子交联法显示的DNA交联去除率不同（Rousset等（1990年）。但是，这些研究没有提供确定给定患者互补组的可靠方法，临床表型与遗传类别之间也没有任何明显的相关性。

培养的FA细胞对DNA交联剂（如丝裂霉素C）异常敏感，而对放射线的敏感性接近正常水平。在Zakrzewski和Sperling（1982）手中，基于丝裂霉素C敏感性的互补研究显示，当来自不同种族的细胞之间进行融合时，没有异质性的证据。Zakrzewski等人对补充了来自4名患者的细胞系杂种的互补性研究进行了研究，其中假定了不同的生化损伤（1983）得出结论，突变是等位基因。

各种细胞系对DNA交联处理的异质反应表明遗传异质性（Moustacchi和Diatloff-Zito，1985），以及互补性研究（见300514）。Diatloff-Zito等（1986）发现转染到FA细胞中的正常DNA使细胞对丝裂霉素C具有抗性。转染其自身细胞的DNA或酵母或鲑鱼精子的DNA不产生抗性。

Shaham等（1987）同样通过转染实验发现，人和中国仓鼠中都存在的DNA序列将纠正FA的两个细胞缺陷：自发性染色体断裂和对双功能烷基化剂对细胞杀灭和分裂的超敏作用二环氧丁烷。这些发现为克隆“ FA基因”，作图，确定其基因产物和精确功能开辟了道路。Chaganti和Houldsworth（1991）进行了评论。

Strathdee等（1992）提出至少有4种不同的FA基因，其中任何一种突变都会导致FA表型。

Auerbach（1992）提出，FA中的细胞缺陷会导致染色体不稳定，对DNA损伤的超敏性以及等位基因缺失突变的超突变性，因此易患白血病。Auerbach（1992）指出拓扑异构酶I（TOP1; 126420）和增殖细胞核抗原（PCNA; 176740）是互补组A FA的候选基因，因为它们在20号染色体上的位置以及已知功能。Saito等（1994）使用化学切割失配扫描和核苷酸测序对FA细胞中的拓扑异构酶I cDNA进行了突变分析。从A组的FA细胞系GM1309中未检测到突变。

Levran等（1997年）使用SSCP分析从国际范科尼贫血登记处的97名种族和种族不同的FA患者中筛选了基因组DNA，以检测FAA基因的突变（607139）。总共检测到85个变异带。其中的45个变异可能是良性多态性，而40个变异被认为是可能的致病突变。

Wijker等（1999年）通过对FAA基因进行筛查，研究了Fanconi贫血的分子病理学，该基因由欧洲FA研究小组EUFAR鉴定的90名患者组成。鉴定出高度异质的突变谱，在34位患者中检测到31种不同的突变。突变分散在整个基因中，大多数突变被认为会导致FAA蛋白的缺失。突变谱的异质性和基因内缺失的频率对FA的分子诊断提出了相当大的挑战。

Joenje和Patel（2001）回顾了Fanconi贫血的分子基础。他们将范科尼贫血，色素干皮病（见278700）和遗传性非息肉性结直肠癌（见120435）称为“看护基因疾病”，它们均具有基因组不稳定和对癌症的强烈易感性。这些疾病的共同特征是维持基因组完整性的能力受损，这会导致促进细胞转化和瘤形成的关键遗传变化加速积累。因此，这些疾病中的癌症易感性是主要遗传缺陷的间接结果。格罗姆佩和德安德里亚（2001） 回顾了FA的分子遗传学，并指出了在链间交联修复模型中BRCA1与8个FA互补基团蛋白的相互作用。

D'Andrea（2003）审查了研究，表明种系突变，体细胞突变或FA基因的表观遗传沉默对FA / BRCA途径的破坏可能有助于上皮癌的进展。

Soulier等（2005年）发现53名Fanconi贫血患者中有8名（15％）具有自发的基因回复功能，可纠正FA突变。来自所有8例可逆患者的外周血细胞的免疫印迹分析检测到FANCD2单泛素化，表明FA / BRCA途径在这些细胞中是完整的。相反，来自8个回复子中的6个的成纤维细胞显示出异常的FANCD2模式，表明外周血细胞中功能性FA回复。其余2个回复体的染色体断裂试验阳性，表明体细胞镶嵌。基因逆转与更高的血球计数以及临床稳定性或改善有关。

在来源于Meetei等人最初报道的2个同胞的细胞系中。Singh等（2005）由于FAAP250基因中的双等位基因突变而具有FANCM（FANCM；609644）。等（2009）在FANCA基因中鉴定了双等位基因突变（607139.0011和607139.0012）。辛格等（2009）指出，只有1位同胞具有该疾病的临床特征，并且受临床影响的同胞仅携带1个FANCM突变。临床未受影响的同胞（EUFA867）携带双等位基因FANCA突变和双等位基因FANCM变体（609644.0001和609644.0002）。辛格等（2009年）将受影响的同胞重新分类为患有FANCA，并建议未受影响的同胞中FANCM缺乏可能推翻了FANCA缺损并改变了临床结局，甚至可能减弱了表型。

通过对一名43岁的西班牙不育男性患者（患者04-170）进行睾丸活检的无梗阻性无精子症和Sertoli Cell-only syndrome（SCO）的外显子组测序，Krausz等人排除了已知的无精子症原因（2019）确定了FANCA基因（R880Q; 607139.0013）的错义突变的纯合性。他的患病兄弟也是该突变的纯合子。在另外27名患有无精子症和SCO的西班牙不育男性队列中筛选FANCA变体，他们的血小板计数低于200,000 / L，平均红细胞体积大于85 fL，发现1名患者（患者14-339）杂FANCA突变（607139.0014 - 607139.0015）。作者认为，在患有SCO的不育男性中筛查FANCA变异体可能会在严重的临床症状出现之前确定未确诊的FA患者。

排除研究

Schweiger等（1987）提出Fanconi贫血的缺陷是ADP核糖基化受损之一。几项孤立的观察表明，ADPRT（173870）可能是范可尼贫血突变的部位。但是，Flick等（1992年）在补充组A的FA患者（细胞系GM6914）中未发现细胞异常。

▼ 诊断
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Rosendorff and Bernstein（1988）得出结论，DEB和丝裂霉素C体外增强染色体断裂通常是鉴定FA纯合子的可靠技术，但不能依赖于鉴定单个FA杂合子。

产前诊断

Auerbach等（1985年）尝试使用增加的基线和DEB诱导的羊水细胞（以及4例绒毛膜绒毛细胞）的染色体断裂来评估30名处于危险中的胎儿的产前诊断。七名胎儿被诊断出患病；2进行了任期，5终止了。足月的两个人受到了临床影响。2例流产显示先天畸形，包括拇指和radius骨异常。在其他23例没有诊断为FA型异常的病例中未发现FA的临床提示。

Auerbach等（1986）通过DEB引起的染色体断裂的研究将研究扩展到妊娠的前三个月。基线染色体断裂和使用该试剂后的断裂在10例孕妇中进行了分析：2例诊断为Fanconi贫血； 2例诊断为Fanconi贫血。在8中，即使胎儿处于危险中，FA也被排除在外。结果是明确的。

普尔等（1992年）描述了单卵双胞胎女孩，其中在出生时根据肢体异常诊断出Fanconi贫血，并且一对双胞胎的基线染色体断裂频率明显增加。在13年的随访中，他们没有发展成再生障碍性贫血或FA的其他血液学表现。此外，在两个实验室进行的重复研究表明，没有证据表明基线升高或DEB诱导的双胞胎染色体断裂。使用Auerbach等人开发的FA诊断评分系统（1989），FA概率系数为0.98。通过国际FA登记处，又确定了15例FA概率得分为0.75或更高，但未发生再生障碍性贫血且DEB阴性的患者。普尔等（1992年）建议不应将这些患者视为FA的实例，它们可能代表具有遗传和非遗传原因的异质性疾病组，例如Holt-Oram综合征（142900），VATER和VACTERL关联（192350），和IVIC综合征（147750）。

▼ 临床管理
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Deeg等（1983）对8例Fanconi贫血患者进行了同种异体骨髓移植。七个单独用环磷酰胺预处理，一个单独用环磷酰胺加普卡巴嗪和抗胸腺细胞球蛋白预处理。所有人都有嫁接。三人死于移植物抗宿主病（GVHD；参见614395），其中一名死于脑出血。四个在嫁接后647至3,435天存活。两个人很好；2例慢性GVHD正在改善。

Porfirio等（1989）发现铁螯合剂去铁胺（DFO）可以部分纠正范可尼贫血的染色体不稳定。进行该研究的前提是，范可尼贫血的发病机理涉及的机制之一可能是细胞去除活性氧的能力受损。在白细胞内可螯合的铁池与自由基形成之间似乎存在关系。Porfirio等（1989年）得出结论，打算用DFO进行治疗性试验很诱人。

Gluckman等（1989年）通过给予来自姐妹的冷冻保存的脐带血进行产前检查，发现该5岁男孩患有严重的Fanconi贫血，该姐妹的产前检查显示该脐带血不受疾病的影响，具有正常的核型以及HLA-与病人相同。他们使用了专门为此类患者开发的移植前预处理程序。该技术利用异常细胞对使DNA交联的烷基化剂和放射线的超敏性。Broxmeyer等（1989）提出脐带血可能对这种造血重建有用。

Gluckman等（1992）根据国际骨髓移植登记处的记录，对同种异体骨髓移植（BMT）的结果作了初步报告。他们认为，由于BMT的良好效果，先前输血的不良反应，长期，大剂量雄激素治疗的可能毒性以及发生白血病转化的风险，似乎建议将所有HLA患者移植一旦需要雄激素治疗的全血细胞减少症发作，就与同病同胞。Kohli-Kumar等（1994年）报道了来自18位患者的同胞同胞进行骨髓移植的结果。

Emerit等人在Fanconi贫血患者的血浆中发现了致裂因子（1995）具有潜在的治疗意义。如先前关于共济失调-毛细血管扩张和布卢姆综合症的报道，可以从范可尼贫血患者的血浆中证明可转移的致胶结物质。尽管来自纯合子的所有血浆超滤液都具有染色体破坏特性，但成胶物质必须浓缩在大多数杂合子中才能达到可检测的水平。产生胶裂作用是通过超氧化物自由基的中介而发挥的，因为它经常被超氧化物歧化酶抑制。这进一步增加了Fanconi贫血中促氧化剂状态的证据。致胶裂活性可能在逐步破坏血细胞的骨髓中发挥作用，并可能使患者更易患癌症和白血病。可能建议预防性使用抗氧化剂，

Rackoff等（1996）报道，长期给予粒细胞集落刺激因子（GCSF；138970）对范可尼贫血患者的骨髓具有刺激作用，可用于维持这些患者的临床上足够的绝对中性粒细胞计数。在某些患者中，GCSF对多种造血谱系具有有益作用，可与细胞因子方案联合用于进行性再生障碍性贫血患者。Rackoff等（1996）也报告了GCSF增加Fanconi贫血患者的循环的CD34细胞数量。

通过成功的同种异体造血干细胞（HSC）移植，可以治愈与范可尼贫血相关的骨髓衰竭。但是，对于与HLA相同的同胞以外的其他捐助者，这种方法与高发病率和较差的生存率相关。因此，Grewal等（2004年）我们使用植入前遗传学诊断（PGD）来选择通过体外受精（IVF）产生的胚胎，该胚胎不受FA的影响并且与先证者HLA相同。该患者是一名6岁的女孩，患有FA和骨髓增生异常，之前曾接受过羟甲烯龙和泼尼松治疗。她的父母经过4个周期的子宫内转移7个胚胎的5个IVF周期后，随后成功怀孕。分娩后28天，患者接受了新生儿同胞供血者的HLA相同的脐带血HSCs移植。中性粒细胞恢复发生在第17天，随后没有发生急性或慢性移植物抗宿主病。在报告时，移植后2.5年，患者情况良好，造血功能正常。据说这是第一个描述的成功移植，Grewal等（2004年）讨论了涉及的医疗，法律和道德问题。

Farrell等（1994年）审查了最初由Lewis等人诊断的患者（1991）患有Baller-Gerold综合征（218600），并在发现慢性血小板减少症的基础上将诊断改为Fanconi贫血。异常的模式包括双侧radial骨射线缺陷，右肾发育不良，室间隔缺损，肛门前位，持续性泄殖腔和先天性脑积水。在两个实验室中进行的二环氧丁烷（DEB）染色体测试显示，与该诊断相一致的每个细胞的平均染色体断裂率升高。Farrell等（1994）指出，基于染色体断裂研究，VACTERL合并脑积水（276950）也被证明代表范可尼贫血。

Rossbach等（1996年）描述了2个患有推定的Baller-Gerold综合征的兄弟，其中一个以前被诊断出与椎体，心脏，肾脏和肢体异常，肛门闭锁和气管食管瘘（VACTERL）与脑积水有关，并对其染色体进行了评估。其中之一因严重的血小板减少症而破裂。与对照组相比，这两名患者的自发性和克拉斯托根诱导的断裂明显增加。Farrell等人先前已对先前诊断为Baller-Gerold综合征的患者报道了与Fanconi贫血相一致的临床表现和染色体断裂（1994年）和3例VACTERL与脑积水相关的患者，作者Toriello 等人（1991）和Porteous等（1992）。作者评论说，这些观察结果强调了范可尼贫血的临床异质性，并提出了这些综合征是不同的疾病还是同一疾病的表型变异的问题。

Raya等（2009年）表明，在纠正遗传缺陷后，可以将Fanconi贫血患者的体细胞重新编程为多能性，以生成患者特异性诱导的PS（iPS）细胞。这些细胞系看起来与人类胚胎干细胞和健康个体的iPS细胞没有区别。最重要的是，Raya等（2009年）证明，经纠正的Fanconi贫血特异性iPS细胞可产生表型正常（即无病）的骨髓和红系谱系的造血祖细胞。Raya等（2009年）得出的结论是，他们的数据提供了概念证明，即iPS细胞技术可用于产生经疾病校正的，针对患者的细胞，对细胞治疗应用具有潜在价值。Raya等（2009年）能够诱导3位FA患者，2位来自FA-A补充组和1位来自FA-D2补充组的iPS细胞。

▼ 人口遗传学
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Joenje和Patel（2001）指出，范可尼贫血的全球普遍患病率为百万分之1-5，在所有种族和族裔中均发现，估计杂合突变携带者的频率在0.3％至1％之间。

Rosendorff等（1987年）估计，讲南非语的南非白人中FA的出生率至少为22,000分之一，计算出的杂合子患病率约为77分之一。他们将这种异常高的基因频率归因于创始人效应。在非洲荷兰人群体中，该疾病与标记D16S303之间的等位基因关联得到了证实，从而大大支持了创始人的作用（Pronk等，1995）。Alter（1992）得出结论，南非荷兰语中的范科尼贫血代表了这种异质性疾病最明显的分化形式。她得出的结论是，除南非荷兰语外，黑人的范科尼贫血在临床上与其他人群没有区别。

根据来自欧洲和美国/加拿大的47名FA患者的补充分析，Buchwald（1995）确定了以下各种亚型的频率：A组31名（66％），B组2名（4.3％）， C组6个（12.7％），D组2个（4.3％），E组6个（12.7％）。以上数据摘自几份报告。欧洲范科尼贫血研究小组的报告，Joenje（1996）发现，在种族和临床上未选出的德国和荷兰的FA患者中，FA-A在德国最为普遍（13/22，59％），而在荷兰a大多数患者为FA-C（4/6，67％）。

Jakobs等（1997年）确定了由北美16名无亲缘关系的FA病人代表的互补组。大多数患者属于FA补充组A（69％），其次是FA-C（18％），FA-D（4％）和FA-B或FA-E（9％）。

萨沃亚等人（1996）发现通过补充分析的12例范可尼贫血患者中有11例属于补充组A。四个和7个家庭分别来自威尼托和坎帕尼亚地区的两个地理区域，被认为是生殖相关家庭的聚集体。隔离。患者的临床特征表现出家族内和家族间异质性，尽管总体上该疾病的病程相对较轻。由于两个地区的人口都可能代表遗传分离株，Savoia等人的发现（1996） 预测了16号染色体上FAA基因两侧的标记的连锁不平衡。因此，他们得出结论，来自这些FA家族的DNA可能通过单倍型不平衡作图对基因的位置克隆有用。

小费等（2001年）使用微卫星和单核苷酸多态性标记对南非Afrikaner人群的26个Fanconi贫血家族进行基因分型，并检测到5个FANCA单倍型。FANCA基因的突变扫描揭示了这些单倍型与4种不同突变的关联。最常见的是外显子12-31的基因内缺失（607139.0007），在46名无关的Afrikaner FA患者中约占FA染色体的60％，而其他2个突变约占20％。在南非荷兰语祖先的欧洲人群中筛选这些突变，发现了1位来自德国鲁尔西部地区的患者，该患者因主要缺失而杂合。该突变与Afrikaner患者具有相同的独特FANCA单倍型。对12个Afrikaner家族FA的家谱研究表明，这些家族都是1688年6月5日抵达开普角的一对法国Huguenot夫妇的后代；突变分析表明，主要突变的携带者是同一对夫妇的后代。分子和家谱学证据与17世纪末大突变向德国西部和海角的遗传相一致，

在对来自北美的145名FA患者的回顾性研究中，Rosenberg等（2003年）报道9例发展为白血病，14例发展为18例实体瘤。在所有癌症中，观察到的癌症与预期癌症的比例分别为50，所有实体瘤48和白血病785。观察到的预期实体瘤比例最高的是外阴癌为4,317，食道癌为2,362，头颈癌为706。

库特勒等（2003年）分析了来自国际范科尼贫血登记处的754名来自北美的FA患者的临床数据，其中601名（80％）经历了骨髓衰竭的发作，而173名（23％）经历了199例肿瘤。一百二十例（60％）肿瘤是血液学的，而七十九例（40％）是非血液学的。随着年龄的增长，发生骨髓衰竭以及血液学和非血液学肿瘤的风险增加，因此到40岁时，累积发生率分别为90％，33％和28％。单因素分析显示，与A组和G组相比，补体C组的骨髓衰竭显着更早发作，并且生存期较差。然而，这些组之间血液学或非血液学肿瘤发生的时间没有显着差异。

Levitus等（2004年）对范可尼贫血的11个遗传亚型进行了列表分析，根据欧洲范可尼贫血研究计划（1994-2003年）分类的前241个FA家族，给出了互补组相对患病率的饼图。

▼ 命名法
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Alter（1992）在一篇综述中指出，范可尼贫血应真正称为范可尼综合征，因为主要缺陷与造血，皮肤病或骨科疾病无关，但可能与DNA修复有关。但是，名称范科尼综合征已被用来描述肾小管功能障碍的特定星座。

Joenje等（2000）建议未来的FA患者分配到新的补充组应符合严格的标准。一个新的研究组应该基于至少2名FA患者，这些患者的细胞系被排除在所有已知的组之外，并且在融合杂交中不能互相补充，或者，如果只有一个这样的细胞系，则应该使用一种携带该细胞系中的致病性突变。

▼ 动物模型
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程等（2000）创建了Fanca缺陷型基因敲除小鼠，表明它们是可行的，没有可检测到的发育异常。血液学参数显示，大约20周龄的小鼠血小板计数略有降低，而红细胞平均细胞量略有增加，但这并未发展为贫血。与FA患者的临床表型一致，雄性和雌性小鼠均表现出性腺功能低下和生育能力受损。此外，基因敲除小鼠的胚胎成纤维细胞表现出自发的染色体不稳定性，并且对丝裂霉素C交联作用产生高反应性。

Wong等（2003年）产生的Fanca-/-小鼠，其中的Fanca外显子1至6被β-半乳糖苷酶报道基因构建体取代。纯合子表现出FA样表型，包括生长迟缓，小眼症，颅面畸形（在其他Fanca小鼠模型中未发现）和性腺功能减退。纯合子女性表现出过早的生殖衰老和卵巢囊肿的发病率增加。纯合子的生育能力缺陷可能与迁移到性腺脊中的原始生殖细胞数量减少有关。纯合子雄性显示出错误配对的减数分裂染色体频率升高，生殖细胞凋亡增加，这暗示了Fanca在减数分裂重组中的作用。作者认为，FA途径可能在维持生殖生殖细胞和减数分裂重组中起作用。

Pulliam-Leath等（2010）发现，FANCC - / -（613899）; FANCG - / -（602956）双突变小鼠发展自发血液学后遗症，包括骨髓衰竭，急性髓性白血病，脊髓发育不良，和复杂的随机染色体异常，即FANCC - / -小鼠或Fancg-/-小鼠未发育。对源自单突变小鼠的细胞的研究表明，与失去Fancc相比，失去Fancg会导致多个造血区室更严重的缺陷，这表明这2个基因在造血过程中具有不重叠的作用。但是，单突变和双突变细胞对DNA交联剂的敏感性都相似。双突变小鼠的表型与范可尼贫血人类患者的表型最一致。

▼ 历史
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Guido Fanconi于1927年首次描述了这种综合征（Fanconi，1927年）。Estren and Dameshek（1947）所描述的疾病被称为范可尼贫血的Estren-Dameshek变体（Nowell等，1984）。除了没有典型的先天性畸形性先天性畸形外，其特征在所有方面均与完全性的范可尼性贫血相同。

史蒂文斯和迈耶（Stevens and Meyer，2002）对2位瑞士先驱血液学家爱德华·格兰兹曼（Eduard Glanzmann，1887-1959）和吉多·范科尼（Guido Fanconi，1892-1979）的工作进行了回顾。