Tay-Sachs病；黑蒙性家族性白痴；GM2神经节病

Tay-Sachs病（TSD）是由15q23号染色体上的己糖胺酶A基因（HEXA； 606869）的α亚基的纯合或复合杂合突变引起的。

Tay-Sachs病是一种常染色体隐性遗传，进行性神经退行性疾病，典型的婴儿形式通常在2或3岁时致命。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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泰伊-萨克斯（Tay-Sachs）经典病的特征是婴儿发育迟缓，随后出现瘫痪，痴呆和失明，并在生命的第二年或第三年死亡。典型的眼底镜检查结果是视网膜中央凹周围有灰白色区域，这是由于脂质脂质神经节细胞所致，留下中央的“樱桃红色”斑点。通过在中枢神经系统中发现典型的气球状神经元来提供病理学验证。对声音的早期持续性反应（“惊吓反应”）有助于识别疾病。

Kolodny（1972）研究了Okada等人描述的先证者（1971）指出，在20个月大时，视觉功能得以保留并且视神经萎缩不存在。在死亡32个月时，中枢神经系统的显微镜检查结果与泰-萨克斯病相似。这些患者在通常显示Tay-Sachs杂合子的测试中显示正常结果。

铃木等（1970）和O'Brien（1972）报道了非Tay-Sachs变异的GM2神经节病的非犹太人患者。发作发生在2至6岁之间的共济失调。此后发生恶化，使大脑僵硬。盲症仅在部分患者中发生于病程晚期，这与经典的泰-萨克斯氏病不同，后者是盲目性和早期发展。死亡发生在5至15岁之间。该缺陷是己糖胺酶A的部分缺陷。

Rapin等（1976）描述了Ashkenazi抽血的一个兄弟和两个姐妹，他们从幼儿期开始就逐渐步态和姿势恶化，从远端开始出现肌肉萎缩，大肠凹陷，脚下垂，痉挛，四肢和躯干轻度共济失调，肌张力障碍和构音障碍。智力几乎未受影响，视力和视力正常，未发生癫痫发作。药物反应后，一名姐姐在16岁时死亡。尸检显示斑马体弥漫性神经元存储和增加GM2神经节苷脂。2名活着的患者的血清和白细胞中的己糖胺酶A减少，并且其父母处于Tay-Sachs病携带者的范围内。在撰写本报告时，这两个活着的同胞分别为31岁和34岁。这可能是Tay-Sachs病的等位基因变种。Kaback等（1978）描述了类似但可能不同的情况。阿什肯纳兹夫妇的儿子完全正常，直到16岁开始出现轻微的腿部肌肉痉挛。在20岁时的一项筛查程序中发现了Hex-A缺乏症，父母和姐妹均为杂合子。当先证者的细胞与Sandhoff细胞融合时，异核细胞的互补显示Hex-A的发育，但与Tay-Sachs细胞没有互补。在20到22岁之间，患者表现出近端肌肉急剧消退，无力，束缚，肌电图异常和CPK升高。眼科，听力学和智力功能保持正常。肌肉活检提示前角疾病。直肠神经节细胞显示气球状和洋葱皮细胞质体。

Willner等（1981）报道了来自4个不相关的阿什肯纳兹犹太人家庭的9名患者，其变型形式的Hex-A缺乏症被伪装成非典型的Friedreich共济失调。他们提出，受影响的个体可能是Tay-Sachs等位基因和另一个独特等位基因的遗传化合物。

约翰逊等（1982年）观察到一名24岁的Ashkenazi男子，有9年的进行性小腿无力和束缚的病史。其他数据与前角细胞疾病一致。患者的Hex-A显着下降，父母和兄弟双方的Hex-A显着下降。一位父亲的亲戚患有典型的泰-萨克斯氏病。根据作者的建议，临床图像提示了Kugelberg-Welander表型，可能是由经典等位基因和轻度等位基因的遗传复合状态引起的。

Griffin（1984）患有一名31岁的己糖胺酶缺乏症，并伴有明显的小脑萎缩，痴呆和神经支配性运动神经元疾病的患者。父母双方都表现出部分缺乏。Mitsumoto等在2个无关家庭中的3例患者中（1985）描述了己糖胺酶A缺乏症的成人变体。第一个家庭中的一名30岁非犹太先证者从16岁开始患有少年性肌萎缩性侧索硬化症，并发展为轻度痴呆，共济失调和轴突（神经性）运动感觉性周围神经病。一个本应健康的哥哥，32，在大学时记忆力很困难，但在8年内获得了2个学位，并在一家电子公司工作。由于记忆力和理解力差，他被解雇了。他表现出轻度的痉挛和共济失调，但没有运动神经元疾病的证据。在第二个家庭中，一个36岁的男人，有Ashkenazi的母亲和叙利亚的Sephardic的父亲，患有“纯粹的”脊髓性肌萎缩症。他一生都受到身体的限制，无法在小时候跑球或扔球。3例均出现明显的小脑萎缩。针对人工底物，Hex-A活性在Tay-Sachs病纯合子范围内，但使用GM2底物时更高。亲本中的Hex-A活性处于杂合范围。

由Parnes等人描述的一名34岁的加拿大英语男子（1985），临床图片是少年发作的脊髓性肌萎缩。非典型特征是突出的肌肉痉挛，姿势和动作震颤，反复发作的精神病，不协调，皮质脊髓和皮质球受累以及构音障碍。Oates等报道了一名24岁的非犹太人，患有肌张力障碍，痴呆，肌萎缩症，胆囊性脂肪变性和共济失调（1986）强调Hex-A缺乏的等位基因形式可能采取不同寻常的临床形式。

在以色列，Navon等人（1986年）确定了1985年底的18位Hex-A缺陷成年人。所有人都是Ashkenazi。家庭之间和家庭内部的临床情况各不相同，包括脊髓小脑，各种运动神经元和小脑综合征。存在许多受感染者是TSD等位基因与另一个罕见等位基因的复合杂合子的可能性。Ashkenazim中非典型成人疾病的发生频率较高，是TSD等位基因产生遗传化合物的频率较高的结果。

Grebner等（1986）研究了3名6至30岁的临床正常人，他们对人造底物缺乏血清Hex-A活性，并得出结论，他们可能是普通的Tay-Sachs等位基因和与之结合的其他突变等位基因的遗传化合物。表现出异常的表型。Karni等（1988年）描述了一个39岁的以色列妇女，其下肢近端无力和束缚是Hex-A缺乏症的唯一表现。

Bayleran等（1987年）的特征是2例患有Tay-Sachs病和高残留Hex-A活性的患者体内的酶缺陷。临床表现与在阿什肯纳兹患者中发现的相同。两名患者对于B1表型似乎都是杂合的，实际上没有水解硫酸化HEXA底物4-甲基伞形酮-β-DN-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸盐（4MUGS）的能力。

巴恩斯等（1991）描述了一个非犹太血统的42岁男子，他在20多岁和30多岁时开始出现缓慢的步态障碍，全身无力，构音障碍，手笨拙和震颤以及不随意的抽搐。先前未报道的两个特征是临床上明显的感觉神经病和核间性眼肌麻痹。

Perlman（2002）评论了迟发的Tay-Sachs病，作为Friedreich共济失调表型。

Rucker等（2004年）评估了14例迟发性Tay-Sachs病（平均年龄39岁）患者的眼球运动。主要临床特征包括儿童时期的笨拙或不协调，近端肌肉无力，共济失调，构音障碍和震颤。所有患者的视觉功能均正常，视神经底无樱桃红色斑点。扫视是假设性的，并且具有瞬时减速的多步。扫视运动的峰值加速度值是正常的，但是减速比对照组更快和更快。顺从的追求也受到损害。Rucker等（2004年）假定“闩锁电路”中的干扰通常会抑制桥脑“ omnipause”神经元，以使眼睛运动完全。扫视测量可能是评估晚期Tay-Sachs病患者对治疗反应的一种方法。

Neufeld（1989）对与HEXA（606869）和HEXB基因（606873）突变相关的疾病进行了综述。

▼ 生化特征
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Balint和Kyriakides（1968）证明了Tay-Sachs病患者红细胞中糖蛋白的积累。Okada和O'Brien（1969）表明基本的酶缺陷与己糖胺酶的一种成分有关。总己糖胺酶活性是正常的，但是当组分A（HEXA; 606869）和B（HEXB; 606873）分开时，发现组分A不存在。Hultberg（1969）证实了Okada和O'Brien（1969）的发现。冈田等（1971）比较了三种形式的神经节苷脂GM2贮积病-泰-萨克斯病，桑德霍夫病中关于己糖胺酶A和B的发现（268800）和青少年GM2神经节病。

Galjaard等（1974），Thomas等（1974）和Rattazzi等（1975年）表明Hex-A活性出现在Tay-Sachs细胞和Sandhoff细胞融合后出现，表明遗传（或至少是代谢）互补。

Beutler等（1975年）得出结论，Hex-A具有α-β结构，而Hex-B是β-β结构；Tay-Sachs病是α-负突变，而Sandhoff病是β-负突变；在没有β亚基的情况下，增加了α单元的聚合以形成Hex-S，Hex-S是血浆的正常组成，可能具有α-6结构。

O'Brien（1978）提出了各种己糖胺酶A和B突变命名的建议。假定三个基因座：负责α亚基的α，定位于15号染色体；β，负责β亚基，定位于5号染色体；以及确定一种或多种刺激Hex-A裂解GM2和GA2神经节苷脂的蛋白质的结构的激活基因座或基因座。

Conzelmann等（1983年）使用一种灵敏的检测方法来证明残留活性水平与临床严重程度之间的相关性：Tay-Sachs病，占正常水平的0.1％；晚期婴儿，0.5％；成人GM2神经节病，2-4％; “己糖胺酶低”的健康人分别为11％和20％。

d'Azzo等人发现了几例患有慢性Tay-Sachs病的患者（1984）生产α-己糖胺酶A。

GM2-神经节病，B1变体

患有GM2-神经节病B1变体的患者会产生己糖胺酶A，当用底物（例如被β亚基的活性位点分裂的4-甲基伞形基N-乙酰氨基葡糖苷酶）进行底物测试时，催化活性似乎正常，但对底物的催化缺陷被正常己糖胺酶A的α亚基上的活性位点水解，该酶在患者的酶中被灭活（Kytzia和Sandhoff，1985）。

Li等（1981年）描述了一个病人，他被描述为具有AB型GM2-神经节苷脂型变异体，但可能在β-己糖胺酶A中而不在GM2激活剂中存在缺陷。

Inui等（1983年）描述了来自波多黎各血缘近亲结婚的兄弟姐妹，他们在2.5岁时因运动功能障碍和发育迟缓而在青少年中首次出现脂血症。这些同胞继续恶化，表现出肌肉萎缩，痉挛和言语丧失，并在7岁和8岁时死亡。这些患者的大脑检查表明该疾病是GM2神经节病。HEXA和其他溶酶体酶是正常的，而GM2激活蛋白在肝脏中以很高的正常浓度存在。这些患者的缺陷似乎存在于HEXA中，尽管在热稳定性，电泳迁移率和对荧光底物的活性方面正常，但对激活有抵抗力，这可能是由于与激活剂的结合不良所致。Inui等（1983）建议将此称为少年GM2-神经节病的A（M）B变体，以将其与缺少激活蛋白的患者的疾病区分开（M =突变体。）

Sonderfeld等（1985年）显示了预期的B（Tay-Sachs病）和0（桑德霍夫病）变体之间以及AB变体（激活剂缺乏）与3个变体中的任何一个之间的互补性：B，0和B1。已显示Hex-A具有2个不同的催化位点。已证明B1细胞与变体0之间互补，但与变体B没有互补。因此，B1细胞必须在α亚基的基因中携带一个突变。证实来自变体B1细胞中未成熟酶加工的研究，显示存在α前体和成熟的α链，但水平低于正常细胞。

▼ 发病机理
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通过对基因表达（SAGE）进行系列分析，Myerowitz等（2002年）确定了来自Tay-Sachs患者，Sandhoff病患者和儿科对照的大脑皮质中的基因表达谱。对两位患者中表达均发生变化的基因进行的检查揭示了与神经元功能障碍和丧失有关的疾病的病理生理学分子细节。患者中大部分升高的基因可归因于活化的巨噬细胞/小胶质细胞和星形胶质细胞，包括II类组织相容性抗原，促炎细胞因子骨桥蛋白（SPP1; 166490），补体成分，蛋白酶和抑制剂，半乳糖凝集素，骨连接素（SPARC） ; 182120）和前列腺素D2合酶（PTGDS;176803）。作者提出了一种神经退行性疾病模型，其中包括炎症作为导致患有这些疾病的个体的神经元急剧丧失的因素。

▼ 测绘
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通过研究体细胞杂种，Lalley等（1974）提出确定己糖胺酶 A的基因座在7号染色体上（1975）发现MPI（154550）和PK3（179050）位点在15号染色体上（1975年）得出结论，MPI，PK3和HEXA是同音的。

陈等人（1976）研究了由人-鼠杂种细胞形成的杂聚己糖胺酶A，该杂种含X-15易位染色体但缺乏人类5号染色体。对特定抗血清的测试表明杂种分子具有人α单元和小鼠β单元。该发现与己糖胺酶A由分别由15和5号染色体上的基因编码的α和β亚基组成一致。

Formiga等。1988年1988年报道2例15号染色体间质缺失的研究。己糖胺酶A的分析使他们证实结构基因位于15q22和15q25之间，并包括在缺失中。通过高分辨率的原位杂交，武田等（1990）将分配范围缩小到15q23-q24。Nakai等人使用cDNA克隆进行原位杂交（1991）将HEXA基因分配给15q23-q24。

▼ 分子遗传学
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Myerowitz和Costigan（1988）证明，在阿什肯纳兹犹太人的Tay-Sachs病中，最常见的DNA损伤是HEXA基因第11外显子的4 bp插入（606869.0001）。

通过对HEXA基因的分子分析已表明，负责该少年形式的基因与负责经典的Tay-Sachs病的婴儿形式的基因等位基因（Paw等，1990）。完全缺乏己糖胺苷酶A的经典Tay-Sachs患者在5岁之前死亡，而部分缺陷的患者在15岁之前死亡。

田中等（1990年）研究了7例具有B1变体酶学特征的患者。除来自捷克斯洛伐克的一名患者外，所有患者均携带相同的arg178-his突变，称为DN（参见606869.0006）。捷克斯洛伐克患者的同一密码子发生了突变：核苷酸532的C到T改变，导致蛋白质的arg178-cys改变（请参见606869.0007））。在COS-1细胞中的定点诱变和表达研究表明，任一点突变都消除了α亚基的催化活性。HEXA基因具有1个非常大的内含子。它是否可能包含一个编码无关蛋白质的序列，并具有与Tay-Sachs基因连锁不平衡的等位基因形式，从而解释了该基因在阿什肯纳兹的高发生率？

Myerowitz（1997）指出，已描述了HEXA基因的78个突变，包括65个单碱基取代，1个大和10个小缺失以及2个小插入。

Wicklow等（2004年）描述了一个患有严重亚急性GM2神经节苷脂病的孩子，该孩子在22个月时表现出眼底的典型樱桃红色斑点，但直到4岁时才出现任何神经功能缺损。他们发现了HEXA基因的3个突变：10T- C（S4P; 606869.0014）和972T-A（V324V，606869.0057）在母亲等位基因上，1A-T（M1L; 606869.0027）在父亲等位基因上。由于神经系统症状发作的延迟表明存在残留的HEXA，Wicklow等人（2004年）分析了氨基酸取代对COS-7细胞中HEXA表达的影响，发现972T-A突变产生了一个新的外显子8供体位点，导致了17 bp的缺失和所得异常转录本的不稳定。Wicklow等（2004年）得出的结论是，从972T-A等位基因产生的其余正常mRNA必须解释该儿童症状延迟发作的原因。

通过对纯合性隐性智力障碍的综合征或非综合征形式分离的136个近亲家庭（超过90％的伊朗人和少于10％的土耳其或阿拉伯人）进行纯合子作图，外显子富集和下一代测序，Najmabadi等人（2011年）在一个家庭（M165）的家庭中发现了HEXA基因（606869.0058）的一个错义突变，其中表兄弟姐妹的父母有5个健康的孩子和3个中度智力障碍和癫痫发作的孩子。

▼ 诊断
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Balint等（1967）发现纯合子和杂合子在红细胞中均显示出鞘磷脂减少，并表明这种减少可用于载体鉴定。

Triggs-Raine等（1990）比较了Ashkenazim中TSD携带者的基于DNA和基于酶的筛选测试。在62个Ashkenazi专性携带者中，等位基因变体中的3个特异性突变（除一个突变体外，其余均为等位基因，占98％），分别表示为606869.0001，606869.0002和606869.0008。通过酶测试鉴定出的216种Ashkenazi携带者中，DNA分析表明有177种（占82％）具有1种已鉴定的突变。在177个中，有79％具有第11外显子插入突变（606869.0001），有18％具有内含子12剪接连接突变（606869.0002），还有3％具有较不严重的与成人发病相关的第7外显子突变（606869.0008））。39名受试者（18％）被定义为携带者，但DNA分析未发现突变等位基因，因此酶学检查的结果可能是假阳性的（尽管仍有一些不确定的突变可能性）。在152种基于酶的测试中被定义为非携带者的人中，有1人通过DNA分析（即假阴性酶测试结果）被识别为携带者。

Tay-Sachs疾病是Snabes等人作为扩增前DNA诊断多种疾病的试验之一（1994）。他们将单细胞全基因组预扩增应用于基于PCR的同一二倍体细胞中多个疾病基因座的分析。他们描述的方法可以诊断多种疾病基因，分析基因中的多个外显子/内含子，或确证胚胎性别的分配以及在性相关基因座处进行特异性突变检测。

尽管Tay-Sachs突变在普通人群中很少见，但非犹太人可能会被筛选为犹太人携带者的配偶或先证者的亲戚。为了定义一组可能解释非犹太人携带者中大多数突变的等位基因，Akerman等人（1997）研究了来自20个专职携带者和3个受影响个体的26个孤立等位基因。18个等位基因由12个先前鉴定的突变代表，其中7个是新鉴定的突变，1个仍未鉴定。然后，他们研究了46个酶定义的载体等位基因：19个为假缺陷等位基因，其中5个突变占其他15个等位基因。在酶定义的载体中检测到第八个新突变。尽管对23个等位基因进行了测试，但仍有11个等位基因尚未鉴定。有些可能代表酶测试的假阳性。结果表明，除了2个假缺陷等位基因（739C-T，606869.0035和745C-T）和1个疾病等位基因（IVS9 + 1G-A; 606869.0033）以外，没有其他主要突变发生在普通人群中。从而，阿克曼等（1997年）得出结论，由于稀有等位基因的比例很大，仅通过DNA分析来确定携带者状态是无效的。尽管可能存在酶筛选固有的假阳性，但该方法仍然是非犹太人载体筛选的重要组成部分。最好将DNA筛选作为酶测试的辅助手段，以排除已知的HEXA假缺陷等位基因，IVS9 + 1G-A疾病等位基因，以及与受试者遗传遗传相关的其他突变。

Bach等（2001年）提出的结果有力地支持了单独使用DNA检测作为已确诊为Ashkenazi犹太血统的个体中TSD携带者筛查的最经济有效的方法。

Chamoles等（2002年）描述了检测新生儿滤纸上干血斑中己糖胺酶A活性的方法。

Vallance等（2006年）报道了2个临床上未受影响的Ashkenazi犹太兄弟，他们在诊断Tay-Sachs疾病携带者状态方面有不同的结果。两者均具有高于正常值的低正常血清百分数HexA酶活性以进行载体检测，但白细胞HexA活性处于载体范围内。DNA分析显示，这两个兄弟在HEXA基因中均带有共同的4-bp插入（1277_1278insTATC; 606869.0001）基因。两者在HEXB基因中也都具有2种常见的多态性：619A-G（I207V）和3引物非翻译区中的2 bp缺失（delTG）。对72个犹太人和104个非犹太人等位基因样本的较大样本进行基因分型，发现HEXB变异处于强烈连锁不平衡状态，单倍型频率分别为9.7％和7.7％。具有异常生化表型（正常血清HexA活性和白细胞HexA活性降低）的另外三种TSD载体均携带相同的HEXB I207V / delTG单倍型。最后，对69个等位基因的较大样本进行分析后发现，此HexB单倍型的频率与低血清HexB活性显着相关。这些发现表明该单倍型降低了血清中HexB的活性，通过热灭活方法检测总Hex活性，可以提高HexA活性的百分比。这可能会导致仅通过HexA活性的血清百分数测量的TSD等位基因携带者的携带者状态被掩盖。Vallance等（2006年）指出，此HexB单倍型的高患病率可能在临床上与TSD携带者状态的诊断相关，因此应使用其他诊断方法。

产前诊断

Conzelmann等（1985年）在一个患有GM2神经节病的假AB变体（B1变体）的家庭中进行了产前诊断。这些患者采用常规的合成底物4-甲基伞形酮-N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷测定时，其晚期婴儿期的β-己糖胺酶A水平接近正常。由于该酶对另一种主要被Hex-A水解的底物也无活性，因此该突变位于α亚基中。

▼ 人口遗传学
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Kaback等人在一次会议的会议记录中讨论了Tay-Sachs病和相关疾病的许多方面（1977）。在阿什肯纳兹犹太血统（中东欧）的婴儿中，Tay-Sachs病的发病率约为非犹太婴儿的100倍（Kaback等，1977）。Andermann等人讨论了魁北克法国裔加拿大人的Tay-Sachs病和Sandhoff病（1977）。当时尚不清楚这是否代表从犹太皮毛贸易商注入的Tay-Sachs基因还是一个孤立的突变，但在鉴定出内源性病变时就解决了。参见606869.0003。

彼得森等（1983）得出结论，TSD基因的增殖发生在第二届犹太人散居后（公元70年）之后，以及向波兰和俄罗斯地区的主要移民（公元1100年及以后）之前的现代阿什肯纳齐犹太人的先例中。在摩洛哥犹太人中，Tay-Sachs突变的携带者的频率估计为45分之一（Navon，1990年），这一指趾与北美犹太人的发现没有太大差异。

彼得森等（1983年）发现46,304名北美犹太人的TSD载波频率为0.0324（31分之一）。具有波兰血统和/或俄罗斯血统的犹太人占该样本的88％，载波频率为0.0327。在166名近东裔犹太人中未发现携带者。相对于波兰和俄罗斯血统的犹太人，奥地利，匈牙利和捷克斯洛伐克血统的犹太人的载波频率增加了2倍。在源自奥地利的美国犹太人中，观察到的载波频率为0.1092。

Yokoyama（1979）得出结论，仅漂移是造成Ashkenazim的Tay-Sachs病高发的原因的可能性很小。杂合子优势被认为是可能的附加因素。Spyropoulos等（1981）表明，与非携带者的祖父母成比例地，泰-萨克斯病携带者的祖父母死亡的原因相同。他们建议，这一发现间接支持了这样的观点，即阿什肯纳兹（Ashkenazim）TSD基因的高频率“是由创始人效应，遗传漂移和不同的移民方式共同造成的”。

Diamond（1988）捍卫了选择优势，这是Ashkenazi犹太人TS基因出现频率高的原因。

Paw等（1990）分析了在Tay-Sachs筛选程序中鉴定的杂合子中的3个HEXA突变的频率：外显子11中的4-核苷酸插入（606869.0001），内含子12中5- primer剪接位点的G-to-C转换（606869.0002），以及外显子7中的gly269-to-ser突变（606869.0008）。突变分析包括相关区域的PCR扩增，然后进行等位基因特异性寡核苷酸（ASO）杂交，在外显子11插入的情况下，形成低电泳迁移率的异源双链PCR片段。外显子11，内含子12，外显子7和未知的突变等位基因在156个HEXA缺乏的犹太携带者中的分布比例为73：15：4：8，在51个非犹太携带者中为16：0：3：81。不管突变如何，犹太人母舰的祖先主要是东欧和中欧（少一些），而对于非犹太人母舰则是西欧。

在148位携带Tay-Sachs基因的Ashkenazi犹太人中，Grebner和Tomczak（1991）发现108位具有插入突变（606869.0001），26位具有剪接连接突变（606869.0002），5位具有成人突变（606869.0008），9位具有插入突变。在所有测试的28个非犹太人携带者中，没有一个是3个。大多数是专性携带者，其中4个具有插入突变，1个具有成人突变，其余23个没有3个。2名患有asp258-to的患者-他的B1型等位基因（606869.0038）具有婴儿TSD，血清和成纤维细胞含有杂合子水平的HEXA。

Risch等（2003）假定在Ashkenazi犹太人口中疾病突变的地理分布支持遗传漂移，而不是选择，因为TSD等异常情况的发生频率很高。Zlotogora和Bach（2003）提供了反驳，以支持选择作为决定因素。他们指出，在相对较小的人群中，同一基因中的几个突变或不同基因中的突变是导致某些遗传疾病高流行的原因，很容易通过选择来解释，并指出Bardet-Biedl综合征（209900）由于3个不同基因的突变，在内盖夫的贝都因人中发病率较高。他们指出，在Ashkenazim-TSD，I型Gaucher病（230800），Niemann-Pick病（见257200）和IV 黏液脂病（252650）中，有4种溶酶体贮积病的发生率很高。）-其中的突变位于编码来自普通生化途径的酶的基因中。在所有4种中，主要的储存物质是鞘脂。非随机过程的进一步指示是导致每种疾病的突变数量。在几乎所有的非溶酶体疾病中，普遍存在1个突变，如果在给定的人群中发现了1个以上的突变，则其发生频率显着低于第一个突变的10％。对于几乎所有的非溶酶体疾病都是如此，除了囊性纤维化（219700）和XI缺乏症（612416）曾被建议进行选择。另一方面，与主要突变的发生频率相比，在阿什肯纳兹的所有4种溶酶体疾病中，第二个等位基因的流行率超过10％。Risch和Tang（2003）提出了反对意见。

在他们的报告表4中，Lazarin等人（2013）指出，在筛查的泰兹-萨克斯病/ HexA缺乏携带者状态的21,985个种族中，他们确定了151个携带者。这151名携带者包括来自筛选的2386名Ashkenazi犹太人的90个Ashkenazi犹太人的携带者。

▼ 历史
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费尔南德斯·菲略（Fernandes Filho）和夏皮罗（Shapiro）（2004）回顾了泰-萨克斯氏病的早期历史。

▼ 动物模型
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Taniike等（1995）通过定向破坏HEXA基因产生了Tay-Sachs病小鼠模型。小鼠缺乏β-己糖胺酶A活性，在中枢神经系统中积累了GM2神经节苷脂，并显示出具有与人类Tay-Sachs病相同的膜质胞质体的神经元。与所有神经元都储存GM2神经节苷脂的人类泰西氏病不同，在这些小鼠的嗅球，小脑皮质或脊髓前角细胞中没有明显的储存。Sango等（1995）同样发现，小鼠胚胎干细胞中Hexa基因的破坏导致小鼠表现出该疾病的生化和病理学特征，但没有神经系统异常。相反，作为桑德霍夫病模型的H​​exb基因被破坏的小鼠受到严重影响。作者认为，两种小鼠模型之间的表型差异是小鼠与人类之间神经节苷脂降解途径差异的结果。作者推测，己糖胺酶缺陷型小鼠揭示的神经节苷脂降解途径可能在鞘脂脂的其他小鼠模型分析中具有重要意义，并提出了针对Tay-Sachs病的新疗法。

Cohen-Tannoudji等（1995年）使用基因靶向胚胎干细胞来破坏小鼠Hexa基因。等位基因被破坏的纯合小鼠模仿了人类Tay-Sachs病的一些生化和组织学特征。例如，他们发现Hexa活性完全缺乏，并且在其神经元的细胞质中发现了典型的GM2神经节苷脂酶的膜状细胞质内含物。但是，尽管贮存神经元的数量随年龄增加而增加，但与人类相比仍然较低，并且未观察到明显的运动或行为障碍。这表明β-己糖胺酶A不是小鼠中神经节苷脂降解的绝对要求。尽管如此，作者指出，动物模型应可用于测试新形式的疗法。

Phaneuf等（1996）同样发现，破坏Hexa基因的小鼠没有明显的行为或神经功能缺陷，而那些破坏Hexb基因的纯合子则发展为致命的神经退行性疾病，具有痉挛，肌肉无力，僵硬，震颤和共济失调。他们提出，纯合六价体缺陷型小鼠通过唾液酸酶和β-己糖胺酶B的联合作用，通过G（A2）通过累积的G（M2）的颗粒分解代谢逃脱了疾病。

在Tay-Sachs病的小鼠模型中，Platt等人（1997年）评估了基于N-丁基脱氧野oji霉素（一种糖鞘脂（GSL）生物合成的抑制剂）治疗该疾病的策略。当使用该药物治疗Tay Sachs小鼠时，可以防止大脑中GM2的积累，显着减少了每个细胞的神经元存储量和神经节苷脂的存储量。因此，作者得出结论，限制有缺陷的Hexa酶限制底物的生物合成可防止GSL积累以及与其在溶酶体中储存有关的神经病理学。

Guidotti等（1999）确定了体内策略，以导致缺六角症的基因敲除小鼠的最大数量的组织中最高的十六进制活性。他们证明，编码α-和β-亚基的腺病毒载体的静脉联合给药，导致优先肝转导，对于获得最成功的结果至关重要。只有两个亚基的供应都允许Hexa过表达，从而导致酶在血清中大量分泌，并在所有测试的外周组织中全部或部分恢复酶活性。这些结果强调了过表达异二聚体蛋白的两个亚基的需要，以便在仅1个亚基有缺陷的动物中获得高水平的分泌。否则，内源性非缺陷亚基是限制性的。