血小板凝血活性异常,Scott综合征

因为有证据表明斯科特综合征（SCTS） 是由 12q12 染色体上的 TMEM16F 基因（608663）的同源突变引起的。

▼描述
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Scott 综合征是一种轻度血小板型出血障碍，其特征是，在激活 Ca（2+）提升剂（Munnix 等人，2003年）后，血小板和其他血小板上原生磷酸酯（PS） 的表面暴露受损。

▼临床特征
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罗宾逊等人（1967年）描述了一种没有自发性出血的轻度出血性疾病。对两代人血液凝固的分析表明，除前列腺素消耗和血栓失活外，所有凝血因子和其他止血系统均正常值。Robinson等人（1967年）展示了他们所谓的活动因子X（F10）的"灭活器"的存在：613872）在这些患者的血浆中加速了血栓拉斯汀的衰变。抑制剂类似于在全身红斑狼疮中常见的观察到的：在正常血浆中发现了类似的剂，但数量要小得多。

Parry等人（1980年）研究了来自3个不相关的威尔士家庭的10个人，他们减少了前列蛋白转化，严重异常的前列蛋白消费指数（PCI）就证明了这一点。据报道，男性对男性的遗传。所有已知的血浆凝固因子都存在足够的浓度：一些受影响的人有轻微的术后或产后出血，但没有一人遭受自发出血。在治疗试验中，需要血浆和血小板输血来纠正异常。这一发现，连同体外和其他体内研究，向帕里等人（1980年）表明，异常与血浆和磷脂在血液凝固过程中相互作用的抑制剂有关。帕里等人（1980年）认为异常相似，但与罗宾逊等人报告的几个家庭成员（1967年）的异常情况不尽相同。

韦斯（1994年）回顾了被称为斯科特综合征的血小板凝固剂活动紊乱。

小岛等人（1994年）证明，在斯科特综合征的血小板和红细胞中观察到的凝固剂非反应表型是由所有来自患者B细胞的EBV转化淋巴细胞表达的，缺陷细胞的独特表型可以通过单细胞克隆和培养繁殖来分离。通过体外培养持续表达异常表型证实，斯科特综合征缺陷代表通过线粒体病传递给女儿细胞的基因缺失或突变。此外，他们通过异质杂交瘤融合证明，异常的斯科特表型可以通过与显示正常凝血反应表型的细胞融合来纠正，当这些杂交瘤随后通过几代人遗传时，正常的表型是持续的。结合先前的研究结果，这些数据表明，Scott综合征的细胞缺陷反映了正常Ca（2+）依赖性转胞体向血浆膜表面迁移所需的基因的突变或缺失，并且该缺陷在淋巴体、巨细胞和红细胞系的血细胞中共享。

Toti等人（1996年）描述了斯科特综合征的家庭实例，并证实它是一种影响磷二甲酸酯向外跨膜迁移的遗传性疾病。71岁的妇女普莱塔的血清中低前列腺素消耗，她的两个孩子是唯一异常的血吸虫参数。受刺激血小板、红细胞和EBV感染的B淋巴细胞中，前列腺磷脂（主要是磷酸）的暴露程度降低，表明多种血理谱系受此紊乱影响。这些数据被认为与她子女的同质地位和异质地位相容。Toti等人（1996年）得出结论，斯科特综合征作为自体隐性特征遗传，反映了假定外磷二甲酸酯转洛酶的删除或突变。

▼生化特征
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Miletich等人（1977年，1978年）表明，每个血小板有大约200个具有高亲和力的结合位点，专门用于激活因子X（因子Xa）。绑定因子 Xa 在从前列红素生成血栓方面比自由因子 Xa 活跃 300，000 倍，并且由抗血栓 III 保护，防止灭活。因子 V（612309） 对于绑定过程也至关重要。由于韦斯等人首次报告的血小板受体缺乏，患有出血性糖尿病的妇女的研究（Miletich等人，1979年）表明了血小板受体对X因体因体分泌物缺乏而发挥的重要生理作用。父母的受体是正常的：然而，米利蒂奇等人（1979年）不排除自体隐性继承。由于患者对因子 X 结合的价值是正常值的 25%，异质状态可能具有正常值 75% 的特征，这与正常范围无法区分。Rosing等人（1985年）证实该患者促进前列红蛋白活化的能力不足，并证明促进因子X激活的能力也不足。罗辛等人（1985年）还表明，血小板在刺激血小板的外表面暴露磷二甲酸酯的能力存在缺陷。在对同一患者的进一步研究中，Ahmad等人（1989年）描述了表明因子VIIA结合受损的发现。

磷脂片（见604170）是由Base等人（1996年）纯化的血浆膜蛋白，在结合钙离子上调解磷脂加速转层迁移，促进在内部Ca（2+）升高时将磷酸酯迅速转移到细胞表面。在Scott综合征患者中，循环血细胞显示磷脂酶在钙离子细胞溶胶水平升高的细胞表面暴露减少，这意味着磷脂擦伤的潜在缺陷或缺乏。为了深入了解斯科特综合征的分子基础，Stout等人（1997年）将斯科特红细胞膜中的PL刮擦与正常控制膜进行了比较。虽然斯科特细胞膜对中性pH值的Ca（2+）诱导的PL刮擦酶的激活没有反应，但显然正常的PL刮擦活性是在pH值小于6.0时诱导的。用八氯环素提取后，从斯科特细胞中分离出一种膜蛋白，这些细胞在用外源PL在囊泡中重组时表现出正常的PL刮伤活性。与来自正常红细胞的PL刮擦一样，Scott红细胞的PL刮擦通过添加钙离子（在pH 7.4）或酸化到pH值小于6.0而最大地激活，并观察到钙离子和PL转层转移率的类似明显亲和力。Stout等人（1997年）指出，Scott综合征的缺陷与细胞膜内面钙离子与PL刮刀酶的相互作用发生改变有关，原因要么是蛋白质受到内在约束，防止与原位钙离子相互作用，要么与由洗涤剂分离的斯科特细胞中的不明抑制剂或同因子有关。

Munnix等人（2003年）分析了血小板中的Ca（2+）通量和磷二甲酸酯暴露之间的关系，B淋巴细胞来自最初的斯科特综合征患者（Weiss等人，1979年），帕里等人报告的威尔士家庭中的1个病人（1980年），以及2个对照组。这位34岁的威尔士妇女从小就有在拔牙后过度出血的病史，在一次简单的钳子分娩后，产后出血危及生命。Munnix等人（2003年）发现，虽然她有正常水平的凝血因子和正常的血小板聚集，她的胶原蛋白激活血小板显示只有52%的前列腺素活性控制，并显著减少了磷二甲酸暴露，证实了斯科特综合征的表型。Ca（2+） 从两个患者进入血小板和淋巴细胞是正常的，由于商店介导的 Ca（2+） 进入导致的细胞内自由 Ca（2+） 浓度升高不足以触发磷二甲酸酯暴露。

分子遗传学▼
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铃木等人（2010年）在小岛等人（1994年）和韦斯等人（1979年）报告的患者中发现了TMEM16F（608663.0001）拼接部位突变的同源性。

▼命名
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韦斯等人研究的患者出血障碍（1979年）被称为斯科特综合征，大概基于患者的姓氏（Ahmad等人，1989年）。

▼动物模型
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布鲁克斯等人（2002年）发现了一种具有斯科特综合征特征的新型犬类遗传性出血障碍。受影响的狗来自单一的近亲繁殖的殖民地，并经历了癫痫、连字符（眼前室出血）、肌肉内血肿和手术后皮肤淤青的长时间出血的临床症状。止血异常仅限于血小板前列腺活性的测试，而血小板计数、光显微镜下的血小板形态、出血时间、血块缩回以及血小板聚合和分泌，以应对血栓、胶原蛋白和腺苷二磷酸盐刺激均在正常范围内。受影响的狗洗制的血小板在血小板因子-3可用性检测中表现出大约两倍的正常凝固时间，在前列激素酶检测中，仅产生血栓的背景水平，以响应电离钙、血栓或结合血栓加胶原蛋白刺激。这些研究表明隐性继承。

▼历史
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在患有斯科特综合征的患者中，阿尔布雷希特等人（2005年）在ABCA1基因（600046）中发现了异质误会突变（arg1925至gln），该突变在未受影响的家庭成员或对照组中未发现。然而，突变和野生型等位基因在mRNA表达中都减少了，作者在ABCA1基因或其近邻促进剂中没有发现这种现象的因果突变。阿尔布雷希特等人（2005年）认为，转作用调节基因的假定第二次突变可能与患者的紊乱有关。