戈谢病；高加索病；II型Gaucher病；高雪氏症

II型高雪氏病是由1q22号染色体上酸性β-葡萄糖苷酶（GBA； 606463）编码基因的纯合或复合杂合突变引起的。

同一基因的突变会导致I型非神经病变性高雪氏病（230800）和III型亚急性神经病变（231000）。 另请参阅围产期致死变异（608013），通常被认为是II型的严重形式。

II型Gaucher病是一种急性神经病变形式的疾病，通常在2岁时开始婴儿期和死亡。 患者通常在出生时是正常的，但在数月之内会发展为肝脾肿大，发育衰退和生长停滞。 神经系统的恶化迅速发展，并伴有颅神经和锥体束外束（Stone et al。，2000）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Owada等（1977年）报道了3名日本神经病性高雪氏病患者。葡萄糖脑苷脂酶活性在肝脏中几乎是正常的，但在脾脏和成纤维细胞中则明显降低。

Saranjam等（2013年）报告了2名无关的婴儿，患有严重的致命II型高雪氏病。第一个是多族裔的女孩，她在生命早期出现呼吸困难，进食不佳、,壮成长，眼肌麻痹和发育迟缓。实验室研究显示贫血和血小板减少，骨髓活检显示高雪氏病具有脂质负载的巨噬细胞。溶酶体酶组显示葡萄糖脑苷脂酶活性严重降低。该患者于11个月大时死亡。第二个婴儿是一个男孩，由一个不相关的阿什肯纳齐犹太父亲和一个西伯利亚犹太母亲所生。骨髓穿刺发现高雪细胞后，他被诊断出7个月大。葡萄糖脑苷脂酶活性不足证实了这一诊断，他死于呼吸衰竭继发的10个月。

▼ 异质性
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表型异质性

尽管II型高雪氏病患者通常具有急性神经系统疾病进展，而III型高古氏病患者具有缓慢的病程发展，但Goker-Alpan等人（2003年）描述了9名儿童，这些儿童的中型表现为发病年龄的延迟，神经系统疾病的快速进展，难治性癫痫发作和动眼异常。根据临床表现以及通过鉴定所有18个等位基因发现的检测到的基因型异质性，Goker-Alpan等人（2007年）（2003年）得出结论，从严重的围产期病例到轻度涉及动眼神经问题，神经性高雪氏病更可能是表型的连续体。

Filocamo等（2005年）报道了一个25个月大的女孩，患有非典型形式的II型和III型神经病性高雪氏病，其病因是GBA基因的纯合双突变（606463.0047）。肝脾肿大时在5个月大时开始出现症状。几个月后，她出现了神经系统疾病，包括痉挛，颈部持续反身，斜视会聚，动眼性运动失用和MRI异常改变。在25个月大时，她的症状进展缓慢，能够独自坐下，在支撑下行走和发音。

▼ 生化特征
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Svennerholm等（1986年）发现3例婴儿型高雪氏病患者的前脑组织中平均β-葡萄糖苷酶的残留活性为5％，而6例高雪氏III型患者为12％。

Beutler和Kuhl（1986）研究了三种Gaucher病中葡萄糖脑苷脂酶的加工过程。正常细胞最初形成60-kD多肽抗原，逐渐被平均63kD的宽带抗原所取代，他们认为这是成熟酶。6例无关的I型Gaucher病患者和1例III型患者的病情与正常人相似，而3例严重的婴儿型（II型）患者的酶却不稳定。60 kD条带只是短暂出现，而从未看到过成熟的63 kD条带。作者得出结论，不稳定的前体是II型高雪氏病的特征。

Gornati等（2002年）检查了II型Gaucher患者的肝，脾，脑，小脑和脑脊液的脂质成分，这些患者在5个月大时死亡。糖脂分析表明，不仅在外周组织中，而且在小脑和脑脊髓液中的总量都有明显增加，其中糖神经酰胺的流行率很高。在所有分析的组织中均观察到神经节苷脂相对减少，而神经组织中神经节苷脂GD3相对增加。葡糖神经酰胺的脂肪酸组成在中枢神经系统中显示出硬脂酸的盛行，而在外周组织中棕榈酸盛行。Gornati等（2002年） 提示他们的研究结果表明了在不同组织中储存的葡糖神经酰胺的来源不同。

Holleran等（2006年）报道了II型高雪氏病婴儿，该婴儿的皮肤超微结构异常是在该疾病更典型的神经系统表现发展之前被发现的。在5周大时，他的神经系统检查和皮肤外观被描述为正常。在9周龄时进行的皮肤活检显示，角质层内的层状膜杂乱无章，散布着无定形的非层状微裂，这可能是由于积累的亲水性葡萄糖基神经酰胺口袋造成的，与表皮脂质加工缺陷相符。婴儿在6个月大时出现了更严重的神经系统并发症。Holleran等（2006年） 注意到这些皮肤异常仅在II型Gaucher疾病患者中有描述，因此可用于在多种形式的疾病中进行早期鉴别。

▼ 遗传
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II型高雪氏病显示常染色体隐性遗传。Saranjam等（2013年）报道了2名不相关的婴儿，患有严重的致死性II型Gaucher病，这些婴儿因GBA基因的2个突变而复合杂合，其中一个是L444P（606463.0001）。而在每个患者的父系中鉴定出另一种突变（参见，例如T323I，606463.0017），在任何一位患者的母亲的DNA样本中均未检测到L444P等位基因，这表明它是由于种系镶嵌或细胞分裂过程中发生在1个卵中的从头突变所致。该发现对遗传咨询具有影响，因为即使发现只有一名父母是隐性疾病的携带者，生孩子的机会也可能不为零。Saranjam等（2013）指出L444P变化发生在一个已知的突变热点。

▼ 临床管理
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Vellodi等（2001年）报道了欧洲关于高雪氏病管理的共识。他们建议用靶向巨噬细胞的重组人葡糖脑苷脂酶进行酶替代疗法，并发现它可以改善非神经性和神经性戈谢病的全身性感染，从而提高生活质量。也有证据表明，在某些患者中，酶替代疗法可以逆转，稳定或减慢神经系统受累的进程。在已确定的急性神经性疾病的患者中，酶替代疗法对逐步下坡过程影响不大。

▼ 分子遗传学
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Tsuji等（1987）确定了II型高雪氏病患者的GBA基因的纯合突变（L444P; 606463.0001）。

Wigderson等（1989）报道了II型疾病的患者，其对于GBA基因的两个突变是复合杂合的：L444P和P415R（606463.0002）。

格雷斯等（1990）使用定点诱变和表达突变体β-葡萄糖苷酶的表征来了解II型和III型Gaucher病表型变异的分子基础。结果表明，II型患者中至少存在1个非功能性GBA等位基因可能为II型和III型之间不同的表型提供分子基础。

斯通等（2000年）在17例3至12个月大的II型Gaucher疾病无关患者中鉴定出GBA基因突变。

▼ 发病机理
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Wei等（2008）提出，未折叠的蛋白应答（UPR）的激活可能是神经病性溶酶体贮积病（LSD），例如II型高雪氏病的凋亡的常见介体。Farfel-Becker等（2009年）使用选择的神经元疾病模型以及Western印迹，半定量和定量实时PCR分析的组合，检查了UPR是否以GD神经元形式被激活。包括BiP（HSPA5; 138120），CHOP（DDIT3; 126337），XBP1（194355），HERP（HERPUD1; 608070）和GRP58（PDIA3; 602046）在内的许多典型UPR标记的蛋白质或mRNA水平均无变化），无论是在培养的高雪（Gaucher）神经元或星形胶质细胞中，还是在小鼠模型的大脑区域中，甚至在症状晚期。Farfel-Becker等（2009年）得出结论，在所有神经退行性溶酶体贮积病中，未折叠的蛋白应答不一定是凋亡的常见介体。

▼ 动物模型
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Enquist等（2007年）产生了具有针对性破坏Gba基因的转基因小鼠，但该基因在皮肤中的低表达可防止早期致死性。小鼠表现出与GD的严重神经病变形式相似的表型，包括快速运动功能障碍，癫痫发作和与严重神经变性和凋亡性神经元细胞死亡相关的颈部过度伸展。一些神经元具有较大的液泡，表明神经元脂质蓄积。Gba缺陷仅限于神经和神经胶质细胞祖细胞的第二个小鼠模型表现出与第一个小鼠模型相似的神经病理学，但发病延迟且疾病进展较慢。这些发现表明，造血起源的小胶质细胞内的Gba缺乏不是中枢神经系统病理的主要决定因素，但可能影响疾病的进展。

Vitner等人在神经病性 GD小鼠模型中，其中葡萄糖脑苷脂酶缺乏症仅限于神经和神经胶质祖细胞（Enquist等，2007）（2010年）显示脑组织蛋白酶的水平和分布发生了显着变化。组织蛋白酶的mRNA表达，活性和蛋白质水平显着升高，其增加的时间过程与疾病严重程度的发展相关。组织蛋白酶D的重大变化（CTSD; 116840）检测到脑内分布，组织蛋白酶D在观察到神经元丢失，星形胶质增生和微胶质增生的区域升高。组织蛋白酶D的升高在小胶质细胞和星形胶质细胞中最大，在神经元中也以其从溶酶体释放到细胞质的方式最大。布洛芬治疗显着降低了这些小鼠皮质的组织蛋白酶D mRNA水平，并且在其他鞘脂的小鼠模型中组织蛋白酶水平也发生了改变。Vitner等（2010）建议组织蛋白酶参与GD和其他溶酶体贮藏病的神经元形式的神经病理学，并假设反应性小胶质细胞在这些疾病的神经元变性中起关键作用。