奈梅亨破裂综合征

奈梅亨断裂综合征（NBS）是由8q21号染色体上NBS1基因（NBN; 602667）中的纯合或复合杂合突变引起的。

奈梅亨断裂综合症和表型无法区分的柏林断裂综合症是常染色体隐性染色体不稳定性综合症，其特征是小头畸形，生长发育迟缓，免疫缺陷和易患癌症。 共济失调-毛细血管扩张变体1是指奈梅亨断裂综合症，AT变体2是柏林断裂综合症，仅在补充研究中有所不同。 NBS / BBS患者的细胞对电离辐射过敏，其细胞遗传学特征与共济失调毛细血管扩张症（AT; 208900）难以区分，但NBS / BBS患者具有独特的临床表型。

LIG4基因突变（601837）引起的LIG4综合征（606593）的临床特征与NBS相似。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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AT变体1的患者在临床上与AT变体2的患者没有区别。这些患者具有AT的促有丝分裂特征，例如自发性染色体不稳定，克隆重排特别涉及7号和14号染色体的克隆发生，染色体和细胞对辐射的超敏性以及放射线抗性DNA合成。然而，患有AT-V的患者既没有共济失调也没有毛细血管扩张，并且以明显的小头畸形，小生殖器，“鸟样”相，免疫缺陷和正常的甲胎蛋白血清水平为特征。仅通过互补分析将V1和V2彼此区分开（Wegner等，1988；Saar等，1997）。

Weemaes等（1981）描述了两个表兄弟姐妹的父母的两个儿子，他们患有小头畸形，发育迟缓，智力低下，咖啡色斑点和免疫缺陷。细胞遗传学研究显示了染色体不稳定性的典型形式，其中染色体7和14发生了多次重排。在表型正常的同胞的父亲和3中发现相同染色体异常的频率较低。Seemanova等（1985）他介绍了6个家庭中的9例患者，这些患者患有“新”疾病，其特征在于日期出生体重低，智力低下的小头畸形，下颌后退，细胞和体液免疫缺陷以及淋巴网状恶性肿瘤的风险增加。没有发现染色体不稳定的证据，但是由于使用植物血凝素的弹塑性转化率低，因此难以进行染色体分析。甚至性别比例，1个家庭的血亲关系和2秒钟的祖父母同义性，以及3个家庭中2个患病同胞的发生支持了常染色体隐性遗传。发生了支气管扩张，肺炎，中耳炎，乳突炎和鼻窦炎。免疫球蛋白水平降低。在两个同胞中，急性淋巴细胞白血病分别在9岁和12个月时发展。广义恶性肿瘤，显然是起源于纵隔，并被不同程度地确定为恶性淋巴肉芽肿，急性未分化血母细胞瘤和纵隔母细胞瘤（可能是神经母细胞瘤）是造成死亡的原因。年龄最大的4岁患者为12.5岁。

康利等（1986年）描述了一个21岁的妇女，其生长发育不良，免疫缺陷和涉及7号和14号染色体的染色体断裂综合征。

Maraschio等（1986）描述了一个患有原发性闭经，小头畸形和免疫缺陷的31岁妇女的病例。她健康的父母一经离世就成为了堂兄。一位也患有原发性闭经的妹妹在20岁时死于恶性淋巴瘤。染色体研究表明，具有多个染色体畸变的中期细胞比例很高。大约59％的中期存在相同的不平衡易位t（8q; 21q）。发现一些涉及染色体7和14的重排，类似于共济失调毛细血管扩张症患者中描述的重排。姐妹染色单体交换没有增加。

Teebi等（1987）报道了一个大型近交阿拉伯血统，其中5个同胞中的8个个体具有小头畸形并且智力正常。两人死于急性淋巴网状恶性肿瘤或支气管肺炎。在3个受影响的同胞中进行的免疫学和染色体研究均获得正常结果。Taalman等（1989）报告了5个家庭的发现，其中2个来自荷兰，3个来自捷克斯洛伐克，总共有8名NBS患者。患者患有小头畸形，身材矮小，“鸟状”脸和免疫缺陷。这些患者的基本核型是正常的，但是在五分之一或更多的中期，发现了重排，优先涉及位点7p13、7q34和14q11的染色体7和/或14。所有5名活着的患者的染色体对电离辐射非常敏感。

Chrzanowska等（1995年）报道了来自8个孤立波兰家庭的11例奈梅亨断裂综合症患者，共3对受影响的同胞。临床表现包括小头畸形，特别是“鸟状”脸，发育迟缓，在某些情况下还包括轻度到中度的精神缺陷。大多数患者反复出现呼吸道感染。一名女孩患了B细胞淋巴瘤。染色体研究表明，在所有个体中，一定比例的中期具有多个重排的结构畸变，其中优先涉及7号和14号染色体。观察到严重的体液和细胞免疫缺陷。血清AFP水平在正常范围内。从这一观点出发，在所有8名患者中，抗放射DNA的合成均大大增加。

van der Burgt等人回顾了奈梅亨NBS登记处的42例患者的临床，免疫学，染色体和细胞生物学发现（1996）。尽管免疫，染色体和细胞生物学发现与AT相似，但临床发现却大不相同。作者指出，NBS似乎是一个孤立于AT的等位基因，这是由连锁研究排除了共济失调-毛细血管扩张基因所在的11q22-q23作为NBS基因的位点这一事实所表明的。除Curry等人描述的双胞胎女孩外，所有患者均无小脑共济失调，眼尖顶运动或其他神经系统异常的迹象（1989）有NBS和AT的临床症状（见607585.0014）。补充研究将这些病例分配给NBS补充组V1。25名患者中有10名发现巩膜微细血管扩张。患者没有共济失调-毛细血管扩张症，血清AFP水平升高。十二名年龄在1至22岁之间的患者发展为淋巴瘤。1名患者在12岁时出现神经胶质瘤，1名患者在15岁时出现了髓母细胞瘤，1名患者在4岁时出现了横纹肌肉瘤。

Der Kaloustian等（1996）描述了一个男孩，除了典型表现还有阴囊尿道下裂。他的淋巴细胞减少症的B细胞和T细胞百分比低，IgE缺失以及对促细胞分裂剂刺激的反应低。他在4岁时出现横纹肌肉瘤。细胞遗传学研究显示，在57％至58％的细胞中，有多个染色单体和染色体断裂，主要涉及7号和14号染色体的结构重排以及不同的单体型。尽管尿道下裂和单核细胞比例高，作者诊断出了奈梅亨破裂综合征，这表明作者代表他是该综合征的一种特殊变体。Der Kaloustian等（1996年）建议伍兹等人描述的男孩（1995） 因为患有Seckel综合征的患者可能患有相同的奈梅亨破裂综合征。

Meyer等（2004年）描述了一个7岁的NBS女孩，她对NBS1 698del4突变是纯合的（602667.0002）。她被诊断出肛周横纹肌肉瘤（RMS），并因化疗而遭受严重毒性。RMS在肛周出现的情况极少见，但以前曾在2例NBS中进行过描述（Der Kaloustian等，1996；Tekin等，2002）。因此，在遇到肛周RMS时应考虑与NBS的关联。

图珀勒等（1997年）提供了意大利奈梅亨断裂综合症病例的第一份报告。先证者是一个免疫缺陷，小头，11岁的男孩，脸庞似鸟。他发展出富含T细胞的B细胞淋巴瘤。在T淋巴细胞和B淋巴细胞以及成纤维细胞中检测到自发的染色体不稳定性；染色体7和14仅零星参与重排，没有克隆异常。该患者似乎对电离辐射和博来霉素均敏感，尽管他的敏感性未达到共济失调-毛细血管扩张参考细胞的水平。尽管临床评估提示Tupler等（1997）在诊断为NBS时，细胞遗传学和细胞生物学数据的差异表明该患者可能患有该疾病的等位基因形式。

为了评估载体检测的可能性，Tanzarella等人（2003）研究了来自3个无关的NBS家庭的杂合个体，这些个体具有明显的基因缺失突变，包括血淋巴细胞中自发染色体异常的频率，淋巴母细胞样细胞系的X射线G2敏感性以及通过免疫沉淀和免疫印迹检测脑啡肽变体的能力。所有13个杂合子均显示染色体不稳定（染色质和染色体断裂以及重排），但测试的8个中的7个与放射敏感性相似。奈布林的免疫沉淀检测到了所有3个家族的携带者中的正常蛋白和变异蛋白，但免疫印迹并不能区分。

互补组

Jaspers等（1988）研究了6名免疫缺陷，发育迟缓，小头畸形和染色体不稳定的无关患者的成纤维细胞培养；Weemaes等人描述了1名患者（1981），Sperling（1983） 1，Seemanova等人，3（1985），以及Conley等人的1（1986）。这些细胞显示出放射敏感性，克隆细胞存活和对DNA合成的异常抑制。所有病例的成纤维细胞均显示出与AT的5个互补组互补。该组中的交叉互补研究表明存在2个孤立的互补组，命名为V1和V2，它们在遗传上与AT不同。的情况下，Conley等人（1986）Sperling（1983）的 1个案例与其他案例互补，因此被分类为具有V2。Wegner等人进一步研究了Sperling（1983）的患者（1988）。Wegner等（1988年）报道了2个同胞综合征，其症状与Conley等报道的患者相同（1986），如补充研究所示。这些患者有V2。

Jaspers等（1988）对50例AT或NBS患者的成纤维细胞株进行了补充研究。他们使用放射线抗性DNA复制特性作为标记，证明了6个不同的基因互补组，其中2个组V1和V2涉及NBS患者。在V2组中发现了同时患有AT和NBS临床症状的个体，这表明这2种疾病密切相关。

▼ 临床管理
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在治疗NBS患者的恶性肿瘤时，van der Burgt等人（1996）指出，细胞抑制剂是首选。但是，应避免使用仿放射剂（例如博来霉素），并应减少化疗剂量。应避免放疗，因为X射线可导致NBS患者发生恶性肿瘤。

▼ 细胞遗传学
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克莱尔等（2000年）指出，共济失调-毛细血管扩张和NBS都涉及7号和14号染色体的重排。然而，NBS患者表现出特征性小头畸形，这在共济失调-毛细血管扩张中很少见，并且他们不发展为共济失调和毛细血管扩张。

▼ 测绘
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Chrzanowska等报道了6个受影响的波兰家庭（1995），Stumm等（1995年）进行了单倍型研究和同胞对分析，并证明缺乏与AT基因座图谱定位的11q22-q23区域的联系。通过细胞融合研究，其中一个家族被指定为AT-V1互补组，第二个家族为AT-V2互补组。在其他4个家庭中没有进行补充研究。小松等（1996年）同样排除了11号染色体上的ATM基因座，作为AT-V2中的突变位点。他们发现，在将正常染色体11的多余副本转移到细胞后，V2细胞对辐射的敏感性没有改变。

萨尔等（1997年）在14个NBS / BBS家族中进行了全基因组筛选，并在8q21上将致病基因定位在标记D8S271和D8S270之间的1-cM区间，在D8S1811的最高lod得分为6.86。该标记物还显示出与斯拉夫NBS和德国BBS患者都有很强的等位基因相关性，表明存在斯拉夫起源的一个主要突变。作者指出，由于在两个互补组中都观察到相同的等位基因，因此可以认为NBS / BBS的遗传同质性已被证明。

松浦等（1997年）使用微细胞介导的染色体转移，然后基于放射敏感性进行互补测定，以证明只有8号染色体才能补充NBS细胞系对电离辐射的敏感性。在减少的染色体转移后进行的互补测定中，仅第8号染色体的长臂就足以恢复缺陷。该结果支持以下建议：NBS是一种同质性疾病，并且NBS的基因位于8q21-q24。

在不同地区的NBS患者中，Cerosaletti等人（1998）报告称与7个家庭中的6个家庭的8q21有关联，最高lod得分为3.58。在8q21区域（包括D8S1811）测试的13个标记中有8个检测到显着的连锁不平衡。为了进一步定位NBS的基因，他们在8q21处生成了放射线标记杂交图谱，并基于该图谱构建了单倍型。在11个NBS谱系中分离的疾病单倍型的检查揭示了重组事件，该事件将NBS基因置于D8S1757和D8S270之间。来自11个NBS家族中9个家族的18个疾病染色体中的15个存在常见的创始单倍型。推断的（祖传）重组事件涉及这种常见的单倍型，表明NBS可以进一步定位到标记D8S273和D8S88侧翼的间隔。

▼ 发病机理
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AT和变体AT之间细胞和染色体症状的相似性表明NBS基因是放射敏感性基因，并且AT和NBS基因都可能是同一蛋白复合物或途径的一部分。Stumm等（1997）发现共济失调-毛细血管扩张和共济失调-毛细血管扩张变异细胞之间的异二核中辐射诱导的染色体畸变的不互补。他们认为，AT / AT-V细胞杂种中不互补的结果可以用其产物有助于参与辐射诱导的染色体畸变的损伤反应的多亚基蛋白的基因来最好地解释。数据支持以下假设：AT-V疾病代表同质遗传特征。

▼ 分子遗传学
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Varon等（1998）和Carney等（1998）分离了导致奈梅亨断裂综合症的基因。在患有NBS的患者中，Varon等人（1998）鉴定了脑磷脂/ p95基因中的突变（参见，例如657del5；602667.0001）。在Maraschio等报道的患者中（1986），Varon等人（2006年）确定了NBN基因的纯合子亚型突变（602667.0010）。

Seemanova等人在具有严重NBS形式且无染色体不稳定的单卵双生兄弟中（2006年）确定了NBS1基因中主要657del5突变和错义突变（R215W; 602667.0009）的化合物杂合性。婴儿的胎龄和小头小。超声检查发现侧脑室增大，轻度不对称，蛛网膜下腔增大，大脑回旋不良。两个男孩的精神运动发育严重受阻。Seemanova等（2006）假定表型的严重性是由于R215W突变。

遗传异质性

Maraschio等（2003年）通过证明具有典型NBS表型的患者的NBS1或LIG4基因没有突变，证实了NBS的遗传异质性。该患者表现出宫内发育迟缓，出生时患有双侧腹股沟疝，右隐睾症和弯曲性尿道下裂的阴茎弯曲，所有这些都需要手术治疗。他因生长发育迟缓和面部畸形而在9个月大时出现。面部特征包括上斜的睑裂，突出的鼻梁，张大的嘴和稀薄的上唇和外翻的下唇，以及小眼畸形。在先证者的血液样本中，发现总共501个中期，异常中期的频率在5％至22％之间变化，平均值为10.4％。像差主要由染色单体断裂和染色体断裂组成。

杂合性

Cheung and Ewens（2006）发现了520个基因，它们的表达水平在杂合NBS突变携带者和对照之间有显着差异（p小于0.001）。通过线性判别分析，他们确定了16个基因的组合，这些基因允许100％正确地将个体分类为携带者或非携带者。Cheung and Ewens（2006）得出结论，NBS携带者具有特定的基因表达表型，并表明杂合突变可显着促进基因表达的自然变异。

▼ 人口遗传学
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Saar等人研究了一些患者（1997年）是德国人，其中描述了柏林断裂综合征，其他人是斯拉夫患者，其中描述了Seemanova综合征（NBS的同义词）。萨尔等（1997）指出，调查荷兰患者在D8S1811上是否也显示出等位基因关联，这与他们在斯拉夫和德国患者中所发现的相似，是很有意思的。在17世纪上半叶，魏森伯格（Weissenberg）在三十年战争中战役后，大量波希米亚新教徒从目前波兰和捷克共和国的一部分地区移民到荷兰。NBS的主要突变可能是通过迁徙进入荷兰的。