胃抑制多肽受体

胃抑制多肽（GIP;137240），也称为葡萄糖依赖胰岛素多肽，是一种42-氨基酸多肽，由十二指肠和小肠的K细胞合成。它最初被确定为肠道提取物中抑制胃酸分泌和胃酸释放的活动，但随后被证明在葡萄糖升高的情况下能有力地刺激胰岛素释放。胰岛素对胰岛β细胞的影响，然后被确认为GIF的主要生理作用。与胰高血糖素样肽-1一起，GIP主要负责进食后胰岛素的分泌。它涉及合成代谢反应的其他几个方面（乌斯丁等人的摘要，1993年）。

HGNC 批准的基因符号：GIPR
细胞遗传位置： 19q13.32基因组坐标（GRCh38）： 19：45，668，186-45，683，721（来自 NCBI）

▼克隆和表达
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乌斯丁等人（1993年）克隆了用于GIPR的老鼠cDNA，在功能上表达出来，并绘制了其组织分布图。GIP受体是G蛋白耦合受体分泌-血管活性肠道多肽家族的成员。GIP受体mRNA存在于胰腺以及肠道、脂肪组织、心脏、垂体和肾上腺皮层的内层，而肾、脾或肝脏则不存在。它也在几个大脑区域表达。研究结果表明，GIP可能以前曾未描述过行为;例如，肾上腺皮层的 GIPR 本地化表明 GIP 可能对糖皮质代谢有影响。此外，在中枢神经系统中也没有描述GIF及其影响。

Volz等人（1995年）通过与老鼠探针的筛查，从胰岛素瘤库获得了人类cDNA。该序列编码了预测的466-氨基酸蛋白，其79%的识别为大鼠同源，41%的身份为人类胰高血糖素状肽受体（138032）。他们发现，与人类重组的GIPR结合的细胞束缚了人类GIP。北方的斑点显示结肠癌、胰岛素瘤组织和HGT-1胃癌细胞的5.5 kb GIPR成绩单。山田等人（1995年）还分离了人类GIPR基因和cDNA。该基因包含14个外显子，跨越约14kb的基因组DNA，其中还包括17个阿鲁重复。正如G蛋白耦合受体家族成员所期望的那样，该蛋白质预计将有7个潜在的跨膜域。

格雷姆利希等人（1995年）从人类胰岛cDNA库中分离出GIMP受体的cDNA克隆。他们被发现编码不同形式的受体，这与COOH终端细胞质尾部插入27氨基酸不同。受体蛋白序列与大鼠GIM受体相同81%。

▼映射
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斯托费尔等人（1995年）通过原位杂交的荧光绘制了GIPR基因图谱，将19q13.2-q13.3染色体对应到染色体。通过荧光原位杂交和遗传联动分析，Gremlich等人（1995年）将GIPR基因绘制为19q13.3染色体，接近APOC2（608083）基因。

与2小时葡萄糖水平关联

口服葡萄糖耐受性测试（OGTT） 2 小时后的血浆血糖水平是用于诊断 2 型糖尿病的葡萄糖耐受性临床测量。Saxena等人（2010年）报告了9项全基因组关联研究的代谢分析，涉及15，234名非糖尿病患者，以及多达30，620人对29个孤立洛西的随访。他们确定了单核苷酸多态性（SNP），rs10423928的A等位基因，与增加的2小时葡萄糖水平（测试版（s.e..m）=0.09（0.01）mmol/l每A等位基因，p =2.0 x 10（-15）。GIPR A-等位基因携带者也显示胰岛素分泌减少（n = 22，492;胰岛素生成指数，p = 1.0 x 10（-17）;胰岛素与曲线下葡萄糖面积的比例，p = 1.3 x 10（-16）;和减少的内蛋白效应（n=804：p=4.3 x 10（-4）。。萨克塞纳等人（2010年）还确定了ADCY5（PGQTL1）中的变种：613460）（rs2877716， p = 4.2 x 10（-16））和附近其他几个基因与2小时葡萄糖有关。

▼基因功能
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舒等人（2009年）发现，从7名T2DM（NIDDM）患者的胰腺部分TCF7L2（602228）蛋白质水平下降：125853）与 7 个健康对照组相比。胰高血糖素样肽-1（GLP1R）受体的表达：138032）和 GIP 在人类 T2DM 小岛以及用 siRNA 治疗到 TCF7L2（siTCF7L2）的孤立人类小岛中减少。胰岛素分泌受葡萄糖、GLP1（138030）和GIMP刺激，但未受KCl或环丙氨酸单磷酸盐（cAMP）的刺激，在siTCF7L2治疗的孤立人类小岛中受损。TCF7L2 的损失导致 GLP1 和 GIP 刺激的 AKT（AKT1;164730）磷酸化，和AKT调解的Foxo-1（FOXO1A：136533）磷化和核排斥。舒等人（2009年）建议，通过TCF7L2和GLP1R/GIPR表达和T2DM信号之间的相互作用，可以调节β细胞的功能和生存。

▼动物模型
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为了确定GIF作为从肠道到胰腺β细胞的信号调停器的作用，宫崎骏等人（1999年）产生了具有GIPR基因靶向突变的小鼠。GIPR-/-小鼠的血糖水平较高，口服葡萄糖负荷后初始胰岛素反应受损。虽然由于补偿性较高的胰岛素分泌，GIPR+/+小鼠的高脂肪饮食（HFD）不会增加餐后摄入的血糖水平，但由于缺乏这种增强，小鼠的胃肠道血糖水平显著增加。因此，GIP调解的早期胰岛素分泌决定了体内口服葡萄糖负荷后的葡萄糖耐受性，并且由于GIP在高胰岛素需求产生的胰岛素分泌补偿性增强中起着重要作用，因此这种肠轴的缺陷可能有助于糖尿病的发病机理。

GIP的分泌，一种十二指肠激素，主要是由摄入的脂肪吸收引起的。宫崎骏等人（2002年）描述了通过GAP促进肥胖的新途径。喂养HFD的野生类型小鼠表现出GIP的过度分类和具有胰岛素抵抗力的极端内脏和皮下脂肪沉积。相比之下，缺乏GIP受体（Gipr-/-）的老鼠通过有针对性的干扰喂养高脂肪饮食，显然可以防止肥胖和胰岛素抵抗。此外，杂交的Gipr-/-与同源"肥胖"小鼠（见瘦素，164160）产生的双同源小鼠体重增加较少，并且比同源"肥胖"小鼠的体重下降。Gipr-/-小鼠有下呼吸商，并使用脂肪作为首选的能量基板，因此对肥胖有抵抗力。因此，宫崎骏等人（2002年）得出结论认为，GIP将营养过剩与肥胖症直接联系起来，是抗肥胖药物的潜在目标。

Kaneko等人（2019年）发现，Gipr在大脑中的激活导致HFD诱发的肥胖症的神经元瘦素耐药性，因为急性抑制大脑Gipr导致HFD诱导的肥胖小鼠体重、食物摄入量和脂肪质量依赖性下降。抑制大脑Gipr也降低了血糖和血清水平的瘦素和胰岛素在HFD诱导的肥胖小鼠。由于营养过剩，肠道循环性GIM增加，通过Gipr在大脑中起作用，并通过激活Rap1（RAP1A）抑制神经瘦素作用：179520），导致增加食物摄入量和肥胖小鼠.