白血病，慢性淋巴细胞

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是 B 淋巴细胞的常见肿瘤，这些细胞在骨髓、血液和淋巴组织中逐渐积累。这种疾病的临床演变是异质的，一些患者患有懒散的疾病，而另一些患者则有侵略性疾病和短暂的生存期（Quesada等人摘要，2012年）。

慢性淋巴细胞白血病易感性遗传异质性

易感性位点已对应到染色体 11p11（CLLS1;609630）和13q14（CLLS2;109543）分别通过全基因组联动分析和迁移研究。对9q34染色体（CLLS3）的易感性映射：612557）与DAPK1基因（600831）的降压调节有关。全基因组关联研究已确定染色体6p25.3（CLLS4;612558）和11q24.1（CLLS5：612559）.

▼临床特征
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Wiley等人（2002年）指出，CLL是发达国家中最常见的白血病类型，导致患者血液和骨髓中成熟的CD5（153340）阳性B淋巴细胞的逐渐积累。贫血和血小板增多是晚期疾病的特点，但反复感染和孢子虫，有或没有淋巴病变，出现在CLL的所有阶段。白血病CD5阳性B淋巴细胞降低了体内发生凋亡的能力，这一特征通常归因于BCL2过度表达的抗凋亡作用，尽管原毒通路的缺陷也可能导致B淋巴细胞在CLL个体中长期存活。

O'Keefe等人（2002年）报告说，由于B细胞淋巴瘤，2名成年人每人都患有伪血红素（眼前腔肿瘤细胞的积累）。在1名患者中，眼部发现是呈现体征：另一个伪丙比昂是在已知腹部淋巴瘤的患者身上发现的。作者的结论是，伪血小子可能代表全身淋巴瘤的最初表现或后来的并发症，类似于急性白血病的报告。

▼继承
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慢性淋巴细胞白血病似乎特别容易发生家族性疾病。对大量家庭（Gunz等人，1975年）的研究表明，CLL的家庭发病率比一般人口预期高出近3倍。同卵双胞胎与CLL的第一份报告是达梅谢克等人（1929年）。富β和索利纳斯（1963年）报告说，受影响的祖父，儿子和孙子。弗劳梅尼等人（1969年）报告说，与3个兄弟姐妹的免疫缺陷相关的慢性淋巴细胞白血病的家庭聚集。

布兰达等人（1978年）研究了患有慢性淋巴细胞白血病的母亲和儿子的淋巴细胞。形态、功能和表面标记特征非常相似，细胞和幽默免疫力的损伤也是如此。Blattner等人（1979年）报告了关于该家庭的更多信息，包括HLA研究以及对亲带女儿中结节性差的淋巴细胞淋巴瘤的描述。

Conley等人（1980年）发现慢性淋巴细胞白血病和自身免疫性疾病（甲状腺功能减退、恶性贫血、类风湿关节炎、全身性红斑狼疮）在CLL患者家庭中的频率增加。他们的结论是，这些家族的遗传因素扰乱了免疫系统的调节。

林奇等人（2002年）描述了一个家庭，父亲和他的所有4个孩子都有CLL。所有的孩子都是男性，2个是同卵双胞胎。CLL在父亲77岁时被诊断出患有同卵双胞胎，56岁和54岁被诊断为同卵双胞胎，其他兄弟的年龄分别为47岁和39岁。参见612557。

Goldin等人（2004年）利用瑞典家庭癌症数据库测试CLL和其他淋巴促进肿瘤的家庭风险增加。他们发现，病例亲属患CLL（相对风险（RR）=7.52）、非霍奇金淋巴瘤（605027）（RR=1.45）和霍奇金淋巴瘤（236000）的风险显著增加（ RR = 2.35）。CLL风险在父母、兄弟姐妹和病例后代、男性和女性亲属中相似，且诊断时不受病例年龄的影响。使用生命表方法分析时，预期并不显著。Goldin等人（2004年）得出结论，CLL的家庭成分与其他淋巴促进性恶性肿瘤共享，建议共同的遗传途径：然而，由于临床诊断的CLL并不常见，对亲属的绝对过度风险很小。

遗传预期

霍维茨等人（1996年）报告了对自身体主导慢性淋巴细胞白血病（p =0.008）的预期证据。在7个以自身体为主导的CLL血统的18名受影响个体中，父母一代的平均发病年龄为66，而年轻一代的平均发病年龄为51岁。根据这一预期证据，Horwitz等人（1996年）认为，不稳定DNA序列重复的动态突变可能是遗传造血恶性的一种常见机制。他们提出了3个可能候选染色体区域的家庭白血病预期：21q22.1-22.2，11q23.3在CBL2基因附近（165360），16q22在CBFB基因附近（121360）。

Goldin等人（1999年）对连续两代有CLL的13个家庭进行了一项研究，发现了预期的证据，即第2代早期疾病的发病。他们排除了可能解释这一发现的各种偏见，并表示他们计划寻找在有期待的家庭候选基因中重复的扩大的三核苷酸。

在7个CLL家庭中，有2个受影响的几代人表现出期待（平均呈现父母年龄为78岁; 平均第二代发病年龄为50岁），Auer等人（2006年）在基因组中从恶性B细胞分离出的DNA中未发现三核苷酸重复（TNR）扩张，这些扩张以前与其他疾病的预期现象有关。重复的遗传遵循了控制家庭和患病家庭的门德式继承模式。零星CLL患者的样本中也没有证据表明TNR在扩张。有一些证据表明，患者样本中某些等位基因长度的频率在某些位点存在轻微差异。

▼细胞遗传学
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布拉特纳等人（1976年）在5个兄弟姐妹和他们的父亲中的4个报告了CLL。Neuland等人的随访（1983年）显示，该病在1个西布中自发回归，其他临床模式发生变化。未受影响的西布患上了肺癌。两名CLL患者有12号染色体异常：1号染色体异常，另一个染色体12号染色体的二分心和转位混合。在同一个家庭中，沈等人（1987年）发现两兄弟重新排列了相同的重链变量区域基因。沈等人（1987年）提出，具有不同寻常DNA序列的V（H）基因定义了以前未被识别的V（H）基因家族。它被认为代表基因组，最多4个同源序列。

涉及 11q13 和 14q32 的迁移

筑本等人（1984年）克隆了携带t（11：14）（q13：q32）的B细胞CLL细胞的染色体断点。断点位于14号染色体上重链球的连接段。一个针对11号染色体的探针，在14q+上立即对应到断点5-prime，检测到CLL细胞中同源基因组DNA片段的重新排列;T（11：14）迁移时弥漫性大细胞淋巴瘤的DNA显示相同的重新排列。这种重新排列的DNA片段在Burkitt淋巴瘤细胞中不存在，t（8：14）转移或非再生人类淋巴细胞中不存在。筑本等人（1984年）得出结论，该基因为11q13，作者称之为BCL1（CCND1）：168461），与携带t（11：14）转移的细胞的恶性转化有关。

在B细胞CLL的2种不同案例中，筑本等人（1985年）发现，11号染色体上的断点在彼此的8个核苷酸内，14号染色体上的断点涉及Ig重链段的J4DNA片段（见，例如IGHV：147070）。由于他们检测到一个7mer-9mer信号状序列，在靠近断点的正常染色体11上有一个12个碱基长的间隔器，作者推测CLL中的t（11：14）染色体易位可能是特定的序列，可能涉及免疫球蛋白V-D-J基因段连接的重组系统。

转移 t（14：19）（q32;q13.1）也是 CLL 患者肿瘤细胞的反复转移。在1名这样的患者中，McKeithan等人（1987年）用免疫球蛋白重链球的探针分析了白血病细胞。他们利用IGHA1基因（146900）的探针，通过南方斑点分析检测出一个重新排列的带。克隆和制图后，亚克隆（BCL3：109560）通过对人-鼠体体细胞杂交体的分析证明来自19号染色体，确认重新排列的带包含转位断点交汇点。

其他细胞遗传异常

Espinet等人（2003年）描述了一个姐姐和弟弟，分别63岁和61，B细胞CLL具有传统细胞遗传学检测到的不同异常的卡约型：删除姐妹7q32，在1p36中插入，在兄弟中删除6q21。两个 sibs 在 D13S319 轨迹处都有 del（13）（q14），通过跨阶段 FISH 检测到。

CLL中基因组DNA最频繁的缺失发生在13q14染色体中。这种删除在大约50%的病例中很明显，并且与诊断和治疗需求之间的长间隔有关，即所谓的无治疗间隔（Dohner等人，2000年）。13q14 删除往往是 CLL 和其他类型的癌症的唯一异常（Calin 等人， 2005）.

Ng等人（2007年）在11（85%）中确定了13q14染色体的删除在鱼分析研究的13名遗传性CLL患者中。对 13q 区域进行精细映射后发现，CLL 的 4 个家庭的受影响成员在 D13S1324 和 D13S162 之间共享了 13q21.33-q22.2 染色体上最小删除的 3.68-Mb 候选区域。在 1 个家庭中，所有患有 CLL 的受影响人员在 13q14 中都有删除，并在 13q21.33-q22.2 共享单体型，这表明遗传因素可能倾向于 CLL。两个带有CD5+单克隆B细胞淋巴细胞增多症（MBL）的无症状硅酸盐携带风险单体型13q21.33-q22.2，其中一个也删除了13q14，这表明CLL和MBL之间的关系。Ng等人（2007年）认为，13q24删除可能代表一系列遗传事件的早期基因组变化，这些遗传事件倾向于发展CLL和/或MBL。直接测序分析在染色体 13q21-q22 区域 13 个基因的编码区域未检测到帧移位或无意义突变。

▼发病
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在一项对造血性癌症分子诊断的回顾中，Staudt（2003年）指出，对CLL细胞中免疫球蛋白基因突变的研究表明，CLL可能是两种截然不同的疾病。CLL细胞免疫球蛋白基因中体细胞突变的存在，定义了一组需要晚期或无治疗的稳定或缓慢渐进性疾病患者。相比之下，CLL细胞中免疫球蛋白基因突变的缺失，则定义了一组需要早期治疗的渐进临床疗程的患者。CLL的这2个亚型也可能与致癌机制不同，因为删除11q染色体上的ATM轨迹（607585）与CLL中没有免疫球蛋白基因突变以及一些患者存活期缩短有关（Staudt，2003年）。单一最具区别的基因ZAP70（176947）的表达以93%的准确率区分了这2个亚型（威斯特纳等人，2003年）。虽然分析免疫球蛋白基因序列将是一个具有挑战性和昂贵的测试，引入常规临床实践，定量RT-PCR检测或基于蛋白质的检测表达ZAP70是可行的，如Crespo等人的工作（2003年）所表明。

在14名与IgV（H）突变状态相称的CLL患者中， CD38（107270）表达和临床行为， Scielzo等人（2005）观察到，预后不佳的患者大多含有磷酸化HS1蛋白（601306），而只有一小部分HS1在预后良好的患者中磷酸化。当对26名未选患者进行较大组调查时，所有40名患者的存活曲线显示，以磷酸化HS1为主的患者的中位存活时间明显缩短。Scielzo等人（2005年）研究了B细胞受体参与后HS1的表达模式，发现由抗IgM刺激的正常成熟B细胞将HS1的非磷酸化形式或低磷化形式转向磷化程度更高的形式，天真的B细胞同时表现出HS1形式，记忆B细胞主要表示磷酸化成分。西尔佐等人（2005年）得出结论，抗原刺激在CLL中起着核心作用。

分子遗传学▼
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Puente等人（2011年）对4例CLL进行了全基因组测序，并发现了46个可能影响基因功能的体细胞突变。进一步分析363名CLL患者的这些突变，确定了4个反复变异的基因：NOTCH1（190198），出口-1（XPO1：602559），骨髓分化原反应基因-88（MYD88：602170），和凯尔奇一样6（KLHL6：614214）。在31（12.2%）中发现了非1基因的体变255例。MYD88 和 KLHL6 中的突变在具有变异免疫球蛋白基因的 CLL 病例中占主导地位，而 NOTCH1 和 XPO1 突变主要在未变异免疫球蛋白患者中检测到。体变模式在功能和临床分析的支持下，强烈表明复发的 NOTCH1、MYD88 和 XPO1 突变是导致该疾病临床演变的原发性变化。

在Puente等人研究的后续研究（2011年）中，奎萨达等人（2012年）使用对匹配肿瘤的全外体测序和来自105个CLL个体的正常样本进行测序，以识别每例45个体细胞突变的中位数，涉及1，100个不同的基因。免疫球蛋白基因（IGHV）可变区域体细胞超突变的病例中，每例蛋白质改变突变的数量高于没有此类突变的突变。在1100个体变基因中，78个基因反复变异，90%的患者在78个反复变异的基因中至少有1个发生体细胞突变。功能聚类分析表明，许多基因都与mRNA拼接通路、传输和收费等受体（如TLR1，601194）信号和凋亡有关。与普恩特等人报告的特定变异基因（2011年）不同，包括SF3B1（605590）、POT1（606478）、CHD2（602119）和LRP1B（608766）。所有 POT1 体细胞突变都出现在没有 IGHV 区域突变的肿瘤中，而 CHD2 体细胞突变仅出现在 IGHV 突变肿瘤中。这些发现支持了在CLL病例和没有IGHV突变的病例中参与疾病发展的不同机制的观点。桑格测序在25（9.5%）中识别出非1基因的体变在260例CLL病例中，在27例中发现了SF3B1基因的体变（9.7%）279例CLL。SF3B1基因编码了拼接体U2 snRNP（RNU2-1）中涉及的蛋白质：180690），表明在基因表达中起着重要作用。所有SF3B1突变都发生在非同位素的热域，SF3B1突变病例显示各种基因的截断mRNA的表达增强。临床上，SF3B1突变患者与其他突变患者相比，病情进展更快，整体存活率更低。在156例非霍奇金淋巴瘤（605027）中未发现SF3B1突变。

王等人（2011年）在91名CLL患者的DNA样本中进行了肿瘤和生殖系全外生和全基因组测序。9个基因在显著频率下发生变异，包括15%患者的TP53（191170），9%的ATM（607585），10%的MYD88，4%的NUTCH1。检测出五个新基因：SF3B1、ZMYM3（300061）、MAPK1（176948）、FBXW7（606278）和DDX3X（300160）。SF3B1在拼接体的催化核心发挥作用，是第二常变异的基因，15%的患者发生突变。SF3B1突变主要发生在染色体11q缺失的肿瘤中，这与CLL患者的预后不佳有关。王等人（2011年）发现，SF3B1突变的肿瘤样本在mRNA前拼接有变化。

Puente等人（2015年）描述了对452例CLL病例和54例单克隆B淋巴细胞增多症（前体疾病）患者的基因组学前景的全面评估。普恩特等人（2015年）延长了CLL驾驶员变更次数，包括ZNF292（616213）、ZMYM3、ARID1A（603024）和PTPN11（176876）的变化。Puente等人（2015年）还发现了非编码区域的新发性复发突变，包括NOCH1的3个主要区域，该突变导致异常拼接事件，增加NOCH1活性，并导致更积极的疾病。此外，位于 9p13 染色体上的增强剂发生突变，导致 B 细胞特异性转录因子 PAX5（167414）的表达减少。驾驶员改变的累积数量（0 到 4 或更多）在临床行为差异的患者之间受到歧视。

Landau等人（2015年）通过对538个CLL的全外置测序，确定了44个反复变异的基因和11个复发体拷贝数变化，并匹配了生殖系DNA样本，其中278个样本是在未来的临床试验中收集的。其中包括以前未被承认的假定癌症驱动因素（RPS15，180535：IKZF3， 606221），并统一确定RNA处理和出口， MYC活动，和MAPK信号作为CLL中涉及的中心路径.对这一大型数据集的克隆性分析进一步促进了驱动程序事件之间的时间关系的重建。59名患者的匹配预处理和复发样本之间的直接比较表明，克隆进化非常频繁。

有关 CLL 与 GNB1 基因体细胞突变之间的关联的讨论，请参阅139380。

待确认关联

Wiley等人（2002年）提出证据表明，12q24号染色体上纯能受体P2RX7的单核苷酸多态性导致替代E496A（见602566），CLL患者发生频率增加，表明这可能是一个易感因素。

Calin等人（2005年）发现，所有5名癌症患者都与家族CLL同属，在13q14号染色体的ARL11基因（609351）中都含有W149X多态性，而被分析的2名未受影响的成员则没有。这种同质化的唯一成员在她不到50岁时有肾癌和甲状腺腺瘤。在第三代中，有6名成员，其中1人接受了基本血栓血症（一种先发性状态）的诊断，具有多态性：其他5名成员不到40岁。

Calin 等人（2002 年）使用位置克隆识别了一类小型、非编码RNA 或微型RNA、miR15A（609703）和 miR16-1（609704）中的 2 个成员，它们位于删除的最小区域，位于 13q14，并且经常在 CLL 单元中删除或下调节。这一发现表明，大约50%的已知人类微RNA位于基因组的癌症相关区域（Calin等人，2004年），这表明微RNA在各种人类癌症的发病机理中发挥作用。Calin等人（2005年）发现了一个独特的微RNA表达特征，由13个基因组成，将ZAP70（176947）表达水平低的CLL病例与高浓度的患者和免疫球蛋白重链变区基因IgV（H）（见147070）的病例与变异IgV（H）的病例区分开来。同样的微RNA特征也与疾病进展的存在或缺失有关。他们还在miR16-1/miR15A（609704）的主要前体中发现了一种细菌线突变，导致体外和体内微RNA表达水平低，并与删除正常等位基因有关。在75名CLL患者中，42个序列微RNA中有5个发现了细菌或体细胞突变，但在160个没有癌症的受试者（p小于0.001）中未发现这种突变。

Cimmino等人（2005年）确定，米R15A和miR16-1的前9个核苷酸是BCL2 cDNA中部地区基地的补充。通过miRNA微阵拉芯片和西方斑点分析来自4个正常个体的CD5阳性淋巴细胞和26个CLL患者的样本，他们发现低miR15A和miR16-1水平和高BFL2蛋白水平与疾病相关。任何一个miRNA的过度表达不影响BFL2 mRNA的稳定性，但在后记水平上调节BFL2表达，在兆核细胞白血病细胞中过度表达miR15A或miR16-1诱发凋亡。

为了确定CLL的新易感性位点，Slager等人（2011年）在407例CLL病例中进行了全基因组关联研究，其中102例有CLL家族史，296例有对照组。为了确定这些家族CLL病例的特异性，他们分别分析了具有CLL家族史的病例子集。他们在另外252例家庭CLL病例和965个对照组样本中评估了这些分析的热门结果。在家族CLL病例的子集中，Slager等人（2011年）识别并确认了含有HLA-DQA1（146880）和HLA-DRB5（604776）基因的6p21.3染色体上的一个新细胞。该地区被5个SNP标记，其中最重要的是HLA-DRB5基因中的rs674313（风险等位基因T，组合p =6.92 x 10（-9）。这个轨迹没有显示零星的CLL病例之间有联系的证据。斯拉格等人的发现（2011年）支持了家族CLL病例具有零星CLL中未见的其他遗传变异的假设。通过联系分析，Bevan等人（2000年）先前曾报告排除了MHC区域内对6号染色体的CLL的影响。

Berndt等人（2013年）对CLL进行了当时最大的代谢分析，包括4项全基因组关联研究，共有3，100人患有CLL（病例）和7，667项对照组。在元分析中，Berndt等人（2013年）在9个新颖的轨迹中确定了10个孤立的相关SNP，并在2q13号染色体先前确定的轨迹上识别了一个孤立的信号。

▼种遗传学
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汉布林（2004年）指出，通过敏感技术，在40岁以上人群的血液中，可以发现与CLL细胞无法区分的B淋巴细胞的单克隆种群。

▼历史
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在临床细胞遗传学的早期，Gunz等人（1962年）描述了CLL中的染色体异常，影响一条小的以杂技为中心的染色体，可能是21号染色体，并将其指定为Ch（1）（基督城）染色体。该异常报告在6例，但没有发现在任何后来的细胞遗传学研究。在描述带状方法（卡斯珀森等人，1970年）之前，将近十年过去了，在开发可靠的原地杂交方法之前，将近20年过去了。