苯丙酸脱氢酶E3结合蛋白缺乏症

因为 11p13 染色体上的 PDHX 基因（608769）中的同源或复合异质突变导致苯丙酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺乏。

▼临床特征
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Robinson等人（1990年）描述了2名患者，他们减少了苯甲酸脱氢酶（PDH）复合物的活动，而酶E1（300502/179060）、E2（608770）或E3（238331）的活动没有明显减少。西方污点分析显示，1名患者似乎缺少X组蛋白成分，而另一名患者则有2个不同的带状。第一个病人，一个男性，出生在一表亲的父母，有一个大概相同的影响哥哥。临床特征包括体质过低和严重的精神动力减退。血氨、丙氨和丙氨酸略有升高，血液乳酸在5.9至9.1 mM之间变化。第二个病人是非同性日本父母所生。临床损伤比较微妙：步态不稳定和跑步困难在3岁时首次被注意到，5岁时，他的精细电机和总运动协调性差。血液乳酸和苯丙酸酯多次增加。5.5岁时的计算机断层扫描显示，在推杆菌区域有双基丘和对称的间层。由于父母的共生性，作者建议自体隐性遗传。

马萨克等人（1993年）描述了2个受影响的兄弟，即葡萄牙血统的第一表亲父母的后代。两人起初都很好，但后来出现了渐进性神经症状。神经恶化与哥哥的利综合征（256000）一致：他5岁时患有双面视萎缩症，6岁时死于呼吸功能不全。弟弟受影响较小。在3至6岁之间，他因发育迟缓住院。他步行8年，11岁时患上痉挛性二头肌，16岁时因严重乳酸中毒和昏迷突然死于心肺骤停。PDH复合物的活动在培养的皮肤成纤维细胞和骨骼肌中都减少到正常值的10%至20%。皮肤成纤维细胞线粒体提取物的免疫印迹显示PDH复合物的蛋白质X成分存在特定缺陷，但E1、E2和E3成分正常。

Geoffroy等人（1996年）报告了PDH复合体X组件的主要缺陷导致乳酸血症新生儿的临床表现、酶分析和西免疫细胞分析。

德梅尔等人（1998年）报告了发现异常蛋白质X的第四个家庭。该带有严重的乳酸中毒和发育迟缓。免疫化学分析与抗体对PDH复合物表明缺乏成分X蛋白。出生时，婴儿被注意到患有三头肌畸形、前位肌脊和超原性脂瘤。他有超音速，薄的上唇，双面的震中和向上倾斜的眼睛，高味，和果胶外泄。他从出生起就发育迟缓，严重四肢瘫痪和小头症。大脑的CT扫描显示，部分前体骨骼与扩张的横向心室的角膜老化。

布朗等人（2002年）报告了2名与X组件缺乏症无关的患者。第一次是直到第15天，当他提出弹丸呕吐，并被发现有代谢酸中毒和溶血性贫血。乳酸中毒继续发展。病人在23岁时还活着，有轻微的发育迟缓和肌张力障碍。第二个病人一直工作到10周大，那时她开始出现补丁血发作，这种发作持续了第一年。发展受到损害，6岁时接受评估时，她因协调不力而全球发展迟缓。在7.5岁时没有回归的迹象。Brown等人（2002年）指出，临床特征与更常见的丙酸脱氢酶E1-α子单元缺乏症（312170）相似：然而，两个患者在培养成纤维细胞和长期生存中都有显著的残余E1酶活性。

Dey等人（2003年）报告了一名受影响的婴儿，该婴儿是相关父母所生。孩子有严重的体质过低、呼吸窘迫和异常的眼部运动。脑核磁共振成像显示大亚彭迪囊肿和薄体体卡洛苏姆。苯丙酸脱氢酶复合物的活性降低到控制的23%。她35天就去世了

Ramadan等人（2004年）报告说，有2个姐妹来自叙利亚后裔家庭，1名来自科威特家庭的兄弟姐妹患有经基因分析证实的E3结合蛋白缺乏症。在叙利亚家庭中，有1名儿童在新生儿期出现持续呕吐和无法茁壮成长。在7个月大的时候，她被发现有延迟发育和乳酸中毒。到4岁时，她有一个广泛的步态，泛泛的高血压，延迟了精神发育，大脑MRI上的语料库卡洛苏姆变薄。她的妹妹被发现在15岁时增加了血清乳酸，后来出现发育迟缓。在14个月大的时候，她可以支持她，没有说话。两者都没有畸形特征。在科威特家庭中，两个孩子在婴儿期发育迟缓，被发现患有乳酸中毒。脑核磁共振成像显示薄体质的卡洛苏姆和脑萎缩：1 在基底帮派中发生了坏死性变化。两者都有泛泛的低血压。一个是卧床不起，5岁时没有说话：另一个可以在3岁零7个月的时候理解简单的命令。每个家庭的指数患者都减少了培养成纤维细胞中的PDC活性，并且没有可检测到的免疫活性E3蛋白。

Mine等人（2007年）报告说，一名25岁男子患有苯丙酸脱氢酶E3结合蛋白（E3BP）缺乏症，经基因分析证实。临床上，患者在3岁时表现出与痉挛性二头肌和腹泻相关的精神动力延迟。7岁时，他反复出现急性肌张力障碍，随着生酮饮食而消失。血清乳酸是正常的，但CSF乳酸和苯丙酸酯增加。脑MRI显示萎缩性语料库的卡洛苏姆和超密集的推杆菌。成纤维细胞和淋巴细胞的PDH复合活性分别为正常值的19%和30%。西方污点分析未检测到 E3BP。

Ivanov等人（2014年）描述了保加利亚罗姆人群体中20名患者的临床表现，这些患者对PDHX基因R446X突变（608769.0011）具有同源性。在生命最初几天或几个月中，20人中有15人出现乳酸中毒危机，5人患有延迟的心理动力学发育和/或婴儿期癫痫发作。在有数据的19名患者中，有8名患有皮质增生或增生，19名患者中有5名患有心肌囊肿。四个发展心室分化。患者出现严重的生长限制与小头症。绝大多数人智商不到30。大多数患者有痉挛性二头肌和四足虫病，1名患者表现出轴向低血压。大多数人在新生儿期或婴儿期后期出现癫痫发作。

▼诊断
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产前诊断

鲁伊拉克等人（1999年）描述了基于PDX1基因的第一次产前诊断的结果。杰夫罗伊等人（1996年）报告的受影响儿童的异质母亲，其中大量同源删除（78del85：608769.0001）在PDX1基因中发现由阿拉尔等人（1997年），要求产前诊断在随后的怀孕期间。胎儿被发现为删除的异质性，并继承了母亲的正常等位基因。

分子遗传学▼
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在4名新生儿乳酸血症和X组分缺乏症患者中，Aral等人（1997年）在PDHX基因（608769.0001和608769.0002）中发现了2种不同的同源突变。另一名患者没有PDHX mRNA表达。

在2名不相关的丙酸脱氢酶E3结合蛋白缺乏症患者中，Brown等人（2002年）发现了PDHX基因（608769.0004和608769.0005）的突变。

在一名患有苯丙酸脱氢酶E3结合蛋白缺乏症的25岁男子中，Mine等人（2007年）确认PDHX基因（608769.0007和608769.0008）2个突变的复合异质性。其中一个突变是由于一个全长LINE-1元素的逆转录入而导致的大删除，这是一种引起人类遗传疾病的新机制。

Najmabadi等人（2011年）在136个同族家庭（超过90%的伊朗人和不到10%的土耳其语或阿拉伯语）中进行了同源性测绘，随后进行了外显子浓缩和下一代测序，将合成或非同源形式的自动体隐性智力残疾隔离在一起。在父母为表亲的家庭8500234中，他们发现所有3名智障儿童、小头症和阿塔夏氏症的PDHX基因（608769.0010）均发生同源突变。父母有一个不受影响的孩子。