痉挛性共济失调;夏洛瓦-萨格奈类型

此条目中使用了数字符号（#）， 因为查理沃伊 - 萨格奈类型（SACS， 或 ARSACS） 的痉挛性阿塔夏是由编码糖蛋白（SACS） 的基因中的同源或复合异质突变引起的：604490） 染色体 13q12

有关痉挛性阿塔夏的遗传异质性的讨论，请参阅 SPAX1（108600）。

▼描述
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夏尔沃瓦-萨格奈的自体隐性痉挛性痉挛是一种复杂的神经退行性疾病，通常以小儿早期小脑发作、金字塔状体征和周围神经病变为特征。大多数患者成为轮椅上：认知功能通常不受影响。有些患者可能有非典型特征，如晚发或外周神经病变的初始表现（Baets等人摘要，2010年）。

▼临床特征
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在加拿大法语中，布查德等人（1978年）发现了一种独特的早期痉挛性痉挛性阿塔夏。他们检查了24个病人中的42名病人，并了解了另外24名受影响的人。没有一个病人走得正常。这种疾病在20岁以后经历了一段漫长的过程，进展甚微。年龄最大的病人是52岁。特征包括阿塔夏，腹泻，痉挛，分裂肌肉浪费，尼斯塔格穆斯，在结合追求眼动的缺陷，视网膜条纹（从突出的视网膜神经）遮挡视网膜血管的地方，和频繁存在（57%）米特拉瓣脱垂。这种疾病与特洛伊综合症（275900）有些相似。然而，在特洛伊综合征中并没有注意到尼斯塔格穆斯和异常的追求运动。继承显然是自体隐性。布查德等人（1978年）认为，该基因起源于一对生活在魁北克市约1650年的夫妇，也是许多典型的弗里德赖希阿塔夏（229300）病例的祖先。

布查德等人（1979年）定义了与弗里德赖希的电密学差异。在 ARSACS（布查德等人建议的首字母缩略词，1979年），发现更多的 EMG 解神经迹象，神经传导速度较慢。在这两种情况下，发现了感官神经传导的相同和重要的异常。布查德（1985年）认识了近200名RSACS患者，并评论说，"视网膜神经纤维的能见度显著提高，这是这种疾病的特点。布查德等人（1979年）指出，与弗里德赖希阿塔夏相比，EEG变化的发生率更高，智商也更低。通过CT扫描和/或肺脑成像，兰格利耶等人（1979年）发现，在所有9个被研究的病例中，小脑萎缩主要局限于椎骨和前叶的上部。

里希特等人（1999年）评论了RSACS与早期痉挛性阿塔夏的临床同质性，突出的骨髓性视网膜神经纤维是一个特别独特的特征。他们的小组已经确认了300多名病人：大多数家庭起源于魁北克东北部的查勒沃瓦-萨格奈地区，据估计，那里的航母流行率为1/22。

临床变异性

El Euch-Fayache等人（2003年）报告了4个突尼斯家庭，其中3个是同源家庭，自体隐性阿塔夏显示与ALSACS轨迹有联系。发病时的平均年龄为4.5，临床表型是同质的，有渐进性小脑阿塔夏，一种金字塔综合征，膝盖反射轻快，脚踝反射缺失，外周神经病变。几个病人有比斯卡夫斯，锤脚趾和/或脊柱侧弯。作者评论了表型与RSACS的相似性，但指出，在患者中很少遇到具有突出视网膜骨髓纤维的芬迪。

克里斯库洛等人（2004年）和格里科等人（2004年）报告了4名来自意大利的患者，其中2名是SIbs患者，患有RSACS。所有患者都有与紊乱相关的典型体征和症状，但视网膜条纹不是轻微就是未观察到。小川等人（2004年）报告了2名患有RSACS的日本兄弟姐妹，他们也有轻微的视网膜条纹。这3份报告的综合发现扩大了这种疾病的全球分布，并表明不同种族群体视网膜条纹的严重程度有变异性。

石崎等人（2005年）报告了2名日本兄弟与RSACS确认的基因分析（604490.0009）。表型是独一无二的，因为两个病人都没有痉挛或过敏症，虽然两者都有扩展或植物反应，表明金字塔状体功能障碍。作者推测，在听觉神经活检中发现的严重外周神经退化可能掩盖了任何痉挛。弟弟的智商分数略有下降。

Muona等人（2015年）报告了2名未经基因分析证实的与RSACS无关的患者，他们从84名接受外向测序的渐进性肌痛癫痫患者中确定。一名患者在婴儿期早期有缺氧、运动发育延迟、智力残疾和3岁时缺勤发作。她14岁时患上了渐进性肌粥样硬膜癫痫。另一名患者在13岁时患上肌克隆，15岁时发作，有轻度学习障碍，患有渐进性厌食症。她22岁时坐轮椅。Muona等人（2015年）指出，ARSACS以前没有描述过渐进性肌粥样硬化症。两个患者都是误会突变的复合异质性：未执行变种的功能研究。

Armour等人（2016年）重新评估了菲茨西蒙斯和吉尔伯特（1987年）最初报告的2对男性双胞胎，他们早发性缓慢渐进痉挛性截瘫、心律失常和智力能力低下。此外，两位患者的手脚都有骨骼异常：胸腔、锥形顿悟和异常的代谢-咽膜模式轮廓。菲茨西蒙斯和吉尔伯特（1987年）得出结论，患者有一种新的综合征， 后来被指定为"菲茨西蒙斯-吉尔伯特综合征";然而，Armour等人进行的外向测序（2016年）发现，患者是SACS基因突变的复合异质体，导致对自体隐性痉挛的正确诊断。此外，患者携带TRPS1基因（604386）的异质截断突变，与I型三叶草综合征（190350）的诊断一致，这是一种罕见的与胸膜疾病相关的疾病。因此，患者有2种不同的遗传疾病，解释了不寻常的表型。

▼映射
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根据创始人效应的假设（见《人口遗传学》，里希特等人（1999年）在对12个家庭的全基因组扫描中观察到患者在13q11处的过度共享同源性。对19个血统的分析表明，ARSACS轨迹与伽马-沙糖基因（SGCG） 的内生多态性之间有着非常紧密的联系：608896），对应到13q12，但基因组DNA序列分析所有8个SGCG的外子显示没有致病突变。根据由跨越 11.1 cM 的 7 个标记轨迹组成的单体型，ARSACS 轨迹的最可能位置是 0.42 cM 与 SGCG 多态性脱节。确定了两组与 ARSACS 相关的单体型：一组携带常见 SGCG 等位基因的大组和携带罕见 SGCG 等位基因的一小组。单体型组似乎没有密切关系。因此，虽然每个单体型组中的染色体可能含有按降速相同的单个 ARSACS 突变，但两个突变可能具有孤立的起源。

在一个患有与金字塔综合症和周围神经病有关的自身体隐性小脑阿塔夏的突尼斯大家庭中，Mrissa等人（2000年）表现出与13q11-q12染色体的联系，与ARSACS相同。

分子遗传学▼
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Engert等人（2000年）在SACS基因（604490.0001，604490.0002）中发现了2个突变，这些突变位于13q11染色体上，存在于导致蛋白质截断的RSACS家族中。 2种不同的突变对应于先前确定的2种不同的单体型。

在4个突尼斯家庭中，自体隐性厌食症表型与ALSACS相似，其中3个是共生性，El Euch-Fayache等人（2003年）发现了SACS基因的4个突变（604490.0003-604490.0006）。

克里斯库洛等人（2004年）和小川等人（2004年）分别在意大利南部和日本的RSACS患者中发现了SACS基因的突变（见604490.0007和604490.0008）。

Breckpot等人（2008年）报告说，一名患有RSACS的比利时患者被发现是SACS基因的点突变的复合异质性，以及13q12.12染色体上的1.54-Mb微删除，涉及6个基因，包括SACS基因。微删除是使用阵列比较基因组杂交检测的，并假设是非同源同源重组的结果。患者具有典型的RSACS临床特征，并增加了中度感知性听力损失。

Baets等人（2010年）在11（12.9%）中确认了SACS基因中的同源或复合异质突变85 个指数患者的表型暗示 ARSACS。确定了18种不同的突变，包括11次误会、5次换帧、1次无稽之谈和1次帧内删除。在4个不相关的比利时家庭中发现了一个创始人等位基因。5名患者在20岁以后发病，其中1名患者在40岁发病。此外，一些患者表现出周围神经病变的主要特征，虽然大多数最终发展出紊乱的典型迹象，如小脑厌食症和金字塔体征。17名患者中只有1人有轻度智力迟钝，2人智商下降。没有明确的基因型/表型相关性。

▼异质性
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Bouhlal等人（2008年）报告了一个不同寻常、高度连体的突尼斯家庭，其中11个人有3个不同的基因缺陷引起的自身体隐性缺氧。七名维生素E水平也很低的患者都是TTPA基因（600415.0001）中常见的744delA突变的同源性患者，这与AVED（277460）的诊断一致。两名维生素E水平正常的患者对FXN基因（606829.0001）的突变具有同源性，这与FRDA（229300）的诊断一致。最后2名维生素E水平正常的患者携带SACS基因（604490）突变，与RSACS的诊断一致。临床表型相对均匀，尽管两名SACS突变患者的膝盖有过度循环。一个无症状的家庭成员是TTPA和FXN突变的复合异质性。Bouhlal等人（2008年）强调了在深同族家庭中进行基因咨询的困难。

▼种遗传学
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德布雷凯勒等人（1993年）估计，在1941-1985年期间，萨格奈-拉克-圣让（SLSJ）地区的法裔加拿大人中这种痉挛性阿塔夏综合征的发病率为1/1，932，携带频率为1/21。受影响家庭的平均近亲系数是对照家庭的两倍，平均亲属系数是对照家庭的3倍。在 SLSJ 地区，ARSACS 个人及其父母的出生地没有显示聚类分布。这些家族的家谱表明，SLSJ和Charlevoix的RSACS高发病率可能是创始人效应的结果，而在这些地区已知的RSACS病例中，即使不是全部，也占了最大的独特突变。

德布雷克勒和高蒂尔（1996年）计算了魁北克东北部萨格奈-拉克-圣让地区567个亲生系数的近亲系数，这些亲生体隐性疾病在那里异常频繁。其中至少有2人患有夏尔沃瓦-萨格奈型痉挛性阿塔夏和感官运动多神经病变，有或没有年龄的语料库卡洛苏姆（218000）几乎只在该人群中发现。包含所有 567 个亲带的组的平均近亲繁殖系数是匹配控制系数的 2.73 倍。在567个亲子中，有75个（13%）发现父母的结缘关系，但只有5%的亲缘关系是与二级表亲或近亲有关的配偶交配而生的。在混乱群体中，叔叔和侄女之间没有婚姻，只有两个一级表亲之间的婚姻被确定。这些结果有力地表明，魁北克地区自体隐性疾病的高发病率是创始人效应的结果。

Vermeer等人（2008年）在16（37%）中发现了SACS基因的致病突变43 个荷兰职业乐队， 在 25 岁之前有早期发作的阿塔夏。发现了16个新突变。表型是同质的，类似于其他患有这种疾病的患者报告的表型。

▼历史
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Hennekam（1994年）报告了一个女孩在行走、发育迟缓、发育迟缓、胸闷和锥形表皮方面有缓慢的进展困难，并提出了同名菲茨西蒙斯综合征，因为表型让人想起菲茨西蒙斯和吉尔伯特（1987年）所报道的。Lacassie等人（1999年）报告说，62岁的单卵双胞胎患有智力迟钝、心律失常、渐进痉挛性截瘫和自33岁起就住院治疗的E型。菲茨西蒙斯和吉尔伯特（1987年）报告的患者的差异包括更严重的智力迟钝和不同的元腕-咽喉模式特征，这表明菲茨西蒙斯-吉尔伯特综合征的表型扩大或不同实体。在随访中，Armour等人（2016年）说，Hennekam（1994年）报告的病人因随访而死亡，Lacassie等人报告的姐妹俩（1999年）都已死亡。因此，不可能像菲茨西蒙斯和吉尔伯特（1987年）最初报告的病人那样，对这3名患者进行基因研究。