溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，1

通过基因编码补充因子 H（CFH） 的变化， 易受非典型溶血性尿毒症综合征 -1（AHUS1） 的发展的影响：134370）在染色体1q31。

CFH 相关蛋白质 CFHR1（134371）和 CFHR3（605336）的缺乏可能与自身抗体导致的紊乱发展有关。其他基因可能在改变表型方面发挥作用（参见分子遗传学）。

HUS 可以与血栓血小板素紫杉（TTP） 共享重叠的临床特征：274150），这是由冯·威勒布兰德因子切开蛋白酶（VWFCP）基因（ADAMTS13） 突变引起的：604134）.

▼描述
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典型的溶血性尿毒症综合征的特点是急性肾衰竭、血小板减少症和与扭曲的红细胞（"毛细胞"）相关的微阳性溶血性贫血。绝大多数病例（90%）是零星的，发生在3岁以下的儿童，并与产生毒素大肠杆菌引起的腹泻流行有关。死亡率很低，大约30%的病例有肾后遗症，而且通常没有复发的疾病。这种形式的HUS通常带有腹泻预感（因此称为D+HUS），在大多数情况下具有良好的预后。相比之下，HUS 的子组患者具有非典型表现（aHUS 或 D-HUS），没有肠球炎和腹泻的前列腺，预后要差得多，有复发和频繁发展末期肾衰竭或死亡的倾向。这些案件往往是家庭。已报告了自体隐性和自体显性遗传（Goodship等人，1997年：泰勒，2001年;韦拉迪尔等人，2003年：诺里斯等人，2003年）。诺里斯和雷穆齐（2009年）提供了非典型HUS的详细审查。

非典型溶血性尿毒症综合征的遗传异质性

非典型HUS是一种基因异质性疾病。对疾病发展的易感性可以通过补充级联系统中各种成分或调控因素的突变（Jozsi 等人，2008年）产生。参见 AHUS2（612922）、AHUS3（612923）、AHUS4（612924）、AHUS5（612925）和 AHUS6（612926）。AHUS7（见615008）是由DGKE基因（601440）的突变引起的，而DGKE基因不是补充级联系统的一部分。

▼临床特征
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哈格等人（1967年）报告了溶血性尿毒症综合征在2 sibs。特征包括血管内溶血、血小板和阿佐特血症。一个反复发作，以肾衰竭和8岁时死亡告终：另一个在一次攻击后完全恢复。陈等人（1969年）在2个采用的、无关的sibs中报告了HUS。

卡普兰等人（1975年）在3个 sibs 中报告了HUS，并审查了21个受感染者与2个或2个以上受感染个体的船体的报告。在分析的41个家庭中可以确定两组家庭。Sibs 的发病时间很短，预后相对较好（死亡率为 19%）。那些发病间隔一年多的人的预后较差（68%的死亡率）。卡普兰等人（1975年）认为，第一组的环境因素是致病的，遗传因素在第二组很重要。第一组家庭大多来自流行地区，而第二组大多数来自非流行地区。

布拉特勒等人（1975年）研究了一个家庭，其中4个兄弟姐妹死于HUS。父母和4个幸存的兄弟姐妹有正常的肾功能和正常的血小板和纤维蛋白原生存。母亲和3个兄弟姐妹的巨型血栓细胞比例增加。其中两个显示了Cr 51血小板放射性的肾积累和肾活检内皮的超结构变化。

埃德尔斯滕和塔克（1978年）报告说，一个家庭与HUS继承在自动体占主导地位的模式。

汤普森和温特伯恩（1981年）报告说，一名8个月大的亚洲男孩血浆因子H水平极低，他患有溶血性尿毒症综合征。补充组件C3（120700） 也已耗尽。一个健康的3岁弟弟有相同的补充配置文件，建议激活替代补充路径。父母是表亲，H因子水平为半正常。

基什内尔等人（1982年）在母女俩中描述了这种紊乱。女儿的疾病，主要特点是肾功能不全，最符合成人溶血性尿毒症综合征和母亲的疾病，与突出的神经学发现，是最兼容血栓血小板蛋白。美林等人（1985年）报告了北卡罗来纳州黑人家庭两代人中的2例特定病例和3例可能病例。

Neuhaus等人（1997年）报告了23名儿童非典型D-HUS的临床特征。特征包括透析（74%）、高血压（43%）、心肌病（43%）和脑抽搐（48%）。只有5名患者（26%），包括4名婴儿，完全康复。六名患者（32%）有1至10次复发和8次（42%）开发末期肾衰竭。四个孩子死了

沃里克等人（1998年）报告说，一名36岁男子零星复发。他患有贫血、血小板衰减、高血压和急性肾衰竭。肾活检显示血管壁中血栓微生物病变和补充成分C3的沉积。他有半正常血清水平的因素H和降低的C3水平，与激活替代补充通路一致。HUS在肾移植后复发。分子分析显示CFH基因（134370.0011）中异质4b删除。

Ohali等人（1998年）报告说，一个大型的贝都因人家庭，其中10名婴儿患有以微阳性溶血性贫血、急性肾衰竭、严重高血压、水肿和血清甘油三酯增加为特征的非典型HUS。所有在2周大的时候都有一个中位数的陈述。两名病人在第一次疾病发作中死亡;其余8名患者平均有4次复发，尽管治疗。总共有8名患者在3周至10个月大时死亡。所有4名被调查的患者中，H因子H水平较低，无法检测，在10名受试婴儿中，有9名患者的C3水平下降。四个肾脏活检显示动脉有显著变化，包括狭窄、水肿和肌瘤增厚。球状变化包括内皮细胞肿胀与微维卢斯转换和增殖的中性细胞与增加的基质沉积在中微血管。其他变化包括球状体和管状肌的纤维变化，以及毛细管壁中的C3沉积。

鲁吉尔等人（1998年）报告了6名儿童，他们患有补充因子H缺乏症和急性球状疾病。6名儿童中有5名患有溶血性尿毒症综合征。其中两名儿童来自土耳其的一个同族家庭，表现出一种同源性缺陷，其特征是缺乏150kD的因子H。

Noris等人（2003年）报告了一名21岁的妇女和她的受影响的兄弟。妹妹（亲带）的发病是在16个月大时，她患上了发烧、溶血性贫血和血小板蛋白。当时，肾功能正常。此后，她又复发了6次血栓微生物病变，这些都与肾功能恶化有关。治疗包括血浆交换和输液，类固醇和输血，这导致血液异常和肾脏功能完全恢复。最后一集发生在20岁时，其特征是贫血、血小板减少和肾功能严重受损。肾活检显示慢性肾病的不可逆转的变化，具有HUS的典型特征，包括血管扩散变窄/闭塞和严重球状缺血。21岁时，她接受慢性透析。该乐队的兄弟在9岁时有2集HUS。两者的特点是严重的溶血性贫血和急性肾功能不全，无需血浆治疗，没有肾后遗症。

▼临床管理
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哈扎尼等人（1996年）报告说，一名12岁女孩和她的7岁弟弟患有血栓微眼病。在11年的随访中，女孩只对类固醇有反应;许多其他治疗方式是无效的。在用低剂量的丹纳佐尔治疗后，复发变得越来越少，越来越不严重，6个月后完全消退。哥哥的病始于溶血性尿毒症综合征的迹象，后来神经表现的发展。在6年的随访中，他只对等离子体交换做出了回应。虽然慢性血小板晚期肿瘤在过去3年中持续存在，但男孩的临床状况有所改善。

兰道等人（2001年）描述了2名与H因子缺乏有关的非典型HUS患者。一名因末期肾病接受肾移植的病人后来2次出现广泛的非出血性脑梗塞，尽管多次输血，但还是死亡。第二个病人，一个14个月大的男孩，从2周开始经历了无数的HUS发作。复发期间的每日血浆输血只带来暂时的缓解状态。然而，预防性每周两次的血浆疗法在预防复发和保持肾功能方面取得了成功。Landau等人（2001年）报告说，通过这种疗法，血清因子H从6毫克/分升增加到12至25毫克/分升（正常，大于60毫克/分升）。兰道等人（2001年）得出结论，aHUS复发是因为肾移植不能纠正H因子缺乏症。超输液协议可能很有用。

▼继承
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据报道，有一对共和的单卵双胞胎（坎贝尔和卡雷，1965年）。Farr等人（1975年）描述了一个家庭，有几个受影响的成员，包括一个父亲和他的儿子和女儿。常见的症状是高血压。他们审查了关于家庭事件的报告。佩雷特等人（1979年）在3代同类的5个成员中描述了这种疾病，并暗示了具有支配基因的遗传倾向。

在富兰等人的研究（1998年）中，有多种家族形式的HUS患者：44岁和45岁的患者是姐妹和兄弟，有8名sibs死于急性HUS：病人46（男）有3个兄弟死于HUS：其他2个无关家庭中，47岁和48岁的患者为姐妹，49岁和50人为兄弟：病人51岁的1个兄弟和1个妹妹死于HUS：病人52和53是兄弟姐妹。

Goodship等人（1997年）指出，大多数家庭病例是隐性，但也报告了占主导地位的血统。

Moake（2002年）在审查血栓微生物病变时说，5%至10%的HUS病例是家族病。死亡率（54%）在家庭形式上比典型的童年 HUS（3 到 5%） 高得多。大约一半的幸存者复发，超过三分之一需要长期透析。在接受肾异位症的家庭 HUS 患者中，16% 的患者在 1 个月内在受感染的肾脏中失去功能。

▼发病
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非典型溶血性尿毒症综合征

鲁德霍夫特等人（1990年）、皮克塞特等人（1994年）等人报告了甲型H类低水平。然而，有些患者可能有正常水平的H因子，这表明蛋白质功能障碍（沃里克等人，1998年）。

血清C3水平下降的报告在零星（斯图林格等人，1974年：罗布森等人，1992年 ）和家庭胡斯（扎克维耶亚等人， 1992年） 。在意大利，Noris等人（1999年）研究了6个有HUS的家庭，1个有TTP的家庭和2个有两种疾病的家庭。研究包括15名患者和63名健康亲属，以及25名年龄和性别匹配的健康对照组和56名可用亲属。在两个家庭中观察到了连体。73% 的病例与 16% 的控制（P 小于 0.001）相比，24% 的病例亲属与 5% 的对照亲属（P = 0.005） 的 C3 水平有所下降，这在实际案例中更为明显。在15例病例中，有4例发现H因子异常，而63例亲属中有3例未发现H因子异常，17例健康控制没有发现。所有H因子异常的病例C3血清浓度都很低。Noris等人（1999年）得出结论，家庭HUS中C3的减少可能与H因子的遗传确定缺陷有关。

Remuzzi等人（2002年）的结论是，ADAMTS13活动没有区分TTP和HUS，至少在反复和家庭形式中，它不是 VWF（613160）异常在这些条件下的唯一决定因素。

在41名患有D+HUS的儿童和23名患有D-HUS的儿童中，Veyradier等人（2003年）发现，冯·威勒布兰德因子切开蛋白酶活性在超过50%的患者中是正常的，但在1个D+HUS和6个D-HUS儿童中检测不到。经过3个月的缓解后，D+HUS患者恢复了100%的VWFCP活性，而6个D-HUS患者保持了检测不到的水平。在这6名D-HUS患者中，该病的特点是新生儿发病和溶血性贫血、血小板减少症、急性肾衰竭和脑缺血的复发。动脉高血压和末期肾衰竭时有发生。Veyradier等人（2003年）得出结论，D-HUS患者的子组与大众氟氯化碳有关，实际上可能与TTP相对应。

曼努埃尔等人利用体外表达研究（2003年）证明CFH基因（134370.0001）的致病突变：134370.0017-134370.0018） 导致突变蛋白与肝素、C3b/C3d和人类内皮细胞结合性下降。研究结果表明，减少与内皮细胞表面的相互作用是aHUS病理生理学的核心，正常因子H在组织损伤期间具有保护作用。

斯塔尔等人（2008年）证明，AHUS相关突变因子H（见， 例如，134370.0022）与野生型因子H相比，与正常血小板的结合性下降。 增加含有突变因子H的患者血清来控制血小板，导致C3和C9的互补激活、沉积、血小板衍生的微粒释放和血小板聚合，表示血小板激活。类似的发现也与其他与HUS相关的CFH突变而获得。正常血小板预孵化与因子H减少了这些影响。结果表明，突变的CFH导致血小板表面的互补激活和血小板活化，这可能有助于血小板。

阿胡斯的自动抗体

龙杜雷等人（2005年）在3（6%） 中鉴定血清抗CFH IgG自身抗体48名儿童与复发性 AHUS 。血浆CFH活性降低，而血浆CFH抗原水平正常，CFH基因分析正常，表明已获得的功能CFH缺乏。研究结果表明，AHUS可能发生在自身免疫性疾病的背景下，并建议血浆交换或免疫抑制可能是一种有益的治疗方法。

在147名患有甲型H1H1血脂的患者中，121人以前曾被Zipfel等人报告（2007年），Jozsi等人（2008年）在16例（11%）中发现了血清抗CFH自身抗体;14例完全缺乏CFHR1/CFHR3，2例显示CFHR1/CFHR3血浆水平极低。这些观察表明，CFHR1/CFHR3缺陷是CFH自身抗体形成的危险因素。未受影响的家庭成员与减少的 CFHR1/CFHR3 没有 CFH 自动抗体。所有自身抗体的结合表位都定位于因子 H 的 C 端识别区域，该区域代表 aHUS 突变的热点。因此，作者定义了一个aHUS子组，他们称之为DEAP HUS（CFHR蛋白和CFH自身抗体阳性的缺乏），其特征是遗传因素和后天因素的组合。研究结果展示了2个易感因素对aHUS发展的新组合。

Dragon-Durey 等人（2009 年）在 144 名法国 aHUS 患者中发现删除 1 个或两个 CFHR1/CFHR3 等位基因，在 70 个健康对照组中，只有 8.2% 被删除。删除频率最高的是抗因子 H 自动抗体的 aHUS 患者的子组（92.9% 的患者有 1 或 2 个已删除的等位基因），在 CFI 突变的患者组（31.8% 的患者有 1 或 2 个已删除的等位基因）。在那些排除抗 CFH 抗体或 CFI 突变的患者中，CFHR1/CFHR3 的删除频率并不显著。结果表明，CFHR1/CFHR3的基因组缺失在抗CFH自身抗体的发展中起着一定的作用，但在易感性方面可能只起次要作用。

典型的溶血性尿毒症综合征

卡普兰和德拉蒙德（1978年）指出，典型的HUS是由特定感染触发的。典型的HUS遵循急性动脉肠胃炎的后体，通常与血淋淋的凳子。HUS 和迄今不为人知的状况，出血性结肠炎，在临床上和病理上类似于经典 HUS 的前列腺血腥腹泻阶段，与产生静脉细胞毒素的大肠杆菌（VTEC） 感染（Karmali 等人， 1985）的因果关系。维罗细胞毒素是指这个强大的蛋白质外毒素家族在某些培养细胞系中产生不可逆转的细胞病变效应的能力，尤其是维罗和赫拉。这种毒素对实验室动物，尤其是兔子，在分钟剂量内也是致命的。大肠杆菌O157：H7是美国最常见的静脉毒素产生大肠杆菌的血清型，能够引起广泛的疾病，包括非血栓腹泻、血腥腹泻、溶血性尿毒症综合征和血栓血栓（格里芬等人，1988年）。

Proulx等人（2002年）比较了颗粒菌群刺激因子的循环浓度（GCSF：138970）和几个化疗因子在大肠杆菌O157：H7肠炎，出血性结肠炎（HC）和HUS过程中。他们发现，GROA（155730）、CCL4（182284）和MCP1（158105）是产生HC或HUS是否发展。他们还发现，患有O157：H7相关HUS的儿童可能出现GCSF循环水平异常增加和ENA78水平下降（CXCL5：600324）. 作者得出结论，白细胞可能与HUS的发病机能有关。

▼映射
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Goodship等人（1997年）在2个具有自身体主导HUS的家庭和1个家庭中进行了候选基因联动研究，其血统与隐性继承相容，或具有部分渗透性的主要遗传。该病与含有候选HF1基因（CFH） 的1q区域隔离：134370）：最大洛德=3.94。

Warwicker等人（1998年）证明，家族HUS与1q号染色体区域隔离，由D1S212和D1S306标记，包含H因子基因。

分子遗传学▼
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在埃德尔斯滕和塔克（1978年）最初报告的具有自身体主导性aHUS的大家族中，古德希普等人（1997年）和沃里克等人（1998年）发现了CFH基因的异质突变（134370.0001）。虽然没有一个患者的血浆因子H水平下降，但沃里克等人（1998年）假设这种突变破坏了蛋白质的结构和功能。在一个患有零星HUS的成年人中，沃里克等人（1998年）在HF1基因（134370.0011）中发现了异质的4b删除。

在Ohali等人最初报告的与非典型HUS和因子H缺乏症（1998年）相同的贝都因人中，Ying等人（1999年）发现了CFH基因的同源突变（134370.0004）。在同一个家庭中，Buddles等人（2000年）在CFH基因（134370.0005）中发现了不同的同源致病突变。

在鲁吉尔等人最初报告的2名来自土耳其复发的HUS儿童（1998年）中，Dragon-Durey等人（2004年）发现了CFH基因的同源突变（134370.0012）。龙杜雷等人（2004年）还发现了CFH基因的异质突变，在另外2名患者的非典型HUS报告由鲁吉尔等人（1998年）。

Caprioli等人（2003年）分析了101名HUS患者、32名TTP患者和106名对照组患者的完整HF1基因，以评估HF1突变的频率、突变和非突变携带者的临床结果以及HF1多态性在HUS倾向中的作用。他们在33名HUS患者中发现了17种不同的HF1突变（16种异质突变和1种同源突变）：13个突变位于22号和23号外位。没有TTP患者携带HF1突变。HUS表现较早，突变携带者的死亡率高于非载体。在HF1突变患者中，肾脏移植总是因疾病复发而失败，而在没有HF1突变的患者中，一半的移植物在1年后正常运作。三种 HF1 多态性与 aHUS 密切相关：-257T 促进剂等位基因、14 外例中的 2089G 等位基因和 exon 19 中的 2881T 等位基因，从而产生 glu963 到 asp 替代。两种或三种与疾病相关的变种导致 HUS 的风险高于仅 1 种。对突变患者现有亲属的分析显示渗透50%。在9个家庭中，5个家庭的亲带继承了1个母体的突变和2个来自其他家族的疾病相关变异，而未受影响的携带者继承了保护变异。

卡普里奥利等人（2006年）在47（30%）中发现了CFH基因的突变156名患有 AHUS 的患者。大多数是异质的，但有些家庭有同源突变。大多数突变分布在编码 CFH 最 C 端部分的 5 个外子上，通常聚集在 SCR20 中，这与表面绑定 C3b 具有约束力。在比较14例患有MCP突变的aHUS患者和42例CFH突变的患者时，Caprioli等人（2006年）发现，MCP突变患者的预后总体较好。在85.7%的MCP突变患者中观察到完全缓解，而CFH突变患者为17.5%。只有1名MCP突变患者出现末期肾衰竭，无一人在急性发作期间死亡，而CFH突变患者的末期肾衰竭和死亡分别发生在22%和30%。大多数（85%）MCP突变患者的肾功能正常，而CFH突变患者为22.5%。

修饰师基因

Zipfel等人（2007年）发现，84kb删除CFHR1（134371.0001）和CFHR3（605336.0001）基因与2个孤立的欧洲群体中非典型溶血性尿毒症综合征的风险增加有关。在第一组，19（16%）121例 aHUS 患者被删除，而 100 名对照患者中只有 2 名被删除。其中三名患者有同源删除。所有患者的血清因子H水平正常。在第二组由66名患者组成，28%的患者被删除，而对照组为6%。10% 和 2% 的患者和对照组分别对删除具有同源性。体外功能表达研究表明，CFHR1/CFHR3缺乏血浆降低了对红细胞裂解的保护活性，表明补充激活的调节存在缺陷。在147名患有甲型H1H1血脂的患者中，121人以前曾被Zipfel等人报告（2007年），Jozsi等人（2008年）在16例（11%）中发现了血清抗CFH自身抗体;14例完全缺乏CFHR1/CFHR3，2例显示CFHR1/CFHR3血浆水平极低。研究结果展示了2个易感因素对aHUS发展的新组合。

Blom等人（2008年）在C4BPA基因（120830）中发现了一个与aHUS相关的arg240到h（R240H）SNP。在166名患有 AHUS 的患者中，有 6 例和 542 例健康对照组中，有 5 例发现了异质变化。在6名患有此SNP的患者中，有3名携带其他已知aHUS易感基因的突变，包括MCP和CFH。这些发现在另一个样本中被复制。功能表达研究表明，C4BPA变种损害了结合C3b的能力，并成为C3b退化的同因子。这些发现支持了替代补充途径的调节不力可能导致 aHUS 的假设。

待确认关联

有关 CFHR5 基因变异与非典型溶血性尿毒症综合征之间可能存在的关系的讨论，请参阅608593.0003-608593.0005。

▼种遗传学
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典型的溶血性尿毒症综合征

贾南托尼奥等人（1968年）在阿根廷观察了75例HUS病例，这些病例似乎异常频繁，并收集了一些病毒病因学的证据。流行地区包括阿根廷、南非、美国西海岸和荷兰。

Tarr等人（1989年）报告说，在过去15年中，华盛顿金县的HUS发病率有所上升。在明尼苏达州，Martin等人（1990年）报告说，1979年18岁以下儿童的平均年发病率从每10万儿童0.5例增加到1988年的每10万儿童2.0例（P= 0.000004）。在28名患者中，13人（46%）在粪便标本中显示大肠杆菌O157：H7。患者更有可能前往大型日托中心，这表明此类就诊是 HUS 的危险因素。然而，根据人口可归因的风险，这一因素可能占病例的不超过16%。

▼历史
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雷穆齐等人（1979年）认为，血管前列蛋白刺激剂的缺乏可能是这种疾病的基础。来自一位患有HUS的54岁女性的等离子体，其刺激鼠主动脉环生产PGI2的能力较低。血浆治疗恢复了这种活动。PGI2刺激活动是正常的2个女儿的亲带，但一贯低（20-50%的控制）在她的两个儿子，他们都没有历史或临床症状的微血管病变。