PAPILLORENAL 综合征

瘤（ PAPRS ）是由 10q24 染色体上的 PAX2 基因（ 167409 ）的异质突变引起的。

位置	表现型	表型 MIM 号码	遗传	表型映射密钥	基因/轨迹	基因/轨迹 MIM编号
10q24.31	帕皮洛肾上症综合征	120330	AD	3	PAX2	167409

▼描述
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瘤综合征是一种以眼部和肾异常为特征的自身体显性疾病。不太常见的发现包括高频听力损失、中枢神经系统异常、皮肤柔软、韧带松弛和/或生殖器异常，与发育过程中这些组织中PAX2的表达一致（Eccles和Schimmenti摘要，1999年）：内格里索洛等人，2011年）。该紊乱显示广泛的内部和内部变化。肾脏特征是肾脏和尿路（CAKUT：见，如610805）的一系列畸形的一部分，一些PAX2突变的患者可能出现CAKUT，没有明显的眼部异常。在这些患者中，没有先进的筛查方法，眼部异常可能是微妙和难以检测的，也可能是正常的（Negrisolo等人总结，2011年：亚特罗普洛斯等人，2012年）。

与 PAX2 突变相关的眼睛异常包括一个宽阔且有时挖掘出的再生障碍光盘，以及从光盘外围出现视网膜血管、指定视神经"结肠瘤"或"晨光"异常。相关发现可能包括小角膜直径、视网膜结肠瘤、硬骨葡萄球菌、视神经囊肿、微眼膜炎和色素黄斑发育不良。肾脏体小，形成异常（肾发育不良），并且比正常数量的球状体数量少，而球状体数量会扩大（寡头气肿）。这些眼部和肾异常导致视力和视网膜分离减少，以及高血压、蛋白尿和肾功能不全，经常进展到末期肾病（Schimmenti，2011年摘要）。

▼临床特征
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Rieger（1977年）报告了一个家庭，父亲表现出双面视盘异常，死于慢性肾炎;他的儿子表现出黄斑和视网膜异常，但肾功能正常，而他的女儿眼睛正常，但肾衰竭。对于自动体主导综合征来说，这是一个不出乎意料的变异性。

Karcher（1979年）描述了一对父子患有"早晨荣耀"视盘异常和肾病。韦弗等人（1988年）报告了2名患有与肾病有关的视神经结肠瘤的兄弟。"晨光"综合征是代表共生缺陷还是胚胎光学盘中皮结构回归异常（Kindler，1970年：登普斯特等人，1983年）。在指定瘤综合征下，布朗等人（ 1989 年）描述了同样的疾病。Parsa（ 1998 年）还得出结论，这是一种再生障碍盘，而不是结肠瘤，瘤综合征是一个更合适的指定。

Schimmenti等人（1995年）和三亚努辛等人（1995年）描述了一个父亲和3个儿子患有视神经结肠瘤、静脉回流和肾异常。这位35岁的父亲比儿子们受到的影响更轻。他有双眼视神经结肠瘤，但在童年时没有认识到肾问题。由儿子的肾脏问题引起的评估显示，高血压、轻度蛋白尿和血清肌酸升高，但肾超声正常。眼科检查显示严重的双近视、硬性葡萄球菌和双体结肠瘤。轻度感官听力损失未知原因也存在。受影响最大的儿子，15，有慢性肾衰竭和严重的视力障碍。他第一次提出在18个月调查矮个身材。他已经有肾功能不全，并表现出一个非功能性的右肾和双边IV级静脉回流。最后一次输尿管再植是在2岁时进行的。听力是正常的。第二个受影响的儿子，10，有严重的视力障碍，视神经结肠瘤和轻度肾功能障碍。他有二级静脉回流和小的低塑性肾脏，皮质分化不良。第三个受影响的儿子，6，有渐进性肾衰竭，他接受了肾移植在5岁。

三亚努辛等人（1995年）进一步报告了韦弗等人最初描述的两兄弟患有"典型的肾-结肠瘤综合征，没有相关的静脉曲断反流"。Weaver等人最初描述（1988年）。弟弟曾出现严重的渐进性肾衰竭，导致肾移植，并有双面视场缺陷与视神经结肠瘤。哥哥患有慢性轻度肾衰竭、视场缺陷和视神经结肠瘤。这两兄弟是唯一受影响的家庭成员，父母双方进行了正常的眼科检查。

Amiel等人（2000年）描述了一个家庭，其中3个受影响的兄弟姐妹表现出惊人的眼表型变异性。一个sib有双肾发育不良和"晨光"综合征，而另2个则带有孤立的单边囊性肾发育不良，没有明显的眼部表现。仔细的眼科检查后 2 个 sibs 显示，两者都有视盘异常：一个是双侧状发育不良，另一个是双侧视神经结肠瘤。

Schimmenti等人（1999年）描述了一个受严重影响的女孩和一个受轻度影响的母亲和女儿，他们都患有PAX2同源性腺素（7G）误会突变。母亲和女儿有视神经结肠瘤，女儿有静脉回流。受严重影响的女孩出现肾衰竭，并有双体共生眼缺陷。此外，这个女孩发展了脑积水与鸭嘴兽和Chiari-1畸形有关。因此，必须扩大与 PAX2 突变相关的表型，以包括大脑畸形。

为了更好地定义瘤的特征， Parsa 等人（ 2001 年）通过多普勒对视神经和肾脏的成像、荧光素血管造影和 PAX2 突变的基因测试，对 2 个不相关的亲带和 11 个家庭成员进行了研究。受影响的个人有许多胆小的血管与基本或缺失的中央视网膜容器。静态超分子视场缺陷，典型的瘤综合征，对应于异常视网膜和胆囊灌注和低塑性视网膜的推理体区域。肾发育不良在1个家庭的2名受影响成员中被发现（以前在1例中未发现肾衰竭），在另一家庭的4名受影响成员中发现复发性肾功能炎。两个家庭均未检测到PAX2突变。在瘤综合征中，中央视网膜血管的遗传缺失可能会错过，导致与孤立的视神经结肠瘤、低张力青光眼和晨光异常的混淆。Parsa等人（2001年）建议，提高对这种综合征的认识将避免不必要的青光眼治疗，允许更早地识别肾脏疾病，并促进遗传咨询。他们提出，瘤是影响视神经、肾脏和尿路的主要血管发育不良，导致这些结构的发育不良。作者的结论是，这些家族中PAX2基因没有突变，这表明其他基因的缺陷也可能导致这种综合征。

临床变异性

韦伯等人（2006年）在6个不相关的家庭中确认了肾发育不良的7名患者的异质性PAX2突变。这些家族是99名肾发育不良指数患者中，有5个基因的突变筛查。在7名患者中的5名和2名受影响的父母中，有1名发现眼部异常，包括结肠瘤和视盘发育不良。在这些患者中，眼部变化非常微妙，以至于在检测到PAX2突变之前，他们还没有被诊断出来。

在20个不相关的儿童和青少年中，有2个CAKUT导致肾衰竭和肾移植，但没有明显的眼部异常，Negrisolo等人（2011年）在PAX2基因中发现了2个不同的异质突变：一种无稽之谈的突变和一个拼接位点突变。其中一名患者后来被发现有右眼近视和异位症。其他患者在光学基金复查中对光盘进行了双边挖掘。Negrisolo等人（2011年）得出结论，在没有明显眼部异常的情况下，应筛查CAKUT患者的PAX2基因突变，PAX2突变患者的眼部异常可能诊断不足。

Thomas等人（2011年）在73名因肾发育不良而患有慢性肾脏疾病的儿童中，有3名发现了异质致病性PAX2突变。目前尚不清楚PAX2突变患者是否有微妙的眼部发现，Thomas等人（2011年）得出结论，应该跟踪他们进行肾外表现。这些发现也对遗传咨询有影响。

Iatropoulos 等人（ 2012 年）报告了一对患有瘤的单体双胞胎姐妹，经基因分析证实，她们对表型不和谐。亲带被发现有多囊肾产前，她有不良的肾功能出生后。肾脏检查显示，右肾功能不正常，右肾呈高致病性，皮质分化不良。她患有慢性肾病，23岁时接受了成功的肾移植手术。扩张眼科检查没有发现眼部异常。她的妹妹在出生时就表现出与多选择性肾金字塔相关的肾功能不全，但这一问题很快就解决了。10岁时，油尺表现出轻度蛋白尿。2岁时，由于视神经结肠瘤，她左眼视力完全丧失：右眼是正常的。20岁时，她有一种与正常肾功能的特性肾病。两姐妹都有关节松弛和皮肤过度扩张。没有证据表明姐妹组织之间的突变有体细胞马赛克，Iatropoulos等人（2012年）假设环境或表观遗传修饰符来解释不和谐的表型。

Barua等人（2014年）报告了7名与CAKUT在幼儿期诊断为不相关的个体。特征是可变的，包括单独的肾脏与水肾病或水塞，马蹄肾，尿道骨盆结阻塞（UPJO），尿道结阻塞（UVJO），和静脉反流（VUR）。两名患者有额外的非肾表现，包括畸形特征。没有记录眼部或听觉异常。

▼发病
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Parsa 等人（ 2002 年）指出，在瘤综合征中看到的再生障碍盘不是真正的结肠瘤：有缺陷的血管生成，而不是异常的裂变闭合，是异常椎间盘形态以及视网膜和胆囊发育不良与相应的视场缺陷的基础。受影响的个人显示多个胆小的血管和可变衰减或缺乏中央视网膜血管。血管发育的改变也解释了观察到的肾皮层异常，肾皮层是人体每克体重第二多的灌注组织（仅次于胆汁）。

分子遗传学▼
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在患有视神经和肾病结肠瘤的父亲和3个儿子中，三亚努辛等人（1995年）发现了PAX2基因（167409.0001）的突变。

在韦弗等人最初描述的2个患有视神经结肠瘤和肾病的兄弟（1988年）中，三亚努辛等人（1995年）发现了PAX2基因（619insG）的异质突变：167409.0002）.

Cunliffe等人（1998年）研究了99名患有孤立性结肠瘤或结肠瘤和尿原异常的患者。PAX2基因的基因突变只发现1人患有典型的肾-结肠瘤综合征。

Tellier等人（1998年）报告了PAX2基因中分离性肾发育不良和突变的患者（例如，167409.0005）。

在一个受重伤的女孩和一个受轻度影响的母亲和女儿中，Schimmenti等人（1999年）发现了PAX2基因的突变。母女俩在PAX2的一个等位基因上收缩了7G到6G的一串，导致下游的2种氨基酸过早停止。这个受严重影响的女孩，也有脑畸形，在一个等位基因上扩张到8G，导致下游的27个氨基酸过早停止。8G扩张在其他没有大脑异常的患者中发现，并且自发地发生在小鼠模型PAX2（1Neu）中。

在 3 个患有瘤的兄弟姐妹中， Amiel 等人（ 2000 年）发现了 PAX2 619insG 突变（ 167409 . 0002 ）。未受影响的父母没有携带突变，这表明细菌线马赛克的存在。对PAX2内生DNA微卫星标记物的研究表明，该突变是父系起源（多态标记的研究排除了假父子关系）。

福特等人（2001年）描述了一个家庭，其中至少有7名成员有肾-结肠瘤综合征的表现。其中两人患有肾病，由于寡头症和肾发育不良，经超声检查诊断为产前。所有受影响的成员都有PAX2 619insG突变（167409.0002）。眼部和肾部表现都存在显著的变化。

在患有非典型双性视神经结肠瘤和先天性肾发育不良的儿童中，Chung等人（2001年）发现了一种新的异质性PAX2突变，导致蛋白质过早终止。这种突变在父母中是找不到的。作者的结论是，PAX2基因突变与肾-结肠瘤综合征之间的因果关系得到了这种新突变的进一步支持。

在奈托等人先前报告的母亲和女儿（1989年）患有黄斑异常，配以与肾结肠瘤综合征诊断相符的视盘和肾脏异常时，Higashide等人（2005年）发现了PAX2基因的突变（167409.0012）。Higashide等人（2005年）指出，除了视盘和肾脏异常外，这种突变还可能导致叶发育不良和色素黄斑萎缩。由于女儿也有多面体，奈托等人（1989年）诊断为肾上膜综合征（607323）。

为了调查PAX2突变是否发生在与分离性肾发育不良患者中，Nishimoto等人（2001年）分析了20名与肾功能下降相关的双边肾发育不良患者的DNA。在2名患者（分别为167409.0010和167409.0011）中检测出异质PAX2突变。眼科检查显示，第二个患者非常温和，无症状的结肠瘤，而第一个患者的基金是正常的。突变与第一个病人的肾发育不良分离，出现在病人的母亲。Nishimoto等人（2001年）得出结论，孤立的肾发育不良可能是肾-结肠瘤综合征谱系的一部分。

Martinovic-Bouriel等人（2010年）分析了2名肾异常和视神经结肠瘤胎儿和18名患有孤立性肾病的胎儿的PAX2基因，其中10名患有单一或双体再鼻神经衰老，6例肾功能障碍扩大，2例肾脏小障碍。在患有瘤的 2 个胎儿中，作者分别确定了 PAX2 基因的帧移位和拼接位位突变，但在 18 个患有孤立性肾脏疾病的胎儿中未发现突变。

Barua 等人（2014）在 7（8%）的 PAX2 基因中发现了 8 种不同的误会突变85个人与卡库特。7名患者有异质突变，而1名表型和肾外异常较严重的患者是复合异质突变。3名患者的亲子DNA表明，这些突变发生在诺沃。未对变种进行功能研究，但在交易激活域中发生了 6 次。

Eccles 和 Schimmenti（1999）回顾了肾结肠瘤综合征和 PAX2 突变患者的临床特征，以及报告给当时的特定突变。

Bower等人（2012年）审查了已公布的PAX2突变病例以及来自3个实验室联合体的数据，并确定了来自86个家庭的173个个体的53个独特的PAX2突变和12个其他PAX2变异。报告频率最高的重复突变是76dup（167409.0002）。肾脏疾病是该系列中最强的渗透特征，于159年（92%）173个突变阳性个体。最常见的肾脏发现是肾发育不良（114例;65%）、静脉回流（25例;14%）、肾囊肿（13例;8%）和多囊性再生障碍肾（7例;6%）。19个人（13%）据报道，有"肾衰竭"没有进一步的细节。在这个系列中，134（77%）报告有173名突变阳性个体有眼科异常，而12人（7%）有一个正常的眼科检查和37（21%）没有眼科检查。在125例中注意到视神经异常，最常见的发现被描述为视神经结肠瘤（84例）、视盘发育不良（21例）、视盘挖掘或"坑"（14例）、视盘增生（11例）、晨光光碟（10例）和下塑性视盘（7例）。其他发现包括视神经滑翔和视神经头缺失：几个病人有超过1个发现涉及视神经。许多患者在视神经之外参与，在23名患者中发现视网膜，包括视网膜结肠瘤（6）、视网膜色素上皮（6）、视网膜血管异常（8）、胆碱变性（3）和视网膜分离、视网膜葡萄球菌和视网膜水肿各1例。在 6 名患者中报告了黄斑异常：黄斑变性、瘤分离、黄斑过度生长和黄斑囊性退化。在2例（后镜头豪华和镜头不透明）中报告了镜头异常，在3例中报告了微眼病。Bower等人（2012年）指出，虹膜结肠瘤似乎不是肾结肠瘤综合征的一个特征，因为它没有发现在任何突变阳性个体。其他非肾上腺、非眼科发现包括听力损失在12（7%）173名病人中这项研究没有明显的基因型/表型相关性，作者评论说，肾结肠瘤综合征中描述的巨大内在变异性表明，PAX2基因型以外的因素起着重要作用。