雄激素受体

编码雄激素受体（AR）的基因，或者称为二氢睾酮受体，位于X染色体上。它是雄激素不敏感综合征（AIS：300068），前身为睾丸女性化综合征（TFM），并在肯尼迪脊髓和凸柱肌肉萎缩（SBMA：313200.雄激素不敏感综合征（部分雄激素不敏感）的临床变种包括赖芬斯坦综合征（312300）。

AR蛋白属于称为活性I类固醇受体的核受体类别，其中还包括糖皮质激素受体（GCCR：138040）， 生酮受体（PGR;607311），和矿物皮质激素受体（NR3C2：600983）. 这些受体识别规范雄激素反应元素（AREs），这是5-质-TGTTCT-3-prime的倒置重复。AR 的主要域包括 N-和 C 端激活域，它们被指定为激活函数-1（AF-1） 和 AF-2、配体绑定域和聚胶胺区（Callewaert 等人，2003年）。

HGNC 批准的基因符号：AR
细胞遗传位置：Xq12基因组坐标（GRCh38）： X：67，544，020-67，730，618（来自 NCBI）

▼克隆和表达
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张等人（1988年）和卢班等人（1988年）克隆了人类雄激素受体cDNAs。Lubahn等人（1988年）确定了人类雄激素受体的完整编码序列，并将推断出的919-氨基酸序列（98，999 Da）与大鼠AR（98，227 Da）的902-氨基酸序列进行了比较。DNA和激素结合领域发现相同的序列，总体同源性为85%。张等人（1988年）从人类睾丸和大鼠腹腔前列腺cDNA库获得cDNA。推断的氨基酸序列表明存在一个富含半胱氨酸的DNA结合域，在所有类固醇受体中高度保存。人类cDNA被转录，RNA产品被转换成无细胞系统，产生76kD蛋白质。这种蛋白质由人体自身免疫抗体对雄激素受体具有免疫力，它与雄激素结合得特别好，亲和力也很高（一些患有前列腺癌的老年男性对雄激素受体具有高自身免疫抗体（廖和维特，1985年）。张等人（1988年）和卢班等人（1988年）都使用AR作为雄激素受体的象征。

雄激素受体基因长超过90kb，是一种具有3个主要功能领域的蛋白质的编码。N 端域具有调制功能，由 exon 1 编码（1，586 bp）。DNA 结合域由 exons 2 和 3 编码（分别为 152 和 117 bp）。雄激素结合域由 5 个外子编码，大小从 131 bp 到 288 bp 不等。

在人类前列腺中，主要的AR mRNA物种为10 kb，而不太丰富的mRNA约为7kb（卢班等人，1988年）。在前列腺中，AR主要局部化为颗粒上皮细胞核。蒂利等人（1989年）分离出一种编码完整人类AR基因的cDNA。cDNA预测了917氨基酸的蛋白质，分子质量为98，918 Da。 将cDNA引入异种哺乳动物细胞中，导致一种蛋白质的表达水平很高，这种蛋白质结合了二氢睾酮，具有原生受体的亲和力、特异性和沉降特性。与先前克隆的类固醇激素受体的氨基酸序列相比，在假定激素和DNA结合领域与黄体酮、糖皮质激素和矿物皮质激素受体具有高度的序列保护性。

已确定两种自然产生的激素结合形式的生酮受体（607311） 。A 等形是全长 B 等形的 N 端截断版本。几行证据表明，这2个等形体具有特定的功能。威尔逊和麦克福尔（1994年）在人类生殖器皮肤成纤维细胞中展示了两种形式的雄激素受体蛋白。明显的分子质量约为110千瓦和87千瓦。87kD 等形（AR-A） 包含完整的 C 终点站，但缺少 110 kD 等形体（AR-B） 中发现的正常 N 终点站。AR-A的大小与抗雄激素个体在AR-B的首次内部满足188残留物中启动AR合成产生的抗纤维细胞中的AR突变形式相同，Zoppi等人（1993年）报道。AR等形体类似于甲基酮受体的A和B形式，它们也由单个基因编码，并且因N-终端段的缺失或存在而异。甲基酮受体的A和B形式在激活目标基因的能力上有所不同，在不同类型的细胞中受到不同的调节。对类似AR形式的识别增加了2个等形体也具有不同功能的可能性。

▼基因功能
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康等人（1999年）证明ARA54基因（RNF14）：605675）可以作为野生型和突变雄激素受体的雄激素依赖转录的合剂。在存在一定量的17β-雌二醇或羟基氟酰胺的情况下，特定AR突变体的转录活性显著增强，而野生型和另一种AR突变体的转录活性则没有显著增强。因此，他们建议ARA54和AR突变的位置都可能有助于AR介导交易的特异性。ARA54 与其他 AR 协用剂（如 ARA70）（NCOA4） 的联运：601984） 和 SRC1（NCOA1;602691），显示了AR介导交易的添加剂刺激，表明这些同因子可以单独作为AR共激活器来诱导AR靶向基因表达。

沙利文等人（2000年）证明雄激素受体蛋白存在于大鼠膜的腹膜上皮细胞核中。在对大鼠和兔子的研究中，他们发现有证据表明，黑细胞腺是雄激素靶向器官，雄激素影响组织内的脂质轮廓。

尚等人（2002年）描述了在AR介质转录复合物的组装中，共因子蛋白和基因调控元素的独特功能。激活复合物的形成涉及AR、共激活器和RNA聚合酶II（pol II：见180660），招募增强剂和促进者，而抑制复合物的形成只涉及促进者而不是增强剂的因素。结果表明，促进器和增强器之间的功能协调模型，通过AR转录复合物中的共享协激活器建立这些元素之间的通信。

Lee等人（2003年）假设AR可以通过提高转录拉长效率来调节基因表达。他们证明，RNA聚合酶II的第二大子单元RPB2（POLR2B） 的联合表达：180661），增强AR交易。与其他RNA聚合酶II子单元或TFIIB（GTF2B） 共同表达：189963）没有加强AR介质转录。Lee等人（2003年）得出结论，AR可能与TFIIH（见189968）、P-TEFb（见CCNT2）：603862），和RPB2，以提高转录从AR靶点基因。

梅茨格等人（2003年）发现AR和PRK1（PRKCL1）：601032） 在体外和体内相互作用。PRK1信号级联的刺激导致人类前列腺癌细胞中依赖配体的AR超活化，PRK1通过共生剂TIF2（NCOA2） 促进AR的功能复合体：601993）. PRK1信号刺激了AR在肾上腺雄激素的存在和AR拮抗剂的存在下的活动。梅茨格等人（2003年）得出结论，AR由PRK1信号以及配体绑定控制。

Callewaert等人（2003年）发现，在AR的N-终端域内删除多胶氨胺区域增加了通过规范ARE的受体的交易， 由于AR的N-和C终端域之间的相互作用更紧密，多胶氨酸地段的删除也增加了AR N终端域的SRC1的招募。 选择性AR的传动，其中含有直接而不是倒置重复的5-prime-TGTTCT-3-prime，不受AR多胶氨胺区域删除的影响。Callewaert等人（2003年）假设，AR对选择性ARE的转录活动并不取决于AR的N-和C终端域之间的相互作用。

通过对5-α-二氢睾酮治疗后大鼠腹腔前列腺RNA的微阵列分析，Nantermet等人（2004年）发现AR迅速调节了参与增殖和分化的基因表达。AR抑制几个关键细胞周期抑制剂的表达，同时调节Wnt成员（见164820）和缺口（见190198）信号通路，多种生长因子，肽激素信号系统，以及参与MAP激酶和钙信号的基因。数据表明，p53（191170）的活动受到AR激活的负面控制，即使p53RNA保持不变。使用LNCaP细胞，南特梅特等人（2004年）确定AR抑制p53蛋白质在细胞核中的积累，提供一个后记机制，通过这种机制雄激素控制前列腺细胞的生长和生存。

通过SDS-PAGE和肽质量指纹识别，石田等人（2003年）描述了人类胚胎肾细胞核蛋白，这些核蛋白与AR的纯化AF-1相互作用。300084），多聚苯丙胺带状蛋白相关拼接因子（PSF，或SFPQ：605199），寄生虫蛋白-1（PSP1，或PSPC1;612408），和PSP2（RBM14;612409），假设参与mRNA前处理。NRB54 与 AF-1 的结合依赖于配体，而 AF-1 功能则由 NRB54 强效。

李和昌（2003年）回顾了与控制AR蛋白表达和降解有关的机制及其与雄激素相关疾病的潜在关系。

曼德鲁西亚克等人（2003年）发现，雄激素受体N-终端片段是转胶氨酶的基材（见190195年）。与转胶氨酶孵化后蛋白质的西斑显示AR的几个不同表皮丢失，暗示了AR的转胶氨酶交叉链接，从而干扰抗体识别。HEK GFPu-1细胞表示多糖胺扩张雄激素受体和转胶酶表现出利甘依赖蛋白酶功能障碍;这种效果没有观察到在膀胱胺的存在，一种转胶氨酶抑制剂。此外，在SBMA转基因小鼠的大脑中发现了由胰甘氨酸酶介导的异肽键，但没有在控制中检测到，这表明在多糖胺病发病机制中，存在转胶氨酶催化反应。曼德鲁西亚克等人（2003年）假设，交联AR不能由蛋白体降解，并可能阻碍蛋白酶孔，妨碍正常功能。

王等人（2005年）发现，AAR法规的PSA（KLK3：176820） 在 LNCaP 细胞中，既涉及促进器近邻序列，也涉及上游约 4 kb 的增强剂。在这两个站点招募AR和必要的同活性剂创造了一个染色体循环，使RNA聚合酶II能够跟踪从增强剂到促进器。RNA pol II C 端域的磷化是 RNA pol II 跟踪所需的，但不包括染色体循环。

Chiu等人（2007年）研究了AR和乙型肝炎病毒非结构蛋白HBx在肝细胞癌（114550）中的作用，该病主要影响男性。HBx 在未转化的小鼠肝细胞系中提高了AR孤立锚地的菌落形成效力。HBx 以雄激素浓度依赖的方式增强了 AR 介质转录活动。突变分析表明，HBx增强型AR基因转录活性需要完整的HBx和AR的铰链区域。免疫沉淀和细胞分馏分析显示，HBx-AR相互作用主要发生在细胞溶胶中。HBx 增强 AR 激活涉及 SRC（190090）活动。Chiu等人（2007年）得出结论，HBx是AR的非细胞正核聚合体。

王等人利用蛋白质下拉和共免疫沉淀分析，发现激活转录因子-3（ATF3）：603148）与AR.突变分析的互动显示，ATF3的bZIP域与AR的DNA结合和配体结合域相互作用。 ATF3 的结合抑制了 AR 与 AR 在 DNA 中的相互作用，并抑制了 AR 的 N-和 C 端区域之间的细胞内相互作用。 ATF3 不干扰 AR 和雄激素配体之间的结合，也没有抑制抗逆转录电联依赖性核转移。 ATF3 的表达抑制了 AR 介导以剂量依赖的方式对 ARE 记者进行交易。压制孤立于 ATF3 转录活动，但它要求 ATF3 与 AR 绑定，从而阻止 AR 对目标发起人/增强剂的绑定。通过人类前列腺癌细胞系中的短发夹RNA敲击ATF3会增加AR依赖基因的表达，而小鼠中ATF3的敲击会促进前列腺上皮细胞的增殖。

杨等人（2013年）报告说，在侵略性前列腺癌、PRNCR1（615452）和PCGEM1（605443）中，2个长期非编码RNA（lncRNA）被过度表达，连续与AR结合，并强烈增强依赖配体和利根孤立AR介导基因激活程序以及前列腺癌细胞的增殖。将PRNCR1与汽车框式末端乙酰AR绑在增强剂上，以及它与DOT1L（607375）的关联，似乎是招募第二个lncRNA，PCGEM1，到AR氨基诺终点站，这是由DOT1L甲基化。出人意料的是，PCGEM1招募的皮戈普斯-2（PYGO2） 识别特定的蛋白质标记：606903） PHD领域增强了AR绑定增强剂的选择性循环，以瞄准这些细胞中的基因促进者。在抗性前列腺癌细胞中，这些过度表达的 lncRNA 可以与截断和全长 AR 的强力激活相互作用，并且需要这些激活，从而导致 AR 转录程序的利根孤立激活和细胞增殖。有条件地表达短发夹RNA针对这些lncRNA在耐割礼前列腺癌细胞系强烈抑制肿瘤异种格拉夫生长在体内。杨等人（2013年）得出结论，这些过度表达的lncRNA有可能成为前列腺肿瘤中割礼抵抗力的必要组成部分。

祝福等人（2015年）发现，人类AR N终点站内亲富区中断减少了人类前列腺癌细胞的依赖雄激素的增殖和迁移。噬菌体显示分析显示，SH3YL1（617314） 与 AR 亲富域互动。击倒 SH3YL1 衰减雄激素介质细胞生长和迁移。RNA表达分析显示，SH3YL1是诱导AR调节基因子集所必需的。UBN1（609771）是 Histone H3.3（参见601128）陪护综合体的关键成员，是 SH3YL1/AR 复合物的转录目标，与患者的侵略性前列腺癌相关，是前列腺癌细胞最大化和雄激素介介增殖和迁移所必需的。祝福等人（2015年）得出结论，AR、SH3YL1核聚合器和下游转录靶点的亲富N-终端激活领域参与了前列腺癌病理学中重要的调控过程。

通过联合免疫预测分析，Sun等人（2016年）显示BAP18（C17ORF49）：617215） 与AR在变血的 HEK293 和 22Rv1 前列腺癌细胞中相互作用。BAP18 以雄激素依赖的方式增强了记者基因的 AR 激活。BAP18 协助招募 AR 和 MLL1（KMT2A;159555） 甲基转移酶亚复合AR在AR靶基因，随后增加高石H3（见602810）lys4三甲基化和H4（见602822）lys16乙酰化。Sun 等人（2016 年）得出结论，BAP18 是一种表观遗传修饰剂，可调节 AR 诱导的激活。

张等人通过转录分析（2018年）确定ARNC1（618053）为AR直接通过ARNC1发起区域AR结合点调节的前列腺系特异性lncRNA。进一步分析确定FOXA1（602294）是ARNC1的附加调节器，AR和FOXA1的表达几乎完全在前列腺组织中重叠。人类前列腺癌细胞中的ARNC1击倒显著降低了AR表达，抑制了AR积极调节的基因，并提升了AR负调节的基因，这表明ARNC1和AR.ARLNC1和AR成绩单共同定位之间的正反馈循环，作者发现ARNC1的核苷酸700到1300对于与AR成绩单的3级UTR结合至关重要。跟踪AR细胞在ARNC1耗尽的前列腺癌细胞系中的细胞内化，表明ARNC1调节AR成绩单的细胞质水平。与对照组相比，ARLNC1的击倒抑制了增殖，促进了AR阳性前列腺癌细胞的凋亡，小鼠的Arnc1组织特异性击倒显著降低了肿瘤生长。

具有扩展聚胶胺重复的 AR 蛋白的研究

Choong等人（1996年）在体外模型中发现AR CAG重复长度与AR mRNA和蛋白质水平之间的反向关系，使用人类AR表达载体的瞬态瞬态。三氯苷酸重复长度为43和65与X链接脊柱和凸柱肌肉萎缩减少AR mRNA和蛋白质水平，但并没有改变平衡结合亲和力的合成雄激素或AR转录活动。这些结果表明，在第一个AR exon中，高达66个残留物的谷氨酸扩张并没有改变AR的功能活动，但确实减少了AR mRNA和蛋白质表达。

巴特勒等人（1998年）发现，将SBMA突变雄激素受体（52个CAG重复）转化为小鼠神经母细胞，可增强雄激素受体蛋白C-末梢截断片段的产生。74kD片段在表达SBMA雄激素受体的细胞中尤为突出。从其大小可以推断出，74kD片段缺乏激素结合域，但保留了DNA结合域。因此，74kD片段在没有荷尔蒙控制的情况下启动特定基因的转录，可能对运动神经元有毒。转染性神经母细胞免疫荧光显微镜显示，野生型雄激素受体在激素激活后转移到细胞核，而SBMA雄激素受体主要以细胞质的形式局部，其密集聚合体中很少雄激素受体蛋白。与野生型雄激素受体相比，这一发现可以解释SBMA突变体转录活性的减少。

小林等人（1998年）显示，体外翻译的全长AR蛋白含有不同大小的聚糖胺重复（分别为24、65和97次重复），由重组剂卡帕塞-3（CASP3：600636），解放一个含有多氯胺酮的碎片，并且对的易感性是多胶质重复长度依赖。这些发现表明，AR蛋白是被乳壳酶-3切割的"死亡基板"之一，而壳酶-3可能与SBMA的发病机能有关。Merry等人（1998年）发现，将一种截断的AR蛋白与扩大的CAG重复转化为COS-7细胞导致细胞死亡增加。西方污点分析表明，扩大的蛋白质在多胶质胺区间发生蛋白解裂，并以重复长度依赖的方式形成细胞内聚合物。

Simeoni等人（2000年）制作了一个模型，利用与AR一起与AR转化的不朽的多糖细胞，研究SBMA中潜在的"神经毒性"多糖聚氨酯聚合物的影响，该细胞含有不同大小的多糖素重复（零、23或46重复）。他们使用改良AR蛋白和绿色荧光蛋白（GFP）的千叶，表明当多糖胺区拉长，AR被雄激素激活时，就会形成聚合物。在细胞中，与病理长度的多克卢塔胺（46次重复）和GFP共同表达AR，西梅奥尼等人（2000年）注意到存在几种营养不良的中性粒细胞。细胞生存能力分析显示，表达病理长度的多胶氨酸的细胞生长/存活率降低，而睾丸激素治疗部分抵消了细胞死亡和营养不良中性物质的形成。这些观察表明聚合形成和细胞存活之间缺乏相关性，并表明SBMA中的神经元退化可能是轴突/树突侮辱的次要。

麦克坎贝尔等人（2000年）证明CREB结合蛋白（CREBBP）：600140），一种对各种细胞信号级联进行核反应的转录共激活器，被整合到培养细胞、转基因小鼠和SBMA患者组织中含有多氯胺素的蛋白质形成的核内含物中。尽管CREBBP mRNA水平增加，但表达扩大多糖胺的细胞中CREB结合蛋白的可溶性水平降低。CREBBP的过度表达从神经元细胞培养中的多glutamine介解毒性中拯救细胞。作者提出了多克卢胺扩张病的CREBBP封存模型。

韦尔奇和钻石（2001）使用野生型葡萄糖皮质激素受体（GR;138040）和GR（GR-δ-109-317）的变异形式，以研究不同细胞环境中的扩大聚胰胺AR蛋白。作者发现，野生型GR促进AR蛋白的可溶性形式，并防止NIH 3T3细胞和培养神经元的核聚合。相比之下，GR-δ-108-317降低了多谷氨酸蛋白溶解性，并导致非中性细胞形成核聚合物。核聚合物比细胞质聚合物以更快的速度吸收热冲击蛋白Hsp70（见140550），并且与细胞存活率下降有关。有限的蛋白质分析和化学交叉链接表明，扩大AR蛋白的独特可溶性形式可能是这些独特的生物活动的基础。作者假设，独特的蛋白质关联或扩大的聚胰蛋白的构象可能决定随后的细胞效应，如核定位和细胞毒性。

Bailey等人（2002年）开发了一个细胞培养系统，对分子伴奏对扩大的重复AR的生化特性的影响进行定量分析。作者证明，Hsp70及其协管人Hsp40（见604572）不仅增加了扩大的重复AR溶解性，而且通过蛋白酶体提高了扩展重复AR的退化。此外，这些伴奏显著降低了扩大重复AR的半生，表明分子伴奏的上调节可能是多胶胺病的潜在治疗目标。

RNA干扰是一种机制，似乎控制在广泛的物种不必要的基因表达。为了测试RNA干扰是否可用于具体降低对人类疾病相关成绩单的管制，Caplen等人（2002年）设计了SBMA的Drosophila和人体组织培养模型。评估了各种不同的双链RNA（dsRNA）抑制成绩单表达的能力，包括包含不同CAG重复长度的截断人类雄激素受体基因（16至112次重复）。在哺乳动物细胞中，22个核苷酸的序列特异性小dsRNA挽救了质粒引起的毒性和级联-3活化，这些质粒表示编码扩大的聚胶胺带的抄本。

Lieberman等人（2002年）显示，表达野生型雄激素受体（24个CAG重复）的小鼠MN-1培养细胞系对配体的反应是，表现出营养效应，包括在低血清中长期存活，而表达突变受体的细胞（重复65个CAG）则没有表现出强烈的营养反应。这种功能丧失与突变蛋白水平下降有关，因为突变蛋白通过无处不在的蛋白-蛋白质途径优先降解。使用寡核苷酸阵列的表达分析证实突变受体部分丧失功能，并且未能调节其表达通常受野生类型受体的配体激活影响的基因子集。作者的结论是，多克卢胺扩张通过促进其降解和改变其作为转录因子的活动来改变雄激素受体功能。

培养细胞中错误折叠的蛋白质的表达经常导致被称为"糖体"的聚核内含物的形成。泰勒等人（2003年）表明，突变的GFP标记雄激素受体（AR-112Q）形成不溶性聚合物，对培养的转染细胞有毒。作者利用分子和药理干预来破坏糖体的形成，发现组蛋白的周转速度加快，由于抑制了糖体的形成，变得膜结合，并与溶酶体结构相关。泰勒等人（2003年）建议，糖体可能是细胞保护的，并作为细胞质招募中心，以促进有毒蛋白质的降解。

在体外，Szebenyi等人（2003年）表明，雄激素受体和亨廷丁（613004）多肽含有致病性多糖胺（多Q）重复直接抑制了快速轴突传输和神经过程的拉长。截断的多肽的影响更大，并且没有可检测的形态聚合物。

LaFevre-Bernt和Ellerby（2003年）发现，在人类肾脏细胞中含有112个CAG的扩大AR蛋白的表达重复激活了3个MAP激酶通路，导致p44/42（601795）、p38（600289）和SAPK/JNK（601158）磷酸化水平增加。只有抑制 p44 / 42 MAP 激酶通路减少细胞死亡，减少扩大 AR 的，减少扩大 AR 的磷化。拉费夫雷 - 伯恩特和埃勒比（ 2003 年）假设 AR 蛋白血清 - 514 的磷酸化是重复长度依赖的，磷酸化提高了卡膜酶 - 3 切割 AR 和产生有毒多 Q 片段的能力。

布坎南等人（2004年）描述了人类前列腺肿瘤的躯体AR基因突变，导致多Q路中断2个非收缩性白细胞残留物（AR-多Q2L）。与野生型AR相比，AR-polyQ2L表现出破坏间多曼交流（N/C相互作用）和较低的蛋白质水平，但自相矛盾的是，交易激活活动显著增加。分子建模和对共因子的反应表明，AR-polyQ2L的活性增加，是由于提出了一个比野生型AR更稳定的辅助蛋白质招募平台。 对多Q区长和AR函数之间的关系的分析揭示了维持N/C相互作用的关键尺寸（16至29谷氨酰胺）。由于不同种族/族裔群体中91%至99%的AR等位基因编码在16至29谷氨酰胺范围内的多Q区间，布坎南等人（2004年）指出，N/C相互作用可能作为雄激素诱发的AR信号的一个重要组成部分得以保留。

Ranganathan等人（2009年）发现，突变AR的组成和多氧环素引起的表达，分别在MN-1和PC12细胞中含有65个CAG重复（AR-65Q），与线粒体膜的去极化有关。这被环孢素A缓解，它抑制线粒体渗透性过渡孔的打开。在配体存在的情况下，AR-65Q的表达导致活性氧物种水平升高，通过用抗氧化剂辅酶Q10和伊德贝酮的治疗而阻断。MN-1细胞中的65Q突变AR蛋白也导致Bax（600040）、卡斯帕塞-9（CASP9） 增加：602234），和卡斯帕塞-3（CASP3;600636） 腹膜扩散体激活受体伽马共激活剂-1A（PPARGC1A：604517）和SOD2（147460）在受影响的SBMA敲击小鼠组织。MN-1和PC12细胞的亚细胞分馏和电子显微镜显示AR-65Q突变与线粒体相关。Ranganathan等人（2009年）得出结论，SBMA细胞和动物模型存在线粒体功能障碍，无论是通过间接影响核编码线粒体基因的转录，还是通过突变AR蛋白对线粒体的直接影响，或者两者兼有。

▼映射
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通过体细胞杂交，Migeon等人（1981年）发现雄激素受体轨迹位于Xq13和Xp11之间，靠近PGK（311800）的细胞位点。它可能位于 Xq11 区域， 从 1 重新排列的调查结果来看， 在那里休息。缺乏与来自小鼠Tfm细胞的互补性表明同源性。然而，重新排列一定发生在进化过程中，因为Tfm轨迹并不在老鼠的中心附近。Wieacker等人（1985年）报告了与人类TFM轨迹在中心附近Xq的本地化一致的发现，他们发现一个携带者为一个名为p8的探测器的RFLP而异质，该探测器在Xcen和Xq13之间定位：4名受影响的儿童继承了相同的p8等位基因。

在2个睾丸女性化家庭和1个患有赖芬斯坦综合征的家庭中，Wieacker等人（1987年）发现该病表型和DNA标记DXS1之间有密切的联系（事实上，没有重组）。假设这两种疾病是过敏的，汇总的数据导致在 theta = 0.0 的最高 lod 分数为 3.5 。

Lubahn等人（1988年）利用核受体家族DNA结合域的一致核苷酸序列，从流动排序的人类X染色体库中克隆出人类AR基因组DNA。他们通过研究人类X染色体被分割的人类-啮齿动物杂交物，将基因定位到中心和Xq13之间的区域。布朗等人（1989年）利用AR克隆的cDNA，通过分析分离X染色体部分的体细胞混合板，将AR基因本地化为Xq11-q12。他们还发现了一种RFLP，它应该有助于对各种形式的遗传雄激素麻木不仁进行链接分析。

在受影响最严重的同类已知与完全雄激素麻木不仁（CAIS）， 一个生活在多米尼加共和国， Imperato-McGinley等人（1990年）发现与DXS1和PGK1有联系，将AR基因定位到Xq11和Xq13之间的区域。PGK1 和 AR 之间未发现重组：峰值lod得分是2.9在塔=0.0。虽然 AR 和 PGK1 都与 DXS1 不相上下，但无法确定两者的顺序。使用横跨AR基因不同部分的3个cDNA探针，它们可以证明限制片段模式没有异常，这表明基因缺陷不是删除，而是点突变或小插入/删除。

分子遗传学▼
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帕特森等人（1994年）描述了一个AR基因突变数据库，其中包括114个独特的突变。Gottlieb等人（1996年）描述了他们AR突变数据库的最新版本，其中包含212个条目，代表239名雄激素不敏感综合征（300068）或前列腺癌（176807）患者，其中含有155种不同的AR突变。Gottlieb等人（1997年）说，他们数据库中报告的突变数量从212个增加到272个。为了补充数据库，他们为AIS表型和前列腺癌构建了突变图，对突变类型的数量和种类进行了分类，并列出了CpG站点突变的多样性信息。

在AR基因突变数据库的更新中，Gottlieb等人（2004年）指出，报告的突变从374个增加到605个，在过去3年中，描述的AR相互作用蛋白的数量从23个增加到70个。此外，在雄激素不敏感综合征和前列腺癌病例中都报告了无声突变。该数据库还纳入了脊柱球肌肉萎缩（SBMA：313200），这是由AR基因的exon 1的CAG重复，以及CAG重复长度变化与乳腺癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌和前列腺癌的风险，以及男性不育。

Mooney等人（2003年）提出了一种区分AR基因中致病突变和与疾病相关但没有因果作用的突变的方法。他们使用一种在类似基因中保护核苷酸的测量方法，以及以前被确定为各种形式的AIS和前列腺癌致病的AR突变。与AIS表型的严重程度相关的致病突变的保存程度，以及实验证明的前列腺癌相关突变，都发生在该基因高度保存的区域。

要调查雄激素是否敏感，拉帕莱宁等人（2008年）对73名过早肾上腺素（10名男孩和63名女孩）和97名年龄和性别匹配的健康对照组（18名男孩和79名女孩）进行了横截面关联研究。甲基化加权CAGn（mwCAGn）通过CAGn长度和X染色体失活分析以及临床表型记录确定。过早肾上腺素的受试者比对照组（平均差（95%置信区间）;0.76（0.14-1.38）;P = 0.017）。AR基因mwCAGn与两组的雄激素或SHBG（182205）水平没有关联。与体重指数较高的儿童相比，早产儿的MwCAGn平均值明显较短，与体重指数相同的健康儿童相比，早产儿和低体重指数的儿童的平均体重指数要低得多。拉帕莱宁等人（2008年）得出结论，AR基因CAGn多态性可能在早产儿的发病机理中起重要作用，特别是在瘦身儿童中。

低保和隐秘主义

由于多态CAG和GGN细分市场调节AR函数，Aschim等人（2004年）调查了这些多态性与低态（300633）和隐性（见219050）之间是否存在关联。基因型化是通过直接测序被诊断为低垂性、隐性支气管和对照的患者的DNA进行。下垂的受试者被分为腹膜、和下垂的子组。与对照组（ P = 0 . 001 ）和下垂症（ P = 0 . 003 ）或腹膜和下垂症组合（ P = 0 . 003 ）或腹膜和下垂性有机物组合相比， GGN 中位数长度显著高于（ 24 vs 23 ）。GGN 24 或以上病例与 GGN = 23 的病例频率在隐性病患者中差异很大（65/35%）与控制（31/54%） 相比（ P = 0 . 012 ），在下垂的受试者中（ 69 / 31% ）与控制（ P = 0 . 035 ）或腹膜或下垂体组合（ 32 / 55% ）相比（P = 0.056）。案例和控件之间的 CAG 长度没有显著差异。

安德罗根麻木不仁综合症

McPhaul等人（1992年）分析了来自22个不相关的受试者的AR基因核苷酸序列，这些受试者具有激素结合域的替代突变。11人有睾丸女性化的表型，4人睾丸女性化不完整，7人患有赖芬斯坦综合征。功能缺陷包括10个主体没有配体结合，10个和2个受试主体的装订有定性或定量缺陷。他们观察到，在21个替代突变中的19个（90%）聚集在2个区域，约占激素结合域的35%，即氨基酸726和772之间，氨基酸826和864之间。事实上，其中一个区域是同源的人类甲状腺激素受体的区域，这是一个已知的集群位点的突变，导致甲状腺激素耐药性意味着在AR基因突变的本地化不是巧合。

在一个有3名成员完全患有雄激素麻木不仁综合征的家庭中，Quigley等人（1992年）发现受影响的人完全删除了AR基因，并表明突变起源于指数患者的曾祖父的生殖系。Quigley等人（1992年）说，至少对60名无关的人进行了突变分析，在大约一半的人中发现了明显的单一基底突变：突变导致氨基酸序列发生改变，导致过早终止，或在一种情况下，导致异常的mRNA拼接（里斯-斯塔尔珀斯等人，1990年）。完全或部分基因缺失似乎是雄激素不敏感综合征的罕见分子原因。Quigley 等人（ 1992 年）指出，他们家庭中受影响的人在阴唇马约拉上留有稀疏、细小、金发碧眼的头发，并强调这不应称为。静脉毛发的青春期转换为成人和辅助区域更长、更粗、更暗的末期毛发特征是雄激素依赖。他们建议，术语稀疏的只用于参考与正常雄激素依赖性末梢头发质量相同的头发，但数量减少，并且术语完全雄激素不敏感综合征保留给那些完全没有真正性头发的患者。

McPhaul等人（1993年）总结了31个不同形式的雄激素耐药综合征的不相关受试者的AR基因突变谱。大多数突变是由于核苷酸的变化，导致过早终止的结核或单一氨基酸替代在开放解读码组内，其中大多数替代在雄激素受体的3个区域本地化：DNA结合域和雄激素结合域的2个部分。不太频繁，部分或完整的基因缺失已被识别。苏丹等人（1993年）在完全雄激素不敏感综合征患者中观察到的AR基因中列出了45种不同的突变，在部分雄激素不敏感综合征（PAIS）患者中发现了27种突变。

在4个雄激素不敏感家庭的5个受试者中，Murono等人（1995年）发现了雄激素受体类固醇结合领域的突变。其中4个科目，包括2个 sibs，有CAIS：1 具有模糊生殖器的受试者有误会突变（313700.0008）。

Rodien等人（1996年）报告了3名相关患者的表型发生显著变化，这些患者的AR基因（M780I）发生突变：313700 . 0039 ）。两名受影响的家庭成员有一个女性表型与坦纳阶段 2 ，表明几乎完全雄激素麻木不仁。第三个受试者是患有腹膜下垂和隐性心律症的男性，这表明雄性雄性低垂性，但残余性雄激素敏感性降低。对生殖器皮肤成纤维细胞进行了5-α还原活性分析，雄性雄激素受体的结合能力高于女性表型的2名患者。同一家族中不同受影响的46，XY成员的相同突变可导致可变临床表型，这表明AR基因型不能准确预测所有有雄激素不敏感的家庭的表型。

Jakubiczka等人（1997年）在14名完全雄激素不敏感患者中，有7名发现了AR基因的突变。作者得出以下结论：仅在少数CAIS病例中报告了删除等重大结构异常。当DNA和类固醇结合域被删除，完整的雄激素耐药性结果。轻微的结构异常，如删除或插入1或几个核苷酸也很少见。如果阅读框架受到干扰，CAIS 结果，就像睾丸女性化小鼠的情况一样。单基突变是AR基因中最常见的类型。

AR基因的过早停止通常与完全雄激素不敏感综合征有关。Holterhus 等人（ 1997 年）发现一名成年患者患有 46 ， XY 卡约型，在 AR 基因（ 313700 . 0042 ）的 exon 1 中携带了早停止性结核，他表现出部分病毒化的迹象：坦纳阶段 4 和扩大。没有其他家庭成员受到影响。对测序凝胶的检查发现了一种野生型等位基因，表明马赛克主义。此外，消除突变诱发的独特 AftII 识别站点不完整，从而证实了马赛克主义。正常的雄激素结合研究表明，在患者的生殖器皮肤成纤维细胞中，野生型AR的表达。霍尔特胡斯等人（1997年）得出结论，AR基因的体细胞马赛克将表型从突变等位基因的基因型中转移到比预期更高的病毒化程度。

McPhaul等人（1997年）使用重组腺病毒在成纤维细胞培养物中提供一种雄激素反应基因，以检测正常受试者和具有不同形式雄激素耐药性的患者的AR功能。他们研究了3组已知或疑似AR功能缺陷的患者，包括那些患有赖芬斯坦综合征、脊柱肌肉萎缩和严重形式的孤立性下垂症的患者。使用这种方法进行检测时，Reifenstein 综合征患者的 AR 功能在正常控制与睾丸完全女性化患者之间处于中间。作者的结论是，在脊柱杆肌肉萎缩患者和一些严重形式的孤立性低垂症患者（包括2个具有正常AR基因序列的患者）建立的成纤维细胞中可以检测到AR功能缺陷。

Hiort等人（1998年）表明，在AIS中，de novo，特别是体细胞新突变的发生速度出人意料地高。在蒙特利尔保存的AR基因突变数据库中，Gottlieb等人（2001年）发现了25例不同程度的雄激素不敏感是由AR基因的相同突变引起的。在这些病例中，表型变异是由于体细胞变异，即仅发生在雄激素敏感组织的某些细胞中的体细胞突变。

霍尔特胡斯等人（1999年）报告说，一个46，XY新生儿生殖器模糊，AR基因突变（313700.0005）。直接DNA测序和只有不完整的NlaIII消化基因组DNA/PCR片段包含突变显示突变和野生型雄激素受体等位基因的共存。由于患者是唯一受影响的家庭成员，而且只有野生型雄激素受体DNA序列存在于母亲体内，Holterhus等人（1999年）得出结论认为，突变发生在后酶阶段，导致体细胞马赛克。对甲基三丙酮对患者培养生殖器皮肤成纤维细胞的结合的分析揭示了2种功能不同的雄激素受体的表达。这一发现证实了患者的体细胞化，并表明导致前带意外强病毒化的最可能分子机制是通过部分体细胞表达的野生型AR的雄激素作用。

霍尔特胡斯等人（1999年）在5名患者中介绍了体细胞马赛克的临床和分子谱。他们建议，所有马赛克个体都需要考虑野生型雄激素受体的功能相关表达，并相应地调整治疗。

Holterhus等人（2000年）报告说，一个家庭有4名受影响的人、3个兄弟和他们的叔叔，表现出截然不同的外生殖器。他们检测到相同的勒712到1（L712F：313700.0050）AR突变在每一个主题。他们证明，712F AR可以在睾丸激素的生理浓度范围内将其功能从亚正常转换为正常。作者的结论是，考虑到有据可查的睾丸激素浓度在胎儿早期发育中的个体和时间依赖变化，他们的观察表明，不同配体浓度对AIS中不同表型变异病例的潜在影响。

McPhaul 和 Griffin（1999）回顾了导致男性表型异常的 AR 缺陷的谱系，以及异质 AR 突变的临床特征，包括它们对 AR 蛋白质结构及其频率和基因位置的影响。

Poujol等人（2002年）综合了临床、分子和结构数据，以调查AR配体结合和激活的特征。他们寻找在AIS中替代的残留物，这些残留物在不同的AR物种中保存，但在其他类固醇受体中出现差异，从而暗示了雄激素结合特异性的作用。在适合这些特征的残留物中，它们侧重于位置743的甘氨酸，其中自然替代谷氨酸（G743E：313700.0057）和瓦林（G743V）：313700.0056）与不同的雄激素抗性表型有关。这两种替代物的后果与制造的最小甘氨酸到丙氨酸突变的后果一起被评估。体外实验突出了从丙氨酸到valine以及随后的谷氨酸等AR突变体的结合和转激活效率的逐渐受损。结构分析显示了这些替代在原子一级的后果，并表明核受体超级家庭在地方组织上存在差异。作者的结论是，这种综合方法为进一步研究AIS中的AR结构-函数关系提供了有用的工具。

徐等人（2003年）描述了一名3个月大的女孩与CAIS，其中诊断是在选择修复静脉气喘，这是在出生后不久注意到。她有一个46，XY卡约型与X染色体的反转与一次中断破坏AR基因。奇怪的是，表型正常的母亲也携带倒置在一个X染色体：一个母性阿姨有蔡斯和一个 46， inv（X）， Y 卡约型。在5岁时，这位阿姨接受了静脉气喘的修复，当时睾丸被鉴定出来。1年后，她接受了性腺切除术，因为担心潜在的恶性肿瘤。16岁时，她患有原位性闭经，身高180厘米。

Melo等人（2003年）研究了来自20个家庭的32名男性伪脑病患者，9名受试者患有CAIS，11名受试者患有PAIS。他们分析了雄激素受体基因的整个编码区域，并发现CAIS的所有家族和PAIS的11个家庭中的8个家庭都有突变。他们发现了15种不同的突变，包括5种尚未描述的突变。他们用AIS比较了25个受试者的详细临床和荷尔蒙特征与基因型，并通过突变分析证实了这一点。

皮特卢德等人（2004年）报告说，一名61岁男子患有雄激素麻木不仁和巧合的功能低气酸性低气酸症。虽然功能性低气压下腺病在男性中不是一个公认的实体，但据报道，主要应激会导致男性下丘脑-垂体-性腺轴的暂时抑制。患者在入院时因心肌梗塞而出现低病毒、最低青春期发育、下腺睾酮和低性腺激素水平，与先天性低腺激素低性腺炎水平一致。患者被发现有PAIS，由于Ser的配体结合领域发生se740-cys突变（313700.0059），随后的研究证实他有PAIS特有的性腺激素和性类固醇异常。作者的结论是，这是PAIS报告的第一例由急性疾病和皮质类固醇治疗引发的可逆的低腺激素生化特征。

Kohler等人（2005年）指出，在70%的AIS病例中，AR突变通过载体母体以X相关隐性方式遗传，但在30%的情况下，突变是无发性的。当新突变在酶阶段后发生时，它们会导致体细胞马赛克，这是晚年病毒化的重要考虑因素，因为突变体和野生型受体都表达出来，以及遗传咨询。作者报告了6名AIS患者，由于AR的体细胞突变和1名母亲的体细胞马赛克，他们两次遗传了该突变。在4名PAIS患者中，有3名在出生或青春期出现自发或诱发的病毒化。这些病例突出了残余野生型AR对病毒化的关键作用，因为相同的突变，当他们被继承，导致CAIS。他们还报告了AR的2个新突变，体色马赛克，在CAIS患者中检测到。因此，残余的野生型受体并不总是导致病毒化。当在指数案例中发现新 AR 突变的细菌线时，不能排除由于母亲可能的细菌细胞马赛克化而传染给第二个孩子的风险。然而，鉴于AR de novo突变数量之多和此类报告的罕见性，这种风险似乎非常低。

脊髓和布尔巴肌肉萎缩

拉斯帕达和菲施贝克（1991年）和拉斯帕达等人（1991年）提供了证据，证明X连杆脊柱和凸柱肌肉萎缩是由于AR基因第一个外因编码的多胶蛋白区发生突变（313700.0014）。突变包括编码区域中多态串联 CAG 重复体的大小增加。这些放大的重复与紊乱绝对相关，存在于35个不相关的患者中，75个对照组中没有一个。他们在15个家庭中隔离了这种疾病，61个家庭没有重组：最高乐谱=13.2在泰塔=0。观察到11个不同的疾病等位基因，表明该关联不太可能代表联系失衡。正如格里芬（1992年）所回顾的，雄激素耐药性的"临床谱"已经包括不孕不育的男性综合征和低病毒的男性综合征：新的发现扩展了光谱。

Caskey等人（1992年）回顾了在2种最常见的遗传性疾病中发现的三胞胎重复突变，易碎X综合征（300624）和肌营养不良症（160900），以及SBMA。比安卡拉纳等人指出了与脆弱的X综合征和肌营养不良症的其他相似之处（1992年）在一个有4代受影响成员的家庭中：突变等位基因在从父母传染给儿童时不稳定，有记录的变化从46次CAG重复到53次，并且有增加体型的趋势（17次增加和一次减少），在从男性遗传时，这种变化似乎比从女性遗传时更强。也有证据表明异常等位基因的体质不稳定性有限，可观察到的变化最多为2到3次重复。

前列腺癌

在未经治疗的器官闭合B期前列腺癌的26个样本中，Newmark等人（1992年）在激素结合领域内高度保存的区域发现了AR基因（313700.0013）的体细胞突变。大量变异的片段表明它存在具有生长优势的细胞中。作者假设AR基因的体细胞突变导致持续表达，可能导致雄激素孤立的前列腺癌。

雄激素受体基因中发生的多态CAG重复序列的长度与雄激素受体的转录活性成反比相关。拥有超长的CAG重复长度的男性会经历临床雄激素麻木不仁，大概与受体转录活性降低有关。前列腺致癌取决于雄激素。由于较短的CAG重复长度与AR的高转录活性有关，欧文等人（1995年）建议重复长度较短的男性患前列腺癌的风险较高。一些间接证据与这一假设是一致的。非裔美国人在AR基因中通常较短的CAG重复长度，前列腺癌的发病率和死亡率较高（科齐和罗斯，1994年）。此外，由于X联系，兄弟病史比父系史具有更大的风险。在此背景下，Giovannucci等人（1997年）在医生健康研究中对1982年至1995年间发现的587例新诊断的前列腺癌病例和588例未患前列腺癌的对照组进行了嵌套病例对照研究。他们发现雄激素受体基因CAG重复较少与患前列腺癌的风险较高之间存在关联。特别是，较短的CAG重复序列与癌症有关，其特征是增生性延伸、远转移或高组织学等级。CAG重复长度的变异性与低级或低级疾病无关。

为了测试人类前列腺癌临床参数与CAG重复长度之间的关联，哈代等人（1996年）分析了109名患者的正常淋巴细胞DNA。患者的中位年龄为63岁（范围，42至83岁），其中104人为白种人，2人为非裔美国人，1人为亚裔，2人为其他种族。A、B、C 和 D 期患者的重复长度中位数分别为 25、22、22 和 23。观察到CAG重复长度和发病时的年龄之间有显著相关性，而诊断时与阶段、前列腺特异性抗原水平和前列腺特异性抗原复发时间的相关性并不显著。较短的CAG重复长度可能与男性年轻时前列腺癌的发展有关。

张等人（2002年）在159例孤立遗传性前列腺癌病例中发现携带16个或更少GGC重复的AR等位基因频率显著增加（71%）和245例零星前列腺癌病例（68%）与 211 个控件（59%）相比。没有观察到CAG重复与前列腺癌风险之间有联系的证据。通过参数分析和男性限量X链接传输/不平衡测试，也发现了类似的结果。

其他与AR基因中扩大的多胶氨酸重复相关的男性特异性表型

Macke等人（1993年）使用3种补充方法来检验AR基因序列变异在男性性取向发展中起因果作用的假设：使用同性恋兄弟对的连结分析，测量已知在人群中具有高度变异性的单一氨基酸区域的重复长度，以及直接筛选核苷酸序列变化。分析表明，同性恋兄弟与雄激素受体等位基因的和谐体一样容易不和谐：同性恋和对照组的多甘氨酸或多聚氰胺区长分布没有大的差异：编码区域序列变异在男同性恋者的雄激素受体基因中并不常见。变性梯度凝胶电泳（DGGE）屏幕识别出2种稀有氨基酸替代物，ser205-arg和glu793-asp，其生物意义不为人知。

张等人（1994年）通过输入约4300个人类精子，研究了CAG三氯苷酸在人类AR基因中重复的不稳定性。虽然20-22重复等位基因的突变率与家族分析显示的相似，但重复28至31次的等位基因的突变率要高4.4倍，收缩次数超过扩张9比1。作者认为，致病等位基因可能容易受到两种不同的突变机制的影响，一种主要导致收缩，另一种导致三核苷酸扩张。

Tut等人（1997年）假设AR基因的变化可能在某些与精子生成受损相关的男性不育病例中发挥作用。为了验证这一假设，他们检查了153名精子生产缺陷患者的多糖胺和多甘氨酸重复的长度，并将它们与72个正常控制已证明的生育能力的患者进行了比较。多甘氨酸和不孕不育之间没有显著关联。然而，在AR中含有28个或更多谷氨酰胺的患者有超过4倍（95%CI，4.9至3.2）增加精子生成受损的风险，精子原性缺陷越严重，Gln重复时间越长的患者比例越高。当多谷氨酰胺短（23或更少的谷氨酰胺）时，精子生成有缺陷的风险减半。使用AR构建的全细胞转染实验具有15、20或31个Gln重复，而带有雄激素反应元素促进剂的红素酶记者基因证实了Gln数量与跨调节活性之间的反向关系。免疫细胞分析表明，由于AR蛋白水平的变化，Gln重复时间较长的AR的致病性降低。作者的结论是，AR聚胶胺酮的长度与精子生成缺陷的风险之间有直接关系，这是由于在更长的Gln路中发生的AR功能能力下降造成的。

Dowsing等人（1999年）在35名不孕不育的男性患者中描述了雄激素基因。30人患有特发性偶体或寡头虫病，发现这些人的CAG重复带明显长于对照组（平均23.2对20.5;p=0.0001）。对于有精子原性障碍的男性来说，复合年均增长20倍的几率要高出6倍。

Kooy等人（1999年）报告了3个患有智力迟钝、行为问题、马凡类习惯和正常男性生殖器的兄弟，他们的AR基因中感染了CAG重复（8次重复，而正常情况下为11至33次重复）。作者的结论是，不能排除AR基因中短暂的CAG重复与观察到的表型之间的因果关系。

Lim等人（2000年）检查了更长的AR（Gln）重复是否与中度至重度低阳性有关。在研究的 78 名男性中，有 78 名男性男性的临床特征包括部分融合或未融合的阴囊、微和下垂。受削弱组的平均AR（Gln）n长度（中位25，四分间范围23-26）明显大于850控制（中位23，四分间范围22-26，p =0.002）。在受精组中重复 23 次或更多次（相对于 22 次或更少重复）的赔率比率为 2.51（95% CI，1.41-4.48）。每次重复的赔率比率估计增加9.07%。作者假设，低男性生殖器和孤立的男性因素不育与AR（Gln）n长度的关联提供了进一步的证据，证明它们可能代表同一疾病过程的不同程度的严重程度。

事实上，在正常男性中，精子数量在2000万至3亿/mL之间，没有任何内分泌参数变化的迹象，这一事实导致冯·埃卡德斯坦等人（2001年）认为雄激素信号的转导基因变异性可能很重要。他们比较了AR中CAG重复数与正常射精参数的男性精子浓度（62名父亲和69名志愿者参与临床试验）。在多变量分析中，CAG重复长度在志愿者和父亲之间没有差异，但与系数为-0.25的精子浓度显著相关。与一组不孕不育的男性相比，没有发现14岁和30岁没有不孕不育家族史的男性。作者的结论是，CAG重复短的男性在正常受孕人群中精子输出最高，而AR多态性有助于正常男性精子生成的效率，但在男性不育中不起主要作用。

Zitzmann等人（2001年）调查了110名年龄在25至50岁的健康男性中，CAG多态性、性激素血清水平、心血管危险因素以及由流动介导和硝酸盐引起的血管分裂之间的相互作用。CAG重复次数与总或免费睾酮的血清浓度没有显著相关性。逐步多重回归分析显示，CAG重复次数与高密度脂蛋白（HDL）胆固醇血清水平和流量介质血管扩张呈正相关。CAG重复与高密度脂蛋白胆固醇的关联与身体脂肪含量和血清水平无关，两者都与高密度脂蛋白胆固醇有显著的负相关性。作者的结论是，AR基因中低数量的CAG重复意味着高密度脂蛋白胆固醇水平低的机会更大，对缺血症的内皮反应降低，缺血是冠心病的重要危险因素。

Zitzmann等人（2003年）调查了AR CAG（n）重复长度对前列腺体积和睾丸激素替代下腺男性生长的影响，69人患有原发性低气病，62人患有继发性下腺病。前列腺平均大小从15.8 +/-6.1毫升增加到23.0×/-6.8毫升。 ANOVA（包括钴）显示初始前列腺大小取决于年龄和基线睾酮水平，但不取决于（CAG）n的数量。前列腺每年增长和替代睾酮水平下的绝对前列腺大小强烈依赖于（CAG）n， 与更长的重复治疗效果较低.与20或20或20或20以上（CAG）n的男性相比，睾丸激素替代下前列腺大小至少为30毫升的男性的赔率比率为8.7（95%CI，3.1-24.3;p小于0.001）。这一观察结果与年龄密切相关，40岁以上的男性的赔率比更为明显。作者的结论是，首次关于下腺男性雄激素替代的药理遗传学研究表明，AR基因（CAG）n多态性对前列腺生长有显著影响。

Zitzmann等人（2004年）分析了77名新诊断和未治疗的克林费尔特综合征患者和47，XXY卡约型患者的表型和临床特征，该特征与X染色体失活和AR（CAG）n长度的假定影响有关。在48名低气门并接受T替代疗法的男性中，对药理遗传效应进行了调查。较短的（CAG） n 等位基因优先处于非活动状态（CAG）n 长度与身体高度呈正相关。骨密度和手臂跨度与身体高度的关系与（CAG）n长度成反比。长（CAG） n 的存在对妇科和较小的睾丸具有预测性，而短（CAG） n 的存在与稳定的伙伴关系和职业有关，这些职业在针对家庭背景进行更正时也需要更高的教育标准。早年诊断寿命较长（CAG）的男性有一种趋势。在睾丸激素替代下，较短（CAG）n的男性表现出对叶黄素激素（LH：见152780）水平、前列腺生长增加和血红蛋白浓度升高的更深刻抑制。睾酮替代的效果是药理学修改，这一发现被更功能短（CAG）n等位基因的优先灭活放大。

Zinn等人（2005年）调查了AR CAG（n）重复长度对克林费尔特综合征表型变异性的作用。CAG（ n ）重复长度与长度成反比，长度是早期雄激素作用的生物指标。马赛克、印记和偏斜 X 灭活没有解释 Klinefelter 综合征表型的变异性。Zinn等人（2005年）得出结论，AR编码序列中的正常遗传变异在设置早期睾丸衰竭和亚正常循环睾酮水平方面可能具有临床意义，如Klinefelter综合征。

与女性特定表型关联

Calvo等人（2000年）发现，无论是否患有高血糖，AR CAG重复数与高血症之间没有关联。在10（14.9%）中发现了偏斜的X染色体失活67个受试者（3个患有特发性高血症，5个患有高致病性高血症，2个对照组;p=0.746），这一点并不显著。

研究AR CAG重复带在多囊卵巢综合征（PCOS：184700）， Mifsud等人（2000年）测量了其长度在91名患者与多囊卵巢超声诊断，不规则的月经周期，和非排卵不育，并比较他们与112个对照对象证明生育能力与常规男性。他们比较了血清睾酮水平低于正常实验室的患者与较高患者之间的CAG长度差异。与睾丸激素超过1.73 nmol/L的患者相比，血清睾酮的阳性患者的平均CAG胆碱长度较低。当只考虑每个人的较短等位基因时，睾丸激素水平低和高的患者之间的CAG长度差异是非常显著的。数据中也明显地显示种族差异：与中国人相比，印度受试者的AR-CAG长度要短得多。作者的结论是，他们的数据表明，短CAG重复长度与低血清和血清原的抗肿瘤患者的子集之间存在关联，这表明这些患者多囊卵巢的致病机制可能是由于与短AR等位基因相关的内在和生化活性增加。

Hickey等人（2002年）通过X灭活分析，比较了CAG重复等位基因的频率分布及其表达模式，这些分析对83名育女和122名患有PCOS的不孕妇女进行了比较，这些妇女都是澳大利亚白种人。还使用了人口与831名主要生育的澳大利亚妇女进行比较。与生育对照组（p小于0.05）和一般人群（p小于0.01）相比，患有PCOS的不孕妇女表现出更高频率的CAG等位基因或胆汁意味着重复超过22次。在 PCOS 中还观察到较长 CAG 重复等位基因的优先表达，并与血清 T 增加相关。作者的结论是，AR（CAG） n 基因轨迹和/或其微分甲基化模式影响导致 PCOS 的疾病过程。

为了阐明遗传变异在绝经前妇女血清和生温水平上可能发挥的作用，韦斯特伯格等人（2001年）研究了AR基因的CAG重复多态性、ESR1基因的TA重复多态性，以及270名妇女群体中ESR2基因的CA重复多态性。在AR基因中CAG相对较少的妇女重复，导致受体的转录活性较高，血清和血清原水平较高，但LH水平（见152780）低于CAG重复序列较长的妇女。ESR2基因的CA重复也与雄激素和性类固醇激素结合球蛋白（SHBG：182205） 水平：重复区域相对较短的妇女，因此显示较高的激素水平和较低的SHBG水平比那些有许多CA重复。相比之下，ESR1基因的TA重复与测量到的任何激素水平无关。作者的结论是，绝经前妇女的雄激素水平可能受AR基因和ESR2基因变异的影响。

在一项对255名患有乳腺癌（114480）和461名对照组的加拿大妇女进行的一项研究中，Giguere等人（2001年）发现，与复合年均增长率大于40的妇女相比，那些AR CAG重复长度为39或更少的妇女患疾病发展的风险显著降低（赔率比为0.5）。绝经后妇女的关联性较强（赔率比率为0.3）。Giguere等人（2001年）得出结论，CAG重复的短等位基因对乳腺癌具有保护作用，并认为这种保护是雄激素反应和敏感性增强的结果，雄激素可能抑制乳腺癌细胞的生长。

为了验证早熟青春期发展的风险和卵巢高雌激素的后续特征可能与雄激素受体敏感性的遗传变异有关这一假设， Ibanez等人（2003年）比较了巴塞罗那-西班牙女孩的CAG重复数，这些女孩在面对西班牙控制时表现出早熟的青春期，并检查了CAG数与月经后卵巢超雄激素的临床代谢表型之间的关系。早熟的青春期女孩的平均复合年均增长数比控制短（PP与控制：平均， 范围： 21.3， 7-31 重复 vs 22.0， 15-32， p = 0.003） 和 20 重复或更少的短等位基因的更大比例（37.0% 与 24.6%， p = 0.002）.在早熟的青春期后女孩中，较短的CAG数与较高的17-羟基-孕酮水平有关，以应对GNRH（152760），表明卵巢超雄激素：睾丸激素水平较高，痤疮和高苏乱评分;和更多的月经周期不规则。作者得出结论，较短的AR基因CAG数，表明雄激素敏感性增加，增加了早熟青春期和随后的卵巢超雌激素的风险。

为了评估早产儿是否存在周围血液白细胞（PBLs）和雄激素靶组织AR功能异常，Votero等人（2006年）对25名患有PP的女孩、23名青春期前儿童和20名患有坦纳II期青春期发育的女孩进行了研究。在PP患者的PBL中，AR基因甲基化明显低于青春期前儿童（p小于0.01），与坦纳II期青春期发育的女孩相似。检测到PBL中的AR基因甲基化与正常儿童年龄之间的负相关性。PP 患者中 CAG 重复的平均次数低于前百科和坦纳阶段女孩，尽管这两组患者的复合年均增长率都在正常范围内。Votero 等人（ 2006 年）得出结论， PP 患者观察到的 AR 活性增加，如 AR 基因甲基化模式减少所示，加上 CAG 重复时间较短，可能导致毛囊对类固醇激素的过度敏感，从而导致的过早发育。

Shah等人（2008年）对330名患有PCOS和289个对照组的妇女进行了研究，报告说，AR基因中CAG重复的胆汁均值较小与PCOS机率增加有关。X染色体失活与对照组的比较情况没有不同：然而，在非随机灭活的子集中，承载较短CAG等位基因的染色体在PCOS女性中优先活跃。

Chatterjee等人（2009年）调查了78名早产卵巢衰竭（POF：见311360）和90名对照组的AR基因exon 1中的CAG重复数，发现患有POF的妇女的平均CAG重复长度明显长于对照组（p小于0.001）。22和24个CAG重复等位基因在患者中发现频率最高（分别为15.38%和12.8%），但19个CAG重复等位基因在最高频率（12.2%）观察到在控制。查特吉等人（2009年）认为，CAG重复长度可能是POF的致病性，至少在印度妇女的子集。

与骨关节炎关联

在158名希腊膝盖特发性骨关节炎患者（见165720）和193名对照组的病例控制组中， Fytili等人（2005年）分别研究了-1174（TA）n、1092-3607（CA）n和172（CAG）n重复ESR1、ESR2和雄激素受体基因的多态性。当根据各种危险因素调整赔率比率时，观察到ESR2和AR基因的LL基因型的妇女患骨关节炎的风险显著增加（p = 0.002和0.001）。

▼种遗传学
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Edwards等人（1992年）表明，在非裔美国人中，AR基因第1个外位重复的CAG数量分布最低，在非西班牙裔白人中处于中间地位，在亚洲人中最高。等位基因大小的分布在非裔美国人中是双模的，只有非裔美国人的等位基因与哈代-温伯格平衡存在偏差。欧文等人（1995年）研究了非裔美国人、非西班牙裔白人和亚洲人（日本人和中国人）AR基因前体1中CAG和GC微卫星重复体的分布情况，并证实了爱德华兹等人（1992年）的发现。3个种族组前列腺癌（176807）的发病率与重复时间的长度成反比。AR基因产品的关键功能之一是激活目标基因的表达。此交易激活活动位于编码为 exon 1 的蛋白质的 N 端域，其中包含多态重复。CAG重复的较小大小与更高水平的受体交易功能相关，从而可能导致前列腺癌的风险更高。Irvine等人（1995年）指出，舍恩伯格等人（1994年）观察到一种体细胞突变，导致前列腺腺癌的CAG重复从24到18收缩，短等位基因的影响与肿瘤的发展有关。

在法国和德国人群中，科雷亚-塞罗等人（1999年）发现前列腺癌的风险与AR基因第一个外源中CAG和GGC的等位基因之间没有关联。

Kittles等人（2001年）介绍了来自非洲、亚洲和北美的6个不同人群的CAG和GGC等过敏变异和联系失衡的数据。非洲人后裔人口拥有比非非洲人口少得多的等位基因（p小于0.0001）。非裔美国人的过敏多样性高于任何其他人口，包括来自塞拉利昂和尼日利亚的非洲土著人。大约 20% 的 CAG 和 GGC 重复差异归因于人口之间的差异。所有非非洲人口都拥有相同的共同单体型，而非洲人后裔的3个人口拥有3种不同的共同单体型。在健康的非裔美国人样本中观察到明显的联系不平衡。

Mifsud等人（2000年）发现，中国受试者（患者和对照组）的平均胆汁平均复合年均增长时间比印度人长，分别为23.16+/-0.17和22.08×/-0.5（p = 0.035）。短等位基因的平均长度在两组之间也不同。

Davis-Dao等人（2007年）对总共3，027例病例和2，722例对照组的数据进行了元分析，这些对照组摘自33项孤立研究的AR CAG重复长度与男性不孕不育之间的关系。出版日期从1997年至2006年不等。对33项研究的标准化平均差值（95%置信区间）的估计为0.19（0.09-0.29），对使用更严格的案例和控制选择标准的13项研究的子集估计为0.31（0.14-0.47）。因此，在这两组病例中，从统计学上讲，CAG重复长度明显长于控制。出版日期似乎是研究之间变化的重要来源：虽然控制之间的重复长度几乎保持不变，但1999至2005年期间，病例的平均重复长度有所下降。作者认为，这可能是由于在此期间向不孕不育诊所转诊模式的改变，采用新的疗法导致有更多条件的男性寻求治疗。Davis-Dao等人（2007年）得出结论，他们的元分析支持了雄激素受体CAG长度增加与男性不育特发性之间的关联，这表明，即使雄激素轴的微妙破坏也可能损害男性的生育能力。

▼进化
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McLean等人（2011年）指出，分子事件特别可能对人类产生重大的调控变化：完全删除黑猩猩和其他哺乳动物之间高度保存的序列。他们确认了510个这样的删除在人类中，这几乎完全落在非编码区域，并丰富附近的基因涉及类固醇激素信号和神经功能。一次删除从人类 AR 中去除感官振动和脊柱增强剂，这是一种分子变化，与人类血统中依赖雄激素的感官振动和脊柱的解剖损失相关。另一个删除去除肿瘤抑制基因"生长阻滞和DNA损伤诱导，伽玛"（GADD45G：604949），与人类特定大脑区域扩张相关的损失。因此，组织特定增强剂的缺失可能伴随人类血统的丧失和增益特征，并提供长期建议在人类进化分化中起重要作用的各种调节改变和灭活事件的具体例子。

▼动物模型
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脊柱和布尔巴肌肉萎缩的动物模型

La Spada等人（1998年）试图通过创建转基因小鼠线，用酵母人造染色体携带CAG重复扩张人类AR基因，在SBMA（313200）的球体上模拟疾病发病机纪并重复不稳定。具有（CAG） 45 等位基因的转基因小鼠在转基因阳性后代中重复长度不稳定率约为 10%（CAG）45重复道明显更不稳定与母体遗传和作为遗传女性年龄。大约 70 kb AR 轨迹的一段似乎包含一个 cis 作用不稳定元素。

Abel等人（2001年）培育出转基因小鼠，这些小鼠发展出许多SBMA的运动症状，并具有由神经滤光链（162280）促进者驱动的截断、高度膨胀的AR基因。此外，用普里昂蛋白（176640）促进剂产生的转基因小鼠发展出广泛的神经系统疾病，让人联想到其他多氯胺酮疾病的幼年形式。神经症状的分布取决于所使用的促进剂的表达水平和模式，而不是雄激素受体代谢或功能的具体特征。产生的转基因小鼠发展了神经元核内内内含物（NII），这是SBMA和其他多克卢胺疾病的标志。这些内含物是无处不在和隔离的分子伴郎，26S蛋白体（604449）和转录活化剂CREB结合蛋白（CBP）：600140）。 除了存在NII外，没有神经病理学或神经原性肌肉萎缩的证据，这表明观察到的神经表型是神经元功能障碍的结果，而不是神经元退化的结果。Adachi等人（2001年）也报告了类似的发现，他们培育出转基因小鼠，在人类AR促进剂的控制下，转基因小鼠表示了高度膨胀的239个聚胶胺（聚Q）重复。作者的结论是，单单多Q就能诱发严重神经元退化之前的神经元功能障碍。

McManamny等人（2002年）开发了一种SBMA的转基因模型，它表达了一种全长人类AR cDNA，携带65（AR-65）或120个CAG重复（AR-120），其广泛表达是由细胞病毒促进者驱动的。携带AR-120转基因的老鼠表现出行为和运动功能障碍，而携带65个CAG重复的小鼠则表现出轻微的表型。在AR-120小鼠中观察到渐进性肌肉无力和萎缩，与脊髓中α运动神经元的丧失有关。没有证据表明其他大脑结构有神经退化。在雄性动物和雌性动物中观察到运动功能障碍，表明多glutamine重复扩张可能导致AR功能增益突变。雄性小鼠的精子产量与人类患者报告的睾丸缺陷一致，呈逐步减少。

Katsuno等人（2002年）发现，SBMA神经表型在携带AR蛋白的雄性转基因小鼠中明显明显，与雌性小鼠相比，其复合年均增长率为97次。雄性表型被割礼戏剧性地挽救，雌性小鼠的少数表现因睾丸激素的施用而明显恶化。未铸的男性和接受治疗的女性的睾丸激素与突变AR向细胞核的转移增加有关，而突变AR与更严重的表型有关。Katsuno等人（2002年）得出结论，突变AR的核本地化对诱导神经元细胞功能障碍和退化非常重要。

Chan等人利用人类AR蛋白的N-终端片段（2002年）研究了德罗索菲拉的SBMA。在多糖中重复表达一种致病性AR蛋白，在神经元组织中优先导致核和细胞质包容性形成，细胞退化。具有受损的无所不在蛋白体通路的苍蝇表现出增强的退化和多糖胺蛋白溶解性降低，而Hsp70（见140550）的过度表达调节神经退化。作者建议，翻译后蛋白修饰，包括无处不在的蛋白体和ULB1（601912）通路，可以调节多糖胺发病机理。

竹山等人（2002年）发现，具有靶向表达扩大AR蛋白的德罗索菲拉眼光接收神经元在摄入雄激素激动剂或拮抗剂后，神经退化增加。进一步的蛋白质研究表明，与突变体增强蛋白结合的配体通过核转移导致AR蛋白的结构改变。

为了研究长期低水平接触扩大的聚胰胺蛋白的细胞后果，Cowan等人（2003年）构建了小鼠细胞系，表示含有25或65谷氨酰胺的全长AR或截断形式。多糖胺扩张截断AR蛋白的表达导致细胞质和核聚合物的形成，并最终导致细胞死亡。核聚合物优先沾染为hsp72（HSPA1A;140550），细胞应激反应的敏感指标。生化研究表明，核聚合物的存在与c-jun N-终端激酶（JNK） 的激活有关：601158）。 不同的代谢侮辱，包括热休克治疗，以及接触砷酸钠或甲胺酮，证明对表达多glutamine扩张截断蛋白的细胞比表达未膨胀形式的细胞毒性更大。一旦表达，hsp72 无法正常本地化，而是被隔离在蛋白质聚合物中。作者的结论是，异常应激反应可能有助于表达多糖胺扩张蛋白的细胞脆弱性增强，并可能增加这些细胞形成细胞质和核内含物的倾向。

Sopher等人（2004年）发现，AR基因（AR-100）中重复100-CAG的转基因小鼠发展出一种类似于SBMA的表型。病理学检查显示，CNS运动神经元、肌肉和肝脏中的AR阳性核内含物，以及脊髓运动神经元的扩散AR染色。共生研究显示，AR以谷氨酰胺长度依赖的方式增加了对Cbp的结合，这表明多谷氨酰胺区域可能会干扰转录。Oosthuyse等人（2001年）报告说，在Vegf基因（192240年）中删除Cbp调节元素在小鼠中产生了类似SBMA的表型。Sopher等人利用PCR和蛋白质分析发现，与对照组相比，AR-100小鼠的Vegf164等形表达减少。体外研究表明，Vegf164补充和过度表达Cbp孤立救了AR多glutamine诱发的细胞死亡。Sopher等人（2004年）认为，SBMA运动神经病变涉及VEGF的改变表达，这与VEGF作为运动神经元疾病中神经/生存因子的作用一致。

Yu等人（2006年）发现，AR基因中含有113-CAG重复（AR113Q）的转基因小鼠表现出雄激素依赖神经肌肉无力，伴有骨骼肌的肌病和神经病变，包括萎缩性、焦虑纤维和内核。AR113Q小鼠在2至4个月大时表现出依赖雄激素的早逝：手术割礼完全防止了早逝。验尸表明，小鼠死于急性尿路阻塞，原因是与肌电放电相关的下尿道骨骼肌发生肌病变。对这些肌肉的基因表达分析显示Clcn1（118425）和Scn4a（603967）基因的表达减少。欣德利姆肌肉表现出相似的肌病特征，Nt4（162662）和 Gdnf（600837）的表达减少。余等人（2006年）得出结论，对肯尼迪病的发病机理有重要的肌病贡献。

Monks等人（2007年）发现，转基因小鼠过度表达野生型人类AR完全在骨骼肌肉显示和原依赖性肌肉无力和早逝。转基因小鼠还表现出肌肉形态和基因表达的变化与神经原性萎缩一致，并表现出运动轴素损失。这些特征再现了肯尼迪病模型中出现的特征。Monks等人（2007年）得出结论，骨骼肌的毒性足以引起莫托努龙病，而过度表达AR的毒性可与多氯胺酮扩大蛋白相媲美。

Montie等人（2009年）基因操纵了多胶氨胺扩张AR的核定位信号。 与Sbma小鼠相比，表示这种突变AR的转基因小鼠表现出低效的核转移和显著改善的运动功能。对SBMA细胞模型的分析表明，多胶氨胺扩大AR的核定位是必要的，但不足以聚合和毒性，这些疾病特征需要AR的雄激素结合。对培养运动神经元的研究表明，自噬通路能够降解细胞质保留的多glutamine膨胀AR，并代表一种内源性神经保护机制。自噬的药理诱导将运动神经元从甚至核居住突变AR的毒性作用中拯救出来，表明自噬在这种以核为中心的疾病中具有治疗作用。Montie等人（2009年）得出结论，聚胶胺扩张AR必须在其配体存在的情况下存在于核内，以引起SBMA。

在德罗索菲拉，内德尔斯基等人（2010年）表明，扩大AR-52Q的表达在眼睛中经历了依赖配体的核定位，并导致与双关语相关的神经退化。当突变基因在幼虫中表达时，也发生了类似的全身神经退化。使用缺乏某些领域的突变构造的研究表明，多Q膨胀AR的核转移对于毒性是必要的，但还不够。蛋白质需要一个完好的DNA结合域来治疗毒性，这表明AR作为转录因子的正常功能在发病机制中起着一定的作用。使用 RNAi 介停的下游 AR 核聚合器的击倒和选择突变分析的研究表明，毒性需要一个功能性 AF-2 结合域。重要的是，野生型AR的过度表达显示了类似但更温和的退行性表型，这表明即使没有聚Q扩张，高水平的正常AR活性也会导致退化。Nedelsky等人（2010年）得出结论，SBMA发病机理是通过放大原生AR相互作用进行调解的，多Q介质增强的AR毒性需要DNA结合，然后与AF-2核聚合器关联。

其他疾病的动物模型

在"小鼠前列腺癌"（TRAMP）模型中，转基因的表达最初由雄激素调节，并仅限于背叶和腹叶的前列腺上皮细胞（金里奇和格林伯格，1996年）：金里奇等人，1997年）。自发性前列腺肿瘤，在组织学上类似于人类疾病，产生于短的延迟期，并表现出从前列腺内肿瘤到严重增生和腺癌的进展。布坎南等人（2001年）首次报告了TRAMP小鼠的自发AR基因突变，以及这种突变与人类前列腺肿瘤中发现的体细胞AR基因突变的共定位，以及位于铰链和配体结合域边界的氨基酸668-671（QPIF）。与野生型AR相比，这些突变导致AR变种对二氢睾酮（DHT）和其他非经典配体的反应，交易激活能力提高了2到4倍。作者的结论是，这些或类似变种的表达可以解释在一部分患者中出现激素耐火性疾病。

Yeh等人（2002年）报告说，他们使用Cre/lox有条件淘汰策略来产生AR淘汰老鼠。表型分析表明，AR淘汰雄性小鼠具有雌性外观和体重。他们的睾丸小80%，血清睾酮浓度低于野生型小鼠。精子生成在帕奇滕精子细胞被捕。腺细胞的数量和大小在野生类型和AR淘汰小鼠之间也有所不同。与野生类型的垃圾相比， Ar 淘汰雄性小鼠的骨量减少了。同源和异质AR淘汰雌性小鼠每只幼崽的平均数量低于野生型雌性小鼠，这表明雌性生育力和/或排卵的潜在缺陷。该模型可用于研究雌性或雄性小鼠选择性雄激素靶组织的雄激素功能。

佐藤等人（2003年）发现，雄性Ar淘汰（KO）小鼠在生长迟缓的外部生殖器官中表现出睾丸女性化的典型特征。雄性Ar KO小鼠的生长曲线与野生型雌性垃圾鼠相似，直到第十周，但后来突变的雄性患上了肥胖症。在30周大的雄性Ar KO小鼠中，白色脂肪组织的湿重明显增加，但棕色脂肪组织没有明显增加。Ar KO对血清脂质参数或食物摄入量没有显著影响。在雌性同源性Ar KO小鼠的脂肪细胞中未发现脂质的积累。佐藤等人（2003年）得出结论，AR可能作为成年男性脂肪发育的负调节器。

池田等人（2005年）发现，有或没有血管紧张素II（见106150）刺激的Ar KO雄性小鼠与野生型雄性小鼠相比，心与体重比显著下降。回声心动图分析显示，同心肥大反应受损，血管紧张素II刺激的Ar KO小鼠的心室功能受损，而西方斑点分析显示，Ar KO小鼠减少了血管紧张素II诱发的Erk信号（见MAPK3：601795）此外，血管紧张素II刺激导致心脏纤维化升高，与野生类型小鼠相比，Ar KO小鼠纤维化相关基因的表达增强。池田等人（2005年）得出结论，雄激素-AR系统参与正常心脏生长，并在肥大压力期间调节心脏适应性肥大和纤维化。

Han等人（2005年）发现，与人类E251G相对应的Ar E231G突变的转基因小鼠，表现出前列腺内肿瘤的迅速发展，并发展到侵入性和转移性癌症。E231G 突变发生在 N 端域高度保守的签名主题中，影响与其他细胞核聚变器的相互作用。转基因小鼠过度表达野生型Ar或T857A突变，与人类T877A（313700.0027）相对应，未发现显著的病理变化。结果表明，E231G突变诱发放松管制的生长，在某些情况下，AR可能起到异性基因的作用。

Shiina等人（2006年）观察到，雌性Ar-null小鼠看起来正常，但发育为早产卵巢衰竭（见311360），卵巢基因表达异常。八周大的Ar-/-雌性是肥沃的，但卵泡数量较低，乳腺发育受损，每只垃圾只产生正常数量的一半幼崽。四十周大的Ar-/-女性由于卵泡完全丧失而不孕不育。对Ar-/-卵巢的mRNA进行全基因组微阵列分析后发现，由Ar.Shiina等人对卵泡发生进行转录控制的一些主要调节器（2006年）表明，正常女性生殖，特别是卵泡成形需要AR功能。

前列腺癌可能变得对雄激素剥夺疗法（ADT）的治疗产生抗药性。牛等人（2008年）证明，前列腺AR可以作为前列腺癌转移的抑制剂和扩散器，这取决于其组织位置。人类前体前列腺WPMY1细胞与人类AR-空上皮前列腺癌PC3细胞的培养表明，在WPMY1细胞中的AR-击倒或恢复AR在PC3细胞抑制前列腺癌转移。此外，在骨病变检测和前列腺癌的体内小鼠模型中，PC3上皮细胞AR的恢复导致肿瘤入侵减少。上皮抗ADT前列腺癌细胞中AR的击倒导致体外和体内细胞入侵增加。缺乏前列腺上皮AR的转基因小鼠显示上皮发光细胞凋亡增加，上皮基底细胞增殖增加，与野生类型小鼠相比，上皮基底细胞与更大、更具侵入性的转移性肿瘤和更早死亡相吻合。对人类前列腺肿瘤的评估表明，原位（91.75%）在AR表达上存在显著差异和转移（67.86%）前列腺肿瘤这些结果表明，AR在上皮细胞中起着抑制前列腺癌转移的作用，而AR在支流细胞中起作用，作为前列腺癌进展的刺激器。

▼阿莱利克变种（60 个选定示例）：
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.0001 安德罗根不敏感，完整
AR， 部分德尔
Brown等人（1988年）在研究来自6个不相关的受体-阴性类型雄激素不敏感综合征（300068）的家庭的患者时使用了cDNA探针。在6名患者中，有5例为正常：在1个患者中检测到涉及类固醇结合域的雄激素受体基因的部分缺失。

.0002 安德生麻木不仁，完整
AR， 部分德尔
平斯基等人（1989年）和特里菲罗等人（1989年）报告了一名患有完全雄激素不敏感综合征（300068）的患者，以及与布朗等人（1988年）报告的AR基因不同的删除。患者也有智力迟钝，这可能反映了一个连续的基因综合征：然而，除了AR基因之外，除了通过Xq11-q13的11个单拷贝探头的杂交，无法获得删除的证据。

.0003 安德罗根不敏感，完整
阿尔， 阿格773
在一个完全雄激素不敏感综合症（300068）的家庭中，特里菲罗等人（1989年）发现了AR基因exon 6的CGC-TGC变化，导致arg773对囊细胞的替代。雄激素受体的位置773在其雄激素结合域的4个区域中的1个，这些区域与类固醇受体子家族中其他3个成员的类固醇结合域的相应区域同源，包括黄体酮、糖皮质激素和矿物质皮质类化合物。

.0004安德生不敏感，完整
阿尔， TRP717TER
在完全雄激素不敏感的情况下（300068），赛等人（1990年）在AR基因的核苷酸2682中展示了一种瓜宁到腺苷的过渡，将科顿717从色氨酸变为翻译停止信号。科顿717在exon 4：因此，突变预测了一个截断受体的合成，缺乏其大部分雄激素结合域。替换废除了海伊的确认序列。

.0005 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
阿尔， 瓦尔 866MET
Lubahn等人（1989年）在一项对完全雄激素不敏感的硅酸盐的研究（300068）和二氢睾酮AR结合能力下降的研究中发现，AR类固醇结合域（exon G）含有单一的瓜宁-腺氨酸突变，导致氨基酸残留物866用甲氨酸代替了valine。不出所料，载体母体同时具有正常和突变的AR基因。

.0006 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR, TRP794TER
在9名雄激素耐药性（300068）和缺乏二氢睾酮结合培养成纤维细胞的患者中，马塞利等人（1990年）发现在AR基因中将色氨酸-794改为停止性酮（TGG到TGA）。S（1） 核糖保护检测表明，该患者的皮肤成纤维细胞中存在正常水平的AR mRNA。将含有794位置终止的酮的突变雄激素受体cDNA转化为真核细胞，导致形成正常数量的受体蛋白，但表达的蛋白质没有结合二氢睾酮。

.0007 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
阿尔， 莱西 588TER
在一名完全抗雄激素的患者（300068）中，马塞利等人（1990年）在AR基因的核苷酸位置（1924年）发现了一种以腺苷为补丁的胸腺素替代物，将AAA codon 588（lysine）转化为过早终止的科顿（TAA）。

.0008 雄激素不敏感，局部
阿尔， 泰尔 761 西斯
Grino等人（1989年）描述了一个家庭，其中部分雄激素抵抗（312300）与深刻的低垂性有关，但在预期青春期之后相当的病毒化。来自该血统受影响成员的培养皮肤成纤维细胞所表达的雄激素受体数量正常，仅表现出轻微的定性异常。功能缺陷可以通过高剂量雄激素疗法基本克服。临床特征是赖芬斯坦综合征。McPhaul等人（1991年）表明，这个家族中的AR基因包含2个结构变化：在exon 5中，A-G位置2444的改变将酪氨酸-761转化为半胱氨酸，以及外因1中编码12而不是通常的20至22谷氨酰胺的谷氨酰胺同聚氨酸片段缩短。McPhaul等人（1991年）表明，761位置存在半胱氨酸残留物，导致二氢睾酮与受体蛋白迅速分离。受体蛋白的显著热可燃性只有在引入部分删除谷氨酰胺同聚合素片段以及半胱氨酸替代后才能证明。这个家族中的表型显示了被称为赖芬斯坦综合征的特征。

Murono等人（1995年）在一个有雄激素敏感性、生殖器模糊的个体中发现了这种突变：他们称这种突变为TYR763CYS。

.0009 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR, LYS882TER
在完全雄激素不敏感的家庭（300068）中，Trifiro等人（1991年）在AR基因的外显子8中发现了腺苷对胸腺素的转化，将胶氨酸882的感觉从裂解蛋白改为琥珀色（UAG）的翻译终止信号（有关指定"琥珀色"的来源，请参阅141900.0312。请参阅219700.0030，例如 ochre（UAA） 类型的翻译终止信号。

.0010 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR, ARG772CYS
在一名受体阴性形式的完全睾丸女性化（300068）的患者中，马塞利等人（1991年）在AR基因的核苷酸2476中发现了一个替代物（CGC到TGC）。这种改变导致精氨酸在氨基酸772中转化为半胱氨酸。AR mRNA的减少和受体分子的损伤都导致了。

.0011 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
阿尔， 阿拉 771
在2个无关的家庭中，Klocker等人（1992年）证明，赖芬斯坦综合征（312300）是由于AR基因核苷酸2314的G-A过渡，该基因在雄激素受体的第二个锌指主题的第一个西斯坦之后立即改变了丙氨酸（GCC）。2个家庭的5名患者出现腹膜下垂和无后患睾丸。青春期后，他们表现出小睾丸，没有明显的前列腺，微，阿祖斯珀米亚和妇科。

.0012 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
阿尔， 梅特786瓦尔
在2个具有完全雄激素不敏感（300068）和无法检测的雄激素结合在培养的阴性皮肤成纤维细胞的日本硅酸盐中， Nakao等人（1992年）在AR基因的外源F中展示了单一的核苷酸替代，导致在AR类固醇结合域内位置786的蛋氨酸对valine（A-G）发生变化。虽然通过定点突变将这种突变重建为人类AR cDNA，然后在COS-1细胞中表达，导致产生正常数量和分子质量的免疫可检测AR蛋白，突变AR显示出雄激素结合的明显低亲和力。

.0013 前列腺癌，躯体
AR, VAL730MET
在未经治疗的器官闭合B期前列腺癌的26个样本中，Newmark等人（1992年）通过PCR对基因组DNA的研究，以及去甲状腺电泳（DGGE）的研究，发现了躯体AR突变。测序显示，在exon E中，G-A的替代品，在codon 730将valine改为甲氨酸。大量变异的片段表明它存在具有生长优势的细胞中。这种突变在周围血淋巴细胞DNA中无法检测。他们假设AR基因的体细胞突变导致持续表达，可能导致雄激素孤立的前列腺癌。突变发生在激素结合领域，在所有类固醇受体高度保存的区域。Newmark等人（1992年）指出，在乳腺癌中发现的雌激素受体mRNA变异可能具有可比性，该变异缺乏激素结合领域的一部分：它产生了一种突变受体，在没有雌激素的情况下构成活性，为雌激素孤立的乳腺癌生长提供了潜在的机制（McGuire等人，1991年）。

过度表达放大的基因通常与体外对癌症治疗剂的抗药性有关。Visakorpi等人（1995年）在体内发现了一种类似的分子机制，用于治疗人类前列腺癌的内分泌治疗失败，该机制涉及雄激素受体基因的扩增。他们发现，在23人中的7人（30%）中，有7人具有高级AR放大复发性肿瘤，但在治疗前从同一患者身上采集的标本中没有一个。结果表明，AR扩增在雄激素剥夺治疗期间通过促进低雄激素浓度的肿瘤细胞生长而出现。

.0014 脊柱和凸起肌肉萎缩，X 链接 1
AR（复合年均增长）n重复扩展
在35名不相关的脊髓和凸起肌肉萎缩患者（313200），La Spada等人（1991年）发现，在雄激素受体基因的编码区域，多态串联CAG重复（多glutamine段）的大小增加。这些放大的重复在75个对照组中均未发现，在15个家庭中与疾病隔离。这种关联不太可能是由于连接不平衡，因为观察到11种不同的疾病等位基因。

Lund等人（2001年）对来自芬兰、瑞典、挪威、丹麦、德国、比利时、意大利、日本、澳大利亚和加拿大的123个肯尼迪病家族进行联合。单体型分析显示世界各地不同的创始人单体型，这意味着肯尼迪病的CAG重复扩张突变并不是一个独特的事件。无法检测到特定易膨胀的单体型。在95名肯尼迪病患者中，作者发现CAG重复长度和发病年龄之间呈微弱负相关关系。

.0015 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
阿尔， 阿格773希斯
而C-T过渡在codon 773改变精氨酸到半胱氨酸（313700.0003），并导致完全雄激素麻木不仁（300068），G-A过渡改变氨基酸773到组胺，也导致完全雄激素不敏感（前等人，1992年）。这一发现与雄激素受体中同源位置的进化保存是一致的。

.0016 雄激素不敏感，局部，有或没有乳腺癌
阿尔， 阿格607GLN
在分别在 75 岁和 55 岁时患上渗透性乳腺癌的下垂性下垂症的兄弟中，伍斯特等人（ 1992 年）确定了雄激素受体 exon 3 的 G - A 过渡，导致 rg607 - gln（ R607Q ）替代。Arg607位于第二个锌指内，保存于雄激素、雌激素、糖皮质激素和矿物质皮质激素受体中。

魏德曼等人（1998年）在部分雄激素不敏感的个体中发现了同样的突变。在19岁时，患者有非病毒化和内分泌发现典型的雄激素不敏感。为了改善病毒化，开始高剂量睾酮静脉注射治疗（每周250毫克一次肌肉注射）。经过3.5年的治疗，实现了显著的病毒化，即降低声音，男性模式二次头发分布，胡子和粗体毛明显增长，phalic大小增加，骨矿物质密度增加，乳腺大小减少。

.0017 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR, VAL865MET
在完全雄激素不敏感的患者（300068）中，Kazemi-Esfarjani等人（1993年）确定了雄激素受体exon 7的G-A过渡，将865从GTG（瓦尔）转换为ATG（满足）。

.0018 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
阿尔， 瓦尔 865LEU
在部分雄激素不敏感的患者（312300）中，Kazemi-Esfarjani等人（1993年）在雄激素受体的外体7中识别出G-T反转，将865从GTG（瓦尔）转换为TTG（leu）。值得注意的是，同一个胶子的蛋氨酸替代（313700.0017）导致完全的雄激素不敏感。

.0019 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
阿尔， 阿格855希斯
在 2 个科威特兄弟中，由非同性父母所生，他们在新生儿时期出现严重的腹膜下垂、双边隐性隐性病和微， Batch 等人（ 1993 年）发现 AR 基因的 exon G 发生 G - A 变化，导致氨基酸 855 的阿格到他的替代。这两个男孩有46，XY卡约型，并表现出正常的睾酮生物合成和新陈代谢。两者都表现出雄激素结合的定性缺陷（见312300），表明雄激素受体有缺陷。

.0020 低保单 1，X 链接
阿尔， 伊勒 869 美特
在2个兄弟中，出生时父母不服气，出生时患有腹膜下垂症（HYSP1;300633）， Batch等人（1993）发现AR基因的exon 2发生A-C变化，导致氨基酸869发生对满足的变化。两兄弟都有46，XY卡约型，内分泌调查在两者中都是正常的。两者都表现出雄激素结合的定性缺陷，表明雄激素受体有缺陷。

.0021 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
阿尔， 格伦 60 特
在2 46，XY sibs与完全睾丸女性化（300068）和数量减少的定性异常AR，Zoppi等人（1993年）发现在外核苷酸340的CAG-TAG变化，导致在AR基因的氨基酸60gln-ter突变。体外突变研究表明，突变AR的合成是在终止的科顿下游开始的，在降低水平，每个分子的功能受损。这些结果定义了一种引起雄激素耐药性的新机制：受体氨基终点内异常导致AR数量减少和功能损伤的组合。Zoppi等人（1993年）确定，在怀孕9周的46，XY胎儿中不存在这种突变。

.0022 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR， 5 -KB 德尔， 前 E
在一个完全雄激素不敏感的家庭（300068），MacLean等人（1993年）在AR基因中发现了2个不同的缺失。两个受影响的姐妹和他们的异质母亲，阿姨和祖母有一个5kb删除exon E和周围的内在。受影响的（XY） 阿姨删除了 5 kb 的 exons F 和 G 以及周围的内向序列（313700.0023）。两个删除在同一个 200b 区域的 intron 5 有 1 个断点， 但它们向相反的方向扩展。两个删除将改变下游外显子的读取框架， 导致产生异常受体， 缺乏类固醇结合域的关键部分.因此，受体无法结合配体会使目标组织对雄激素没有反应。

.0023 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR， 5-KB 德尔， 前 F，G
见313700.0022和麦克莱恩等人（1993年）。

.0024 雄激素不敏感，局部，与乳腺癌
阿， 阿格608LYS
在13例男性乳腺癌病例中，Lobaccaro等人（1993年）通过单链构象和直接测序在核苷酸2185的G-A过渡，将精氨酸-608转化为阳氨酸在雄激素受体第二个锌指高度保存的区域发现。病人是一名38岁男子，在培养生殖器皮肤成纤维细胞中具有部分雄激素不敏感和正常雄激素结合能力。作者注意到先前报道的arg607-gln突变（313700.0016）。他们的结论是，遗传异常不是偶然的。由于雄激素对这些细胞的保护作用丧失，乳房细胞内雄激素作用的减少可能是男性乳腺癌发展的原因。然而，不能排除通过改变突变雄激素受体的DNA结合特性来激活雌激素调节基因的可能性。本例中的患者与双性妇科瘤有明显模糊的生殖器（微、下垂和双纤维阴囊）。

.0025 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
AR, ARG839HIS
Beitel等人（1994年）描述了2个家庭中受影响成员的arg839-1-2突变，其中外生殖器在出生时以女性为主，而抚养性别为女性。在第三个家庭中，受影响成员的外生殖器在出生时主要是男性，养育性别为男性：然而，这些个体携带了一个arg839到细胞突变（313700.0026）。在生殖器皮肤成纤维细胞中，两个突变受体都有正常的雄激素结合能力，但在选定的二氢睾酮或2种合成雄激素的亲和指数上有所不同。在瞬时共染性雄激素处理的COS-1细胞中，两个突变受体都以低于标准的方式对记者基因进行交易。他的839突变体不如其伙伴活跃，主要是因为其雄激素结合活性在长期接触雄激素期间更不稳定（见312300）。

.0026 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
AR, ARG839CYS
见313700.0025 贝特尔等人（1994）。

.0027 PROSTATE CANCER, SOMATIC
阿尔， 特877ALA
在转移性前列腺癌患者的24个前列腺组织样本中，Gaddipati等人（1994年）在AR基因的激素结合领域发现了一个thr877-ala突变。此前在转移性前列腺癌细胞系中也报告了同样的突变，它赋予雄激素受体一种改变的配体结合特异性，这种特异性受到雌激素、孕期和抗雄激素的刺激。Gaddipati等人（1994年）认为，具有改变配体结合的codon 877突变AR可能为晚期前列腺癌子集的起源提供选择性生长优势。通常的治疗剂对877突变AR的刺激作用可能有助于治疗耐火性疾病。

.0028 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR， LEU676PRO
在一个大型马尼托巴胡特人与X链接受体阴性完全雄激素不敏感（300068），贝尔舍姆等人（1995年）在AR基因中发现了exon 4的T-C过渡，导致在类固醇受体基因家族的许多成员保存的部位用蛋白-676替换了蛋白-676。核苷酸2558的突变被发现，当突变AR转化为COS-1细胞时，会消除受体结合活性。该突变是由MSpI消化的PCR放大的例子4产品检测到的。求婚者和3个母姑有完全的综合症。马尼托巴胡特人是施密德勒特人，由相对较小的创始种群进化而来，最多由124个祖先基因组组成（刘易斯等人，1985年）。

.0029 PROSTATE CANCER, SOMATIC
AR， 特877SER
大多数转移性雄激素孤立前列腺癌表达高水平的雄激素受体基因记录。Taplin等人（1995年）从这一类前列腺癌患者的10名患者中，有5人发现了转移细胞中AR基因的点突变。一个突变，hr877到ser，是在同一个同一个同一个，以前发现在雄激素孤立的前列腺癌细胞系（313700.0027）。在5名患者中，有2名患者未在原肿瘤中检测到突变。对2种突变雄激素受体的功能研究表明，它们可以通过孕酮和雌激素激活。在1个肿瘤（313700.0033）中发现了AR基因的四种不同突变。

Wilson（1995）使用"混杂受体"一词来指突变受体，虽然失去了雄激素的特异性，但能够对通常无法识别的激素（雌二醇和孕酮）作出反应。在这种情况下，其他激素可以发挥通常保留给雄激素的部分。

.0030 PROSTATE CANCER, SOMATIC
AR， 他的 874TYR
Taplin等人（1995年）在所研究的10名患者中，有1名在前列腺癌转移细胞中发现AR基因的CAT-TAT过渡。核苷酸的替代导致了他的874到tyr氨基酸的变化。

.0031 PROSTATE CANCER, SOMATIC
AR， GLN902ARG
Taplin等人（1995年）在所研究的10名患者中，有1人发现前列腺癌转移细胞中的AR基因CAA-CGA过渡。核苷酸替代导致gln902-arg氨基酸的变化。

.0032 PROSTATE CANCER, SOMATIC
AR, ALA721THR
Taplin等人（1995年）在所研究的10名患者中，有1名在前列腺癌转移细胞中发现AR基因的AR基因发生了从GCC到ACC的过渡。核苷酸替代导致阿拉721到thr氨基酸的变化。

.0033 PROSTATE CANCER, SOMATIC
阿尔， 塞尔 647asn
在转移性雄激素孤立前列腺癌的病例中，Taplin等人（1995年）发现，100%的转移细胞携带AR基因，有4个突变，导致以下氨基酸替代：ser647-asn、gly724-asp、leu880-gln和阿拉896-thr。

.0034 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR， LEU707ARG
Lumbroso等人（1996年）调查了睾丸女性化女性化女性化女性新生儿雄激素抵抗的分子基础（300068）。AR基因的测序在expon 4中发现了一个点突变，该突变负责在codon 707进行亮氨酸（CTG）到精氨酸（CGG）的置换。此突变位于 AR 的配体绑定域的氨基末端部分。体外研究表明，突变AR作为雄激素结合分子在功能上存在缺陷。此外，它与DNA的结合性降低，无法诱导雄激素反应记者基因的转录激活。

.0035 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
阿尔， CYS579PHE
在完全雄激素不敏感的情况下（300068），Imasaki等人（1996年）发现了一个TGC-TTC的逆转，将AR基因的579从囊变改为phe。突变发生在EXON B编码AR基因DNA结合域的第一个锌手指。患者为"受体阳性型"，即雄激素受体的结合能力在数量上和质量上都正常。核苷酸和氨基酸的核苷酸核素和氨基酸的核素核酸的核苷酸和氨基酸的核酸的核苷酸核酸的核苷酸核酸和氨基酸酸核酸和氨基酸酸的核酸酸核酸核酸和氨基酸酸的核酸酸核

.0036 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR， PHE582TYR
在完全雄激素不敏感综合征（300068）的情况下，Imasaki等人（1996年）在AR基因中发现了一个TTC-TAC向TAC的转化，将AR基因的codon 582从1到tyr。突变发生在EXON B编码AR基因DNA结合域的第一个锌手指。患者为"受体阳性型"，即雄激素受体的结合能力在数量上和质量上都正常。核苷酸和氨基酸的核苷酸核素和氨基酸的核素核酸的核苷酸和氨基酸的核酸的核苷酸核酸的核苷酸核酸和氨基酸酸核酸和氨基酸酸的核酸酸核酸核酸和氨基酸酸的核酸酸核

.0037 HYPOSPADIAS 1, X染色体连锁
AR， PRO546SER
萨瑟兰等人（ 1996 年）分析了 40 名接受不同程度低垂性下垂重建手术的患者的组织，发现只有 1 名患者的雄激素受体基因（ pro546 到 ser ）的外显子 2 的 C - T 过渡。组织通过2至8个外突的单链构象多态性进行分析，然后在发现可能的突变时进行DNA测序。在有突变的孩子中，解剖轴低垂（300633）与其他生殖器异常无关。在测试的外例的编码序列中，没有其他患者有可识别的突变。在获得充分资料的26名病人中，没有一人的父亲或兄弟受到影响。

.0038 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
阿尔， 格鲁 2lys
除了少数例外，与雄激素不敏感相关的人类AR基因的突变仅限于DNA和类固醇结合域。Choong等人（1996年）描述了由在AR基因N-末梢领域与AR基因的N-终端域的G-A过渡（312300）的3个相关个体的G-A过渡导致AIS的新型分子机制。他们说，这是第一次报告自然发生的突变，改变了ATG启动在关键的G+4残留物的核苷酸上下文，导致翻译效率降低。家庭血统显示，在3代人中，有5名受影响的人通过载体女性连接，具有典型的X关联继承模式。表型是模棱两可的生殖器。

.0039 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
阿尔， MET780
在完全雄激素不敏感的情况下（300068），Jakubiczka等人（1997年）在雄激素受体（AR）基因中发现了一个mt780-ile（M780I）误会突变，该突变是由将ATG转换为ATT的G-T转换的结果。令人费解的是，Batch等人（1992年）描述了一个患有相同氨基酸替代但部分雄激素不敏感现象的患者。Jakubiczka等人（1997年）指出，A外加的差异可能是M780I突变临床后果差异的原因。

AR基因的突变会导致广泛的雄激素不敏感综合征。事实上，具有相同误会突变的患者可能有很强的表型差异，这表明修改因素的影响。AR基因第一个外因中的多态性CAG重复可能是一个改变因子。Knoke等人（1999年）研究了CAG重复长度对M780I突变AR的交易激活功能的影响，这可能导致部分或完整的雄激素不敏感综合征。研究通过将Hola细胞与各种CAG-AR表达载体和高度雄激素反应的红素酶记者基因结构进行联合传输而完成。与野生型AR相比，M780I突变AR的转录活性可以通过非生理高雄激素浓度显著增强。此外，还观察到突变AR中CAG重复的数量与其活动之间的反向关系。

博默等人（2001年）称这种突变为MET771ILE。

.0040 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
AR, ARG846HIS
Boehmer等人（1997年）描述了AR基因在2个具有部分雄激素不敏感（312300）的硅中发生ar基因的arg846-his（R846H）突变。母亲有一个 AR 等位基因， 14 个 CAG， 另一个 Ar 等位基因有 21 个 Cags 。两个受影响的兄弟都有14个CAG的等位基因。令人惊讶的是，一个不受影响的兄弟也继承了AR等位基因与14个CAG，但没有突变。这种隔离模式表明，母亲中存在细菌马赛克主义。母亲也表现出躯体马赛克主义：母亲的DNA与正常探针和R846H探针杂交。R846H与正常等位基因的杂交信号强度表明突变R846H等位基因的含量小于外周淋巴细胞中正常等位基因的10%。

Boehmer等人（2001年）报告了2 46，XY sibs，即第一表亲的子女，部分AIS共享R846H突变，但表型却大相径庭。一个五年级AIS的sis是作为一个女孩长大的：另一个三年级AIS的西布是作为一个男孩长大的。在两个sibs血清水平的激素被测量：性激素结合球蛋白（SHBG;182205） 抑制测试完成：对AR蛋白的AR基因、沙查德和SDS-PAGE进行了突变分析。此外， 类固醇 5-α-还原酶-2（SRD5A2;607306） 研究生殖器皮肤成纤维细胞的表达和活动，并测序SRD5A2基因。SHBG抑制测试中SHBG血清水平的降低并不表明雄激素敏感性差异是表型变异的原因。此外，AR、AR表达水平和AR对激素结合的磷化模式的雄激素结合特性在两个 sibs 中是相同的。然而，SRD5A2活性在表型男性患者的生殖器皮肤成纤维细胞中是正常的，但在表型女性患者的生殖器皮肤成纤维细胞中检测不到。缺乏 SRD5A2 活动是由于表型女性患者的生殖器皮肤成纤维细胞中 SRD5A2 的缺失或表达减少。SRD5A2基因的Exon和侧翼直子序列显示两个sib都没有突变。因此，SRD5A2 的缺失或减少表达可能是 AIS 的附加部分。作者的结论是：（1） 这个家族中明显的表型变化是由 SRD5A2 缺陷引起的，除了 AIS;（2） 这种5-α还原酶缺乏是由于分子研究所示的SRD5A2缺乏表达，（3）AIS中明显的表型变异是由胚胎性别分化期间5-α-二氢睾酮的可用性差异所解释的。

.0041 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
AR， IVS2AS， T-A， -11
布鲁根沃斯等人（1997年）在一个家庭中发现了一个不寻常的内向突变，其中两个兄弟和一个母叔叔患有部分雄激素不敏感综合征（312300）。所有受影响的个人都是46，XY，有女性习惯与正常的女性外生殖器，正常但发育不全的睾丸与表皮和血管迟缓和存在。没有发现穆勒的残余物。在编码部分和AR基因的内联/外星边界中，未发现突变。雄激素受体显示正常的配体结合参数，在没有激素的情况下在SDS-PAGE上以110-112kD的双倍迁移。然而，在激素的存在下培养患者的生殖器皮肤成纤维细胞后，反映激素依赖性磷酸化的慢迁移114kD蛋白几乎无法检测。此外，受体蛋白在用激素治疗后在成纤维细胞的核部分检测不到，这表明DNA结合有缺陷。AR基因的测序显示，在直流2中，外行3的上游有一个T-A反向11-bp。对 mRNA 的分析表明，拼接涉及一个神秘的拼接站点，位于 exon 3 上游的 71/70-bp，从而产生具有 69 核苷酸的 mRNA 生成。此外，还检测到少量带有已删除的 exon 3 和极低的野生类型成绩单的脚本。扩展成绩单的翻译导致雄激素受体蛋白与23个氨基酸残留物插入2个锌簇之间，显示有缺陷的DNA结合和有缺陷的转录激活。

.0042 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
AR， LEU172TER
在一名患有 46 ， XY 卡约型的成年患者中，有部分病毒化的迹象（见312300 ）（坦纳阶段 4 和增大），霍尔特胡斯等人（ 1997 年）在 AR 基因的 exon 1 中发现了一个过早停止的科顿。在AR基因的codon172中检测到T-G的转化，用过早的TGA停止科顿取代了原来的TTA（leu）。没有其他家庭成员受到影响。对测序凝胶的检查确定了一个野生型等位基因，表明一种马赛克主义。此外，消除突变诱发的独特 AftII 识别站点不完整，从而证实了马赛克主义。正常的雄激素结合研究表明，在患者的生殖器皮肤成纤维细胞中，野生型AR的表达。AR基因的过早停止通常与完全的雄激素不敏感综合征有关。霍尔特胡斯等人（1997年）得出结论，AR基因的体细胞马赛克将表型从突变等位基因的基因型中转移到比预期更高的病毒化程度。

.0043 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
阿尔， GLN798GLU
王等人（1998年）对234名精子生成缺陷受试者进行了筛查，并发现了一个以GLN798-glu（Q798E）替代AR基因产物的动物学受试者。这种生殖系突变在110个肥沃的对照组中未被发现，与受试者中极小的雄激素不敏感性特征有关（见312300），与更严重的AR等级（Bevan等人，1996年）有关，并导致体外受体转激活功能的微妙但显著下降，这与表型一致。尽管Q798E突变位于AR的配体结合领域中间，但并未导致任何配体结合缺陷，表明这种高度保存的残留物具有转激活功能，但不会直接构成配体绑定口袋的一部分。突变受体的交易激活缺陷可以在体外用雄激素药物氟西梅酮纠正，但不能用甲醇酮或诺泰酮纠正。

.0044 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
AR， MET807
Ong等人（1999年）在一个46，XY婴儿中发现了AR基因的一个相位807到hr突变，部分雄激素不敏感（312300）。使用二氢睾酮凝胶治疗，每天3次在腹膜区域进行，持续5周，改善男性生殖器发育。作者指出，体外功能检测可以帮助识别对雄激素治疗反应良好的模糊生殖器患者的子集。

.0045 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR， 1-BP INS， 179A
在一个大的同种与完全雄激素麻木不仁综合征（300068），朱等人（1999）确认了AR基因exon 1的多态性CAG三核苷酸区域的突变，其中单个A插入核苷酸179，或等同地，在核苷酸180（313700.0046）中删除GC二氯酰胺。这两种突变导致氨基酸60的帧变化和突变下游受体的过早终止，预测突变AR在N终点站中只有79个氨基酸，这禁止与配体以及同质DNA结合。

.0046 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR， 2-BP 德尔， 180GC
见313700.0045和朱等人（1999年）。

.0047 前列腺癌易感性
阿尔， 阿格726LEU
Elo等人（1995年）描述了来自芬兰北部的前列腺癌患者AR基因的arg726-leu（R726L）生殖系突变（见176807）。Koivisto等人（1999年）在6名患者中通过单链构象形多态性筛查AR突变时，在另一名芬兰前列腺癌患者身上发现了同样的突变，这些患者的癌症在良性前列腺增生治疗期间出现。R726L突变影响到E外源的激素结合区域，导致雄激素受体的激活，不仅通过二氢睾酮和睾酮，而且通过雌二醇。在任何已发表的AR基因研究中都没有发现这种突变，这表明它可能代表着芬兰特有的突变。Mononen等人（2000年）分析了1，400多个献血者、连续前列腺癌患者和前列腺癌家族史呈阳性的患者的频率，以探索这种突变在芬兰人群中的频率及其与前列腺癌的关系。献血者中献血频率为900人中的3人（0.33%）。相比之下，8（1.91%）在无家族史的前列腺癌组发现突变，2（1.89%）在遗传群中发现的突变。Mononen等人（2000年）认为，AR基因中的R726L替代可使前列腺癌风险增加6倍，并可能有助于芬兰高达2%的前列腺癌患者的癌症发展。

.0048 安德罗根不敏感综合征
AR， SER888SER
在患有部分雄激素敏感性综合征（300068）的患者中，Hellwinkel等人（2001年）在AR基因的exon 8中，在codon 888发现了一个单一的，大概是无声的核苷酸变异（AGC到AGT）。然而，在患者的生殖器皮肤成纤维细胞中，检测到5.5 kb（正常：10.5 kb）的截断成绩单，其中缺少exon 8的一部分和大部分3级未翻译区域。翻译产品包括8个误用氨基酸从codon 886继续，然后过早停止科顿。体外表达分析显示突变蛋白缺乏任何残余功能。然而，RT-PCR产品包括2个额外的拼接变种6.4和7.8 kb在患者和正常控制生殖器皮肤成纤维细胞。这些拼接变体包括完整的编码区域，但缩短了 3 个原始未翻译区域。因此，一个独特的替代mRNA前处理事件导致2个额外的成绩单通常发生在生殖器皮肤成纤维细胞。此外，这个过程部分防止异常拼接在患者体内，并产生一小部分正常，功能齐全的AR蛋白，可以解释该患者的部分男性化。作者的结论是，AR基因的外向拼接突变表明常规AR mRNA变异与缩短的3-prime未翻译区域及其功能翻译产品在人类生殖器发育中的生理相关性。

.0049 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
AR， IVS6， G-T， +5
Sammarco等人（2000年）报告了一名11岁的XY女孩，其临床表现为雄激素生物作用受损（312300），包括女性表型、盲端阴道、小程度的后实验室融合以及子宫、输卵管和卵巢的缺失。在诊断时，患者有FSH/LH比率根据青春期，检测不到17β-雌二醇，和高水平的睾酮（80.1 ng/mL）。在11岁时进行的双性性性腺切除术后，组织学检查显示，小胚胎半尼弗管含有普遍存在的塞尔托利细胞和偶尔的精子毒性以及丰富的纤维组织。对患者的分子研究表明，在AR基因exon 6和直子6之间的交界处，供体拼接位点的G-T位+5发生了G-T转换。对来自AR mRNA的RT-PCR产品来自患者培养的生殖器皮肤成纤维细胞的分析表明，拼接有缺陷，并且在大多数受体mRNA分子中保留了直肠6。免疫印迹显示，大多数表达的蛋白质缺乏C-终端激素结合域的一部分，并观察到少量的正常受体。作者的结论是，这可能是导致患者生殖器皮肤成纤维细胞结合能力下降的原因。

.0050安德生不敏感综合征
阿尔， 勒乌712PHE
Holterhus等人（2000年）报告说，一个家庭有4个人患有雄激素麻木症（300068），3个兄弟（B1-B3）和他们的叔叔，表现出惊人的不同外部生殖器：B1，模棱两可：B2 ，严重微：B3 ，轻微微：和叔叔，微和下垂。所有人都被分配了男性。霍尔特胡斯等人（2000年）在每个受试者中检测到相同的leu712-phe（CTT-TTT，L712F）AR突变。甲基三丙酮对B2培养生殖器皮肤成纤维细胞的结合表明配体结合域有中度损伤。在转激活检测中，712F突变体在睾丸激素（0.01-0.1 nmol/L）或二氢睾酮（0.01 nmol/L）的低浓度下表现出相当大的缺陷。值得注意的是，这种缺陷可以通过睾丸激素浓度大于1.0 nmol/L来完全消除。 因此，712F AR可以在睾丸激素的生理浓度范围内将其功能从低于正常值切换到正常。这反映在B1，B2和叔叔对睾丸激素治疗的出色反应。作者的结论是，考虑到有据可查的睾酮浓度在胎儿早期发育中的个体和时间依赖变化，他们的观察表明，不同配体浓度对AIS中表型变异的明显病例的潜在影响。

.0051 ANDROGEN INSENSITIVITY SYNDROME
阿尔， 格利 577arg
Nguyen等人（2001年）描述了人类雄激素受体（AR）、gly577到arg（G577R）的新突变，与部分雄激素不敏感综合征（300068）有关。G577 是 P 框中的第一个氨基酸，该区域对于受体/DNA 相互作用的选择性至关重要。虽然葡萄糖皮质激素受体中的等效氨基酸（GR：138040），也甘蓝，不参与DNA相互作用，残留物在同一位置的雌激素受体（ER：133430），glu， 与 PuGGTCA 图案中的 2 个中央基对交互。作者观察到G577R突变不会诱导与野生型AR不识别的探针结合。然而，与野生型AR识别的4个PuGNACA元素的结合受到不同程度的影响，导致DNA反应元素识别的选择性发生变化。特别是，G577R突变体没有与帕加卡帕林德罗姆相互作用。突变AR和PuGNACA图案之间的复合物建模表明，突变的破坏稳定效应归因于P框位置1的arg的C-β与纸屑框TGTTCPy臂中第二个胸腺残留物的甲基组之间的星形冲突。作者的结论是，雄激素靶向基因可能受到G577R突变的不同影响。他们说，G577R是第一个改变AR/DNA相互作用选择性的自然突变。

.0052 ANDROGEN INSENSITIVITY SYNDROME
AR， SER865PRO
Mongan等人（2002年）报告说，被诊断患有完全雄激素麻木不仁综合征（AIS） 的单卵双胞胎：300068）谁各拥有2个替代AR基因（C到G的位置2930和T到C的位置2955，都在exon 7），导致phe856到leu（F856L：313700.0053）和ser865-pro（S865P）突变，分别。两位父母都没有被发现是这些突变的载体，这表明双重突变是无发性产生的。这两种突变都是通过现场定向突变重新创建的，并在功能上与野生型受体进行比较。F856L突变在COS-1细胞中表达时不影响雄激素结合，也没有减少转染的 HeLa 细胞中依赖雄激素的交易。然而，S865P突变完全消融雄激素结合和交易。作者的结论是，在865位置用前列腺素代替血清足以导致这些双胞胎完全AIS。

.0053 ANDROGEN INSENSITIVITY SYNDROME
阿尔， 菲 856LEU
见313700.0052和蒙根等人（2002年）。

.0054 ANDROGEN INSENSITIVITY SYNDROME
AR, ARG840CYS
朱等人（2002年）报告说，在具有AIS（300068）的大型中国血统中，AR基因的ar840-cys（R840C）替代了AR基因。突变基因可能导致一些有或没有低垂的受影响的男性不孕不育。然而，也观察到，突变并不影响其他患者的生育能力。其中1名患者的性腺激素水平在正常范围内。

.0055 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR， 他的 689PRO
Rosa 等人（ 2002 年）描述了一个 46 ， XY 表型女性患者具有完全雄激素敏感性的所有特征（ 300068 ），即原发性闭经，无轴承或，女性外生殖器，无子宫和无后代睾丸。AR基因exon 4的A-C过渡导致AR蛋白的配体结合域的689-pro（H689P）突变发生新错。功能研究表明，变异的AR无法有效地结合其天然利甘二氢睾酮和转动激活雄激素反应元素。作者的结论是，他们对H689P替代的结构后果的分析表明，这种突变可能会干扰AR配体结合域第二螺旋的构象，该域含有对雄激素结合至关重要的残留物。

.0056 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
安德罗根麻木不仁，完整，包括
阿尔， 格利 743 瓦尔
Nakao 等人（ 1993 年）在一名 20 岁患有部分雄激素不敏感综合征（ 312300 ）的雄激素受体中发现了一种由胶质 743 到 val（ G743V ）替代物，表现出妇科瘤、下垂、微球、缺乏和明显的乳腺。氨基酸的替代来自AR基因外5的G-T转换。

洛巴卡罗等人（1993年）发现这种突变在一个患有完全雄激素不敏感综合征（300068）和负受体结合的法国儿童体内。他们指出，G743V的变化是在激素结合领域。

.0057 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR， 格利743GLU
在一名完全雄激素不敏感综合征（300068）的患者中，Poujol等人（2002年）在AR基因的exon 5中发现了一个G-A反转，导致甘油743-glu（G743E）氨基酸替代。患者在 15 岁时被转诊为原发性闭经、乳房发育正常以及完全没有和辅助毛发。血浆睾酮水平在正常男性范围内，卡约型为46，XY。

.0058 ANDROGEN INSENSITIVITY, COMPLETE
AR， INS/德尔， 前 5
维尔奇斯等人（2003年）研究了一个家庭，其中4 46，XY个体在两代人中的3个群体中具有完全的雄激素麻木不仁。演示了AR基因外5的一种新颖的插入/删除突变。7 bp 的删除入 11 个核苷酸所取代，这表示相邻下游序列的重复。突变导致帧移位，导致下游的 TGA 终止信号 9 的过早发出。重新排列预测雄激素受体的截断，从而删除大部分配体结合域。他们提出，这是AR基因的第一次插入/删除突变，它是由滑动链错配机制引起的。

.0059 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
AR， 塞尔740cys
在一名61岁、部分雄激素不敏感的男子中，Pitteloud等人（2004年）在AR基因的exon 5中发现了一种C-G反转，在codon 740（S740C）将血清转化为半胱氨酸。Serine-740位于AR蛋白的配体结合域。

.0060 ANDROGEN INSENSITIVITY, PARTIAL
AR， ALA645ASP， 短聚氨酯重复， 长聚胶胺重复
Werner等人（2006年）报告了2名不相关的46，XY患者，他们患有下肢和生殖器畸形。两位患者在AR的交易激活领域重复了10个残留物的短聚二甘氨酸（聚G）重复和相对长的多聚氰胺（聚Q）重复28和30个残留物。此外，两者都有罕见的阿拉645对asp（A645D）替代。在转感染的CHO细胞的研究中，Werner等人（2006年）发现，短聚G重复降低AR活性到野生型受体的60%至65%。A645D 在多Q重复时间长到低于 50% 的活动中加重了这种影响。相比之下，在短聚Q和短多G重复的背景下，A645D突变将AR活性解救出几乎野生型水平，根据多态重复的大小，显示出这种突变的矛盾效应。Werner等人（2006年）得出结论，将短聚G重复与长聚Q重复和A645D替代相结合，可以解释其患者观察到的表型为雄激素麻木不仁的一种形式。