细胞周期素

CCND1 是全息酶的调节子单位，磷酸酯并灭活 RB 蛋白（RB1;614041），并以依赖环素基酶或CDK（见CDK2：116953）.此外，CCND1具有许多细胞循环和CDK孤立功能。CCND1 与转录因子、同活剂和核心压榨机关联并调节控制高结石乙酰化和染色素重塑蛋白。CCND1在细胞生长、新陈代谢和细胞分化方面也起着重要作用。CCND1的放大或过度表达在多种人类癌症的发展中起着关键作用，包括甲状腺腺瘤、乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤、黑色素瘤和前列腺癌（Fu等人，2004年）。

HGNC 批准的基因符号：CCND1
细胞遗传位置： 11q13.3基因组坐标（GRCh38）： 11：69，641，155-69，654，473（来自 NCBI）

▼克隆和表达
------
摩托库拉等人（1991年）从人类胎盘cDNA库克隆了CCND1，他们称之为PRAD1。PRAD1以前在11q13号染色体上被确定为染色体断点区域与甲状旁腺激素基因（PTH：168450） 在甲状腺腺瘤的副集（见细胞遗传学）.推断的CCND1蛋白含有295种氨基酸，计算分子质量为33.7 kD。它与环素（蛋白质）有着序列上的相似性，这种蛋白质与CDC2（116940）蛋白质激酶形成一种复合体，从而调节细胞周期的进展。北方污点分析在人类甲状腺和胎盘中发现了4.5 kb CCND1 mRNA。在牛和老鼠组织中也检测到Ccnd1表达。PRAD1 mRNA 水平在 HeLa 细胞的细胞周期中变化很大，G2/M 或 G1 达到峰值。Motokura等人（1991年）指出，PRAD1是受B细胞增生（见CYTOGENETICS）中转位t（11：14）（q13：q32）11q13断点影响的BCL1肿瘤基因。

熊等人（1991年）从人类胶质母细胞系中鉴定出CCND1，其基础是能够挽救一种缺氧的萌芽酵母菌株。CCND1基因的转录通过替代聚丙烯酸化产生了2个主要转录。成绩单及其34kD产品在胶质母细胞原产地线都非常丰富。

伊纳巴等人（1992年）使用murine cDNA克隆为3个周期D基因，这些基因通常表示在细胞周期的G1阶段，以克隆同源人类基因，包括CCND1。

▼基因结构
------
傅等人（2004年）说，CCND1基因含有5个外子。

▼映射
------
盖拉尼等人（1991年）对11q染色体的邻近区域进行了脉冲场凝胶电泳（PFGE）分析。BCL1 和 INT2（FGF3） 之间的最大距离：164950）基因小于或等于 160 kb。理查德等人（1991年）描述了11q12-q13区域的高分辨率辐射混合地图。伊纳巴等人（1992年）通过体细胞杂交研究和原位杂交荧光，将CCND1基因分配给11q13号染色体。

Szepetowski等人（1992年）的结论是，11q13的BCL1断点是小鼠染色体7（端粒侧）和19（中微子侧）保存的合成区中存在于人类/老鼠同源的2个区域之间的边界。

Szepetowski等人（1993年）在BCL1地区11q13中心区域放大的DNA小组中，对几个11q13 loci的放大模式进行了统计近邻分析。他们发现，包括BCL1在内的14个基因在共聚方面分为4个组。在使用物理制图时，取得了一致的结果，每个探针都杂交在由脉冲场凝胶电泳分离的罕见切割限制内核产生的人类DNA片段的南斑上。

▼基因功能
------
Hinds等人（1994年）提供了证据，证明环素D1基因可以作为一种异基因发挥作用。在培养细胞中，CCND1基因的cDNA克隆通过补充有缺陷的腺病毒E1A异基因，促进了细胞转化。

RB蛋白（614041）充当肿瘤抑制器，其功能的丧失与各类癌症的发展有关。DNA肿瘤病毒应该通过灭活RB基因产物来扰乱细胞周期的正常调节。Muller等人（1994年）证明，环素D1的细胞周期依赖表达依赖于功能性RB蛋白的存在。RB缺乏的肿瘤细胞系，以及表达病毒性蛋白的细胞，具有低或几乎无法检测的环素D1水平。循环素D1的表达，但不是环素A和E的表达，是由RB基因转化为RB缺乏肿瘤细胞引起的。

布里斯肯等人（2002年）发现催乳素（PRL）：176760） 诱导Igf2（147470） mRNA和Igf2诱导环素D1蛋白表达在小鼠乳腺上皮培养物。在Igf2缺陷细胞和环素D1缺陷细胞中，阿尔韦洛根西斯都发育迟缓。伊格夫2和催乳素受体（PRLR;176761） mRNA 在乳腺上皮中共存。布里斯肯等人（2002年）得出结论，IGF2是催乳素诱发的肺生成的调解人，催乳素、IGF2和环素D1是乳腺发育途径的组成部分。

丰田章男等人（2003年）发现朱蒙吉（JMJ）：601594） 小鼠缺乏导致胚胎血管肌细胞过度扩散。Jmj 缺乏胚胎显示环素 D1 的表达增强， 但没有其他环素检查。丰田章男等人（2003年）发现，Jmj在COS-7细胞中表达时绑定并抑制了环素D1促进剂，突变分析表明Jmj的N端220氨基酸具有抑制作用。环素D1的灭活挽救了Jmj缺陷胚胎的心脏过度扩散缺陷。丰田章男等人（2003年）得出结论，JMJ通过抑制环素D1表达来抑制心脏细胞增殖。

在几种癌症中积累β-卡泰宁（116806）会激活对TCF/LEF家族的转录因子有反应的基因。Tetsu 和麦考密克（1999）显示， β - 卡泰宁激活了循环剂 D1 促进器的转录。他们确定了与激活所需的共识TCF/LEF绑定站点相关的促进程序序列。p21 RAS 通过将转录调节器 ETS（见164720）或 CREB（CREB1） 绑定在促进器内的位点进一步激活了循环蛋白 D1 基因的转录：123810）. 表达突变β-卡泰宁的细胞产生高水平的环素D1 mRNA和蛋白质。此外，结肠癌细胞中TCF的显性阴性形式的表达抑制了环素D1的表达，而不影响其他环素或环素依赖激酶的表达，并导致细胞在G1中停止。

利用环素D1-空小鼠胚胎和各种细胞系统的成纤维细胞，王等人（2003年）确定，环素D1通过Rb（614041）和Cdk（见116940）孤立机制抑制了利根诱导的Pparg（601487）功能。抑制需要一个周期D1区域，预测形成螺旋环螺旋。在环素 D1-空成纤维细胞中，Pparg 特异性配体的脂肪细胞分化增强，可通过循环素 D1 的逆转病毒表达来逆转。环素D1-空小鼠显示肝硬化与Pparg活性增加一致。转基因小鼠的环素D1丰度降低，体内的Pparg表达增加。

Fu等人（2004年）审查了CCND1的正常和异常功能，重点是其孤立于CDK的功能。

Curtin等人（2005年）比较了BRAF（164757）和NRAS（164790）4个临床组的126个黑色素瘤拷贝数量和突变状态的全基因组变化，其中暴露于紫外线的程度不同。他们发现，具有野生型BRAF和NRAS的黑色素瘤经常增加依赖环素激酶-4（CDK4） 的基因拷贝数量：123829）和CCND1，它们是RAS-BRAF路径的下游组成部分。

通过对数百个肿瘤标本上数千个基因的表达模式的计算分析，Lamb等人（2003年）发现CEBP-β（CEBPB）：189965） 参与循环 D1 过度表达的后果。功能分析证实CEBPB参与调节受环素D1影响的基因，并确定CEBPB是人类癌症中环素D1活性的主要影响者。

Wang等人（2006年）发现，从环素D1-空小鼠培养的细胞中线粒体大小和活性增加。此外，野生型环素D1抑制了Nrf1（600879）的表达和活动，通过ser47的磷酸化诱导核编码线粒体基因。王等人（2006年）得出结论，环素D1协调线粒体功能和核DNA合成。

Peer等人（2008年）制定了一种战略，有选择地沉默环素D1，他们象征CyD1，在白细胞体内。目标稳定纳米粒子（tsNPs）装有CyD1-siRNA。抗体β-7异种蛋白（ITGB7;147559）然后用于瞄准特定的白细胞子集涉及肠道炎症。ITGB7-tsNPs的系统应用使白细胞中的CyD1静音，并通过抑制白细胞增殖和Th1细胞因子表达逆转小鼠实验诱发的结肠炎。Peer等人（2008年）得出结论认为，CyD1是一个潜在的抗炎靶点，并建议在其他治疗环境中应用类似的siRNA靶向模式可能是可行的。

王等人（2008年）表明，RNA结合蛋白TLS（137070）是DNA损伤信号的关键转录调节传感器，根据RNA的同位素调节，它特别与CREB结合蛋白（CBP） 结合并抑制其。600140）和p300高石乙酰转移酶（602700）在人类细胞系中抑制基因靶点CCND1的活动。向 CCND1 发起人招募 TLS 以引起基因特异性抑制，其方向是单链、低拷贝编号的非编码 RNA（ncRNA） 成绩单，这些成绩单系在 CCND1 的 5 个主要监管区域，这些区域是针对 DNA 损伤信号诱导的。Wang等人（2008年）建议，信号诱导的非编码RNA本地化到转录单位的监管区域，可以合作作为选择性配体，招募和调节不同类别的RNA结合核聚合器的活动，以响应特定信号，提供一个意想不到的非编码RNA/RNA结合蛋白为基础的战略，以整合转录程序。

Santra等人（2009年）确定FBXO31（609102）为候选肿瘤抑制剂，是致癌BRAF（164757）诱导原发性成纤维细胞和黑色素细胞衰老所需的17个因子中的1个。他们表明，FBXO31的异位表达通过一种前兆导向的途径来调节环素D1的退化，环素D1是G1到S阶段进展的重要调节器，导致G1被捕。环素 D1 退化源于与 FBXO31 的直接交互，依赖于 FBXO31 的 F 框图案和 hr286 的环素 D1 磷化，这是循环 D1 蛋白解质所必需的。DNA损伤反应参与对基因引起的衰老促使Santra等人（2009年）调查FBXO31在DNA修复中的作用。他们发现，伽马照射引起的DNA损伤导致FBXO31水平升高，这需要通过DNA损伤反应启动激酶ATM（607585）对FBXO31进行磷化。RNAi介导的FBXO31的击倒可以防止伽马照射后细胞在G1中受到有效逮捕，并显著提高对DNA损伤的敏感度。最后，Santra等人（2009年）显示，各种DNA破坏剂都导致FBXO31水平大幅上升，表明FBXO31的诱导是对基因氧化应激的一般反应。Santra等人（2009年）得出结论，他们的研究结果显示FBXO31是G1/S过渡的调节器，而G1/S过渡是DNA损伤引起的生长逮捕所特别需要的。

Bienvenu等人（2010年）开发了旗和血凝素标记的环素D1敲击小鼠菌株，允许高通量质谱法在不同的小鼠器官中搜索环素D1结合蛋白。除了细胞循环伙伴，Bienvenu等人（2010年）观察了转录中涉及的几种蛋白质。全基因组位置分析表明，在小鼠发育过程中，环素D1占据了大量表达基因的促进者。特别是，Bienvenu等人（2010年）发现，在开发小鼠视网膜环素D1结合了诺奇1基因（190198）的上游调控区域，在那里它用于招募CREB结合蛋白（CBP）：600140） 高石乙酰转移酶。环素D1的遗传消融导致CBP招募减少，Notch1促进区高结石乙酰化减少，并导致环素D1-空视网膜中的诺奇1成绩单和蛋白质水平下降。将诺奇1的活性等位基因转化为Ccnd1-/-视网膜会增加视网膜祖细胞的增殖，表明诺奇1信号的升级调节可缓解环素D1缺乏的表型。Bienvenu等人（2010年）得出结论，除了其成熟的细胞周期作用外，环素D1在小鼠发育中具有体内转录功能。他们的方法，称为"遗传蛋白质组学"，可以用来研究基本上任何蛋白质的体内功能。

Jirawatnotai等人（2011年）在几种人类肿瘤中为环素D1蛋白伙伴进行了一系列蛋白质组学筛查，发现环素D1直接结合RAD51（179617），而环素D1-RAD51相互作用是由辐射引起的。与RAD51一样，环素D1也以BRCA2（600185）依赖的方式被招募到DNA损伤部位。人类癌细胞中环素D1水平的降低损害了RAD51对受损DNA的招募，阻碍了同源重组介导DNA的修复，并增加了细胞对体外和体内辐射的敏感性。这种效应在缺乏视网膜母细胞瘤蛋白（614041）的癌细胞中可见，而这种蛋白质不需要D-环素来增殖。Jirawatnotai等人（2011年）得出结论，他们的发现揭示了一种核心细胞周期蛋白在DNA修复中的意外功能，并建议靶向环素D1可能也有益于视网膜母细胞瘤阴性癌症，这些癌症被认为不受环蛋白D1抑制的影响。

Lee等人（2014年）报告说，在小鼠中，胰岛素激活Ccnd1/Cdk4（123829），这反过来又增加了Gcn5（KAT2A）：602301） 乙酰转移酶活性，并抑制肝葡萄糖生产孤立于细胞周期进展。通过基于细胞的高通量化学屏幕，Lee等人（2014年）发现了一种Cdk4抑制剂，可有效降低Pgc1a（PPARGC1A）：604517） 乙酰化。胰岛素/Gsk3b（605004） 信号通过将 Ccnd1 隔离在细胞核中来诱导 Ccnd1 蛋白质稳定性。同时，膳食氨基酸增加肝Ccnd1 mRNA成绩单。激活 Ccnd1/Cdk4 激酶磷酸酯并激活 Gcn5，然后对葡萄糖基因进行类比和抑制 Pgc1a 活性。肝Ccnd1的丧失导致葡萄糖生成和高血糖增加。在糖尿病模型中，Ccnd1/Cdk4 长期升高，难以适应禁食/喂养过渡：然而，进一步激活这种激酶使血糖正常化。Lee等人（2014年）得出结论，胰岛素使用后层细胞细胞细胞循环机制的组件，孤立于细胞分裂控制葡萄糖平衡。

杨等人（2017年）表明，在线粒体病变后，人类细胞根据可变线粒基因和应激信号的相互竞争的记忆做出基本的细胞周期进入或退出决定。母细胞不会在线粒体病前的细胞周期检查点抹去信号历史，而是将DNA损伤引起的p53蛋白和线粒蛋白诱导的循环D1 mRNA传递给刚出生的女儿细胞。线粒体病后，转移的CCND1 mRNA和p53（191170）蛋白诱发环素D1和CDK抑制剂p21（CDKN1A） 的可变表达：116899）几乎完全决定了女儿细胞的细胞周期承诺。杨等人（2017年）发现，通过p21对环素D1-CDK4活性的气压抑制以超敏感的方式控制RB和E2F（189971）转录程序。因此，女儿细胞通过将可变线粒基因和应力信号的记忆转换为循环素 D1 和 p21 表达之间的竞争来控制增殖-静止决策。杨等人（2017年）提出了基于自然变异、记忆和竞争的细胞周期控制原则，以最大限度地提高细胞数量的健康。

张等人（2018年）表明，PDL1（605402）蛋白质丰度由环素D-CDK4和滞蛋白 3（603136）-SPOP（602650）E3韧带通过蛋白酶介导降解调节。抑制CDK4和CDK6（603368）体内通过阻塞SPOP的环素D-CDK4介导磷酸化，从而通过相促进复合活化剂FZR1（603619）促进SPOP降解，从而增加PDL1蛋白水平。SPOP 功能丧失突变损害了无处不在的介导 PDL1 退化，导致小鼠肿瘤和原发性人类前列腺癌标本中的 PDL1 水平增加，肿瘤渗透淋巴细胞数量减少。值得注意的是，结合CDK4/6抑制剂治疗与抗PD1（600244）免疫疗法，可增强肿瘤回归，显著提高小鼠肿瘤模型的整体存活率。张等人（2018年）得出结论，他们的研究揭示了一种新的分子机制，通过细胞循环激酶调节PDL1蛋白质的稳定性，并揭示了使用CDK4/6抑制剂和PD1-PDL1免疫检查点封锁的组合治疗，以提高人类癌症的治疗效果的潜力。

▼细胞遗传学
------
CCND1/IGHG1融合基因

筑本等人（1984年）克隆了慢性淋巴细胞白血病（CLL：见151400）细胞的染色体断点，这些细胞携带t（11：14）（q13：q32）。断点位于重链轨迹（IGHG1） 的连接段：147100） 染色体 14.分离出一个针对11号染色体的探针，并立即绘制出14q+染色体断点的5个引子图。探针探测到CLL细胞中同源基因组DNA片段和DNA中同源基因组DNA片段的重新排列，该片段来自一个扩散的大细胞淋巴瘤，T（11：14）转移。这种重新排列的DNA片段在Burkitt淋巴瘤细胞中不存在，t（8：14）转移，也不存在于非肿瘤性人类淋巴细胞中。因此，该探针可用于识别和鉴定位于11q13上的基因，该基因涉及T（11：14）迁移中B细胞的恶性转化，筑本等人（1984年）称之为BCL1。

在2例不同的B细胞慢性淋巴白血病病例中，筑本等人（1985年）发现，11号染色体上的断点在彼此的8个核苷酸内，14号染色体上涉及Ig重链段的J4DNA片段。由于他们在接近断点的正常染色体11上检测到带有12个碱基长间隔的7mer-9mer信号序列，他们推测CLL中的t（11：14）染色体迁移可能是特定的序列，可能涉及免疫球蛋白V-D-J基因段连接的重组系统。

通过在14q32将肿瘤转移到IgH轨迹来调节肿瘤是B细胞肿瘤发病机理中的开创性事件。在多发性骨髓瘤（254500）中，已报告转位到IgH轨迹的发病率为20%至60%。对于大多数迁移，伴侣染色体是未知的：对其他人来说，已经证明了各种染色体伙伴，其中11q13（环素D1所在的位置）是唯一经常涉及的染色体（Chesi等人，1996年）：伯格萨格尔等人，1996年：切西等人，1997年）。

CCND1/PTH融合基因

阿诺德等人（1989年）发现2个甲状腺腺瘤，其克隆限制片段异常涉及甲状旁腺激素轨迹（PTH）：168450），并在其中一个肿瘤中显示，DNA重新排列发生在PTTH轨迹：重新排列将PTTH基因的5个主要侧翼区域与其编码外显子分离，也许在PTTH调控元素的影响下放置一个新相邻的基因：与PTTH结合的DNA通常对应到11q13，已知染色体本地化的几个异基因，包括BCL1：重新排列是对11q13的轨迹的相互、保守的重组，最初被指定为D11S287，PTH为11p15。

PRAD1，以前被指定为D11S287E，在11q13被确定为染色体断点区域，在甲状腺瘤的副组中与PTTH基因重新排列。PRAD1 已与 BCL1 关联，与 11q13 放大的乳房和鳞状细胞肿瘤子集有关。罗森博格等人（1991年）发现，在一些甲状腺瘤中，体细胞突变将PRAD1基因置于PTTH基因的促进者之下。PRAD1在甲状腺腺瘤的一个子集中被严重过度表达。罗森博格等人（1991年）推测PRAD1可能是BCL1肿瘤基因：除了BFL1之外，PFGE证明的PRAD1 mRNA在7个中心细胞淋巴瘤（基尔分类）中的7个中得到了充分的表达，而13个密切相关但非中心性淋巴瘤。在7个中心淋巴瘤中，有3个可以检测到BCL1DNA重新排列。此外，2例慢性淋巴细胞白血病与BCL1重新排列过度表达PRAD1，相比之下，5 CLL控制。盖拉尼等人（1991年）使用脉冲场凝胶电泳（PFGE）发现，BCL1和PRAD1彼此的电胶电胶电磷不到或等于48kb。小松等人（1994年）在11q13的变异染色体迁移中提出了研究结果，强烈支持BCL1基因与PRAD1相同这一结论。

CCND1/IGLC1 融合基因

小松等人（1994年）研究了一名患者，该患者表现出兰姆达免疫球蛋白光链基因（IGLC1） 的并列：147220） PRAD1基因在其3质端，导致PRAD1 mRNA的过度表达。

CCND1/FSTL3 融合基因

在B细胞慢性淋巴细胞白血病的病例中，Rimokh等人（1993年）发现了t（11：19）（q13：p13）染色体迁移。发现这种转移涉及11q13染色体上的CCND1轨迹，并导致产生异常的CCND1记录，其中CCND1的3质未翻译区域被融合到19号染色体上的转录单元（Rimokh等人，1994年）。哈耶特等人（1998年）确定CCND1在这种转移中的融合伙伴是叶他汀类3基因（FSTL3）：605343）.

迁移的形成

Roix等人（2003年）研究了为什么染色体之间的转移往往在基因组的特定断点复发的问题。他们提供了证据，证明高阶的空间基因组组织是形成反复转移的一个促成因素。他们表明，在各种B细胞淋巴瘤中反复转移的MYC（190080）、BCL和免疫球蛋白，在正常B细胞中相对于对方处于接近空间的位置。空间接近的洛西在正常B细胞中非随机地定位在细胞核内部。这种位点接近是高阶基因组结构的结果，而不是单个基因的特性。结果表明，人类淋巴瘤，也许还有其他组织中特定转移的形成，部分是由基因组的高阶空间组织决定的。

分子遗传学▼
------
CCND1基因在核苷酸870（科顿242：168461.0001）调节mRNA拼接产生2个成绩单（贝蒂彻等人，1995年）。虽然这两个抄本编码蛋白质包含功能环蛋白框在氨基酸55至161，一个成绩单不包含exon 5序列编码蛋白质不稳定（PEST）破坏框负责蛋白质的快速周转。多态性的 A 和 G 等位基因都编码了 2 个成绩单，但 A 等位基因优先编码缺少 exon 5 的转录，导致 CCND1 级别增加状态，即使在异质状态下也是如此。CCND1 870G-A多态性影响结肠直肠癌易感性（114550）（孔等人，2000年）：孔等人，2001年）。Le Marchand等人（2003年）发现CCND1 870A等位基因与白色和夏威夷晚期结肠直肠癌之间有联系，但日本患者没有关联：直肠癌比结肠癌更强。

Zatyka等人（2002年）通过对118名冯·希佩尔-林道病患者（193300年）进行基因对118名患者进行基因对比，发现CCND1 870G-A SNP的G等位基因与视网膜血管瘤数量明显增加（p 0.04）有关。拥有1个或1个以上的G等位基因也与早期诊断的中枢神经系统血管母细胞瘤有关，尽管这种差异没有达到统计学意义（p 0.05）。

肾癌易感性

普渡等人（2011年）对3，772名受影响个体的肾细胞癌进行了两阶段全基因组关联研究，从11项研究中对8，505项欧洲背景进行了对照，对2，198例病例和4，918例对照的3项复制研究对6名SNP进行了跟踪研究。一个轨迹在EPPAS1附近的2p21号染色体上（603349）：第二个轨迹，rs7105934在11q13.3，不包含任何特征基因（p=7.8 x 10（-14）。Schodel等人（2012年）表明，染色体11q13.3上这个偏远的相互区域的多态性调节了缺氧诱导因子（HIF： 见603348）在CCND1的迄今未识别的转录增强剂，是特定于肾癌的特点是冯希佩尔-林道肿瘤抑制剂灭活（608537）。保护性单体型损害HIF2（见603349）的结合，导致环素D1表达的均等性不平衡，从而影响缺氧通路与细胞周期控制之间的联系。

易感雌激素受体阳性乳腺癌

法国等人（2013年）对41例对照组41个病例控制研究的89，050名欧洲受试者的4，405个变种进行了分析，并在11q13号染色体上确定了雌激素受体阳性乳腺癌的3个孤立关联信号（见114480）。最强信号对应到转录增强元素中，最佳候选因果变种rs554219的G等位基因增加患乳腺癌的风险，减少记者测定中ELK4（600246）转录和红素酶活性的结合，并可能与肿瘤中的低环素D1蛋白水平相关。另一个候选变种rs78540526位于相同的增强元件中。另一个风险关联信号rs75915166在消音器元件内创建 GATA3（131320）绑定站点。色度素对比研究表明，这些增强剂和消音器元素相互作用，并与其可能的目标基因CCND1相互作用。

▼动物模型
------
王等人（1994年）生产的转基因小鼠含有MMTV-LTR（小鼠乳腺肿瘤病毒长端重复），作为环素D1上游的促进器序列。转基因的过度表达导致乳腺细胞异常增殖和乳腺癌的发展。作者建议，关于11q13的DNA扩增报告，即人类在乳腺癌的15%到20%中循环素D1的位置，可能由该基因来解释。

西辛斯基等人（1995年）利用胚胎干细胞中的基因靶向产生缺乏环素D1的小鼠。环素D1-空突变小鼠发展为术语，但显示体型缩小，生存能力下降，神经损伤症状。由于胚胎发育过程中的增殖性衰竭，他们的视网膜显示出细胞数量显著减少。对正常小鼠胚胎的原位杂交研究表明，小鼠的环素D1水平极高，这向作者表明，这种组织对环素D1的特殊依赖性。在成年突变女性中，乳房上皮隔间没有经历与怀孕相关的巨大增殖变化，尽管卵巢类固醇激素水平正常。因此，作者推测，在怀孕期间，由类固醇引起的乳腺上皮增殖可能通过环素D1驱动。

Ma等人（1998年）研究了小眼睛有薄视网膜的环素D1缺陷小鼠，并观察到视网膜细胞增殖水平较低，光感受器细胞死亡的独特模式。死亡首先在网膜中分散的细胞群中观察到。然后，它似乎从这几个细胞扩散到附近的光感受器，最终在光感受器层产生广泛的孔。这些洞似乎充满了来自内部核层的内层。死亡主要发生在产后第二至第四周。啮齿动物的光感受器退化的其他模型则不同，它们在网状体上发生得更均匀，死亡在较长时间内进行，直到所有或几乎所有的光感受器退化。Ma等人（1998年）发现，bcl2转基因的表达无法阻止死亡。

耿等人（1999年）产生了一个小鼠菌株，其中Ccnd1基因的编码序列被删除，取而代之的是人类环素E1（CCNE1）：123837）。 在这些小鼠的组织和细胞中，人类CCNE1的表达模式忠实地再现了通常与小鼠Ccnd1相关的表达模式。CCNE1取代Ccnd1挽救了Ccnd1缺陷的所有表型表现，并恢复了Ccnd1依赖组织的正常发育。因此，耿等人（1999年）得出结论，CCNE1可以功能取代CCND1。此外，该研究表明，CCNE1是CCND1的主要下游目标。

利用超结构分析分析缺乏Ccnd1或Ccnd2（123833）的小鼠，Kim等人（2000年）没有发现施万细胞的形成或功能缺陷。他们的结论是，在发育过程中，施万细胞的增殖和分化不需要Ccnd1和Ccnd2。然而，尽管存在功能生长因子受体，但来自Ccnd1淘汰小鼠的成熟施万细胞的生长在初级培养中受损。Kim等人（2000年）观察到不成熟的施万细胞的线粒体反应没有差异，并假设Ccnd1的损失是由其他D型环素在不成熟的施万细胞内以多余方式运作的表达来弥补的。

尽管Schwann细胞在Ccnd1-knockout小鼠受伤后无法正常复制，Kim等人（2000年）观察到，在神经转断和神经粉碎损伤之后，与野生型小鼠相比，轴向再生的速度和程度没有差异。他们还在耿等人（1999年）制造的环素E/D1-敲击小鼠中发现了施万恩细胞神经损伤引起的再生生长缺陷。Kim等人（2000年）的结论是，施万氏细胞增殖在瓦勒亚退化期间正常进行所需的是环素D1蛋白本身，而不是环素D1基因的调控元素。他们建议，通过循环素D1，有选择地调节成熟Schwann细胞在培养和动物再生生长中的开关通道生长。

如前所述，环素D1-空小鼠是可行的，但表现出发育异常，视网膜低下，和怀孕麻木腺。测试环素 D1 与 p27（Kip1）（CDKN1B） 交互的重要性：600778） 在活小鼠中，耿等人（2001年）与缺乏p27（Kip1）的小鼠交叉循环D1缺陷小鼠，并产生双空动物。他们报告说，p27（Kip1）的消融基本上恢复了环素D1缺乏小鼠的正常发育。这些结果提供了遗传证据，证明p27（Kip1）在环素D1下游起作用。

大多数人类乳腺癌过度表达环素D1，核心细胞循环机械的组成部分。Yu等人（2001年）证明，环素D1-/-小鼠对Neu（164870）和Ras（190020）肿瘤引起的乳腺癌具有抗药性。然而，缺乏环素D1的动物仍然对乳腺上皮的其他致癌途径完全敏感，例如由Myc（190080）或Wnt1（164820）驱动的。Yu等人（2001年）的分析表明，在乳腺上皮细胞中，Neu/Ras通路通过环素D1连接到细胞循环机械，解释了循环素D1对组织恶性转化的绝对依赖。结果表明，抗环素D1疗法在用激活的Neu/Ras通路治疗人类乳腺癌方面可能非常具体。

Kozar等人（2004年）通过产生缺乏所有D-环素的小鼠，测试了小鼠发育和增殖中对D-cyclins的需求。Ccnd1 -/-Ccnd2-/-Ccnd3（123834）- /-小鼠发育到妊娠中/晚期，死于心脏异常和严重贫血。作者发现，生长造血干细胞急需D-环素。相比之下，环素D缺乏成纤维细胞几乎正常增殖，但在细胞周期重新进入中对线粒体刺激的需求增加。Ccnd1 -/-Ccnd2-/-Ccnd3-/-细胞的增殖对p16（INK4a）（600160）的抑制具有抗药性，但它严重依赖CDK2（116953）。缺乏D-环素的细胞对致癌转化的易感性降低。

齐基蒂斯等人（2005年）发现，肿瘤由伊尼1（SMARCB1） 发展而来：601607） +/-小鼠是沙布多德，有缺陷的伊尼1蛋白，并表达Ccnd1。他们用Ccnd1-/-小鼠穿越了伊尼1+/-小鼠，发现这些小鼠没有发展出自发的肿瘤，这与父母的伊尼1+/-小鼠形成鲜明对比。齐基蒂斯等人（2005年）得出结论，CCND1是流膜肿瘤起源的关键调解人。

▼阿莱利克变种（1 选定示例）：
------

.0001 结肠直肠癌，易感性
冯·希佩尔-林道综合征，修改者，包括
多发性骨髓瘤，t（11：14）类型，易感性，包括
CCND1， 870G-A（rs603965）
易患结肠直肠癌

CCND1基因在核苷酸870（codon 242）中含有一种常见的G/A多态性，该多态性调节mRNA拼接以产生2个抄本，其中一个缺乏外例5序列编码蛋白质破坏稳定（PEST）破坏框，负责蛋白质的快速周转。多态性的 A 和 G 等位基因都编码了 2 个成绩单，但 A 等位基因优先编码缺少 exon 5 的转录，导致 CCND1 级别增加状态，即使在异质状态下也是如此。CCND1 870G-A多态性影响结肠直肠癌易感性（114500）（孔等人，2000年）：孔等人，2001年）。Le Marchand等人（2003年）在白人和夏威夷人中发现了CCND1 870A等位基因与晚期结肠直肠癌（114500）之间的关联，但不是日本患者：直肠癌比结肠癌更强。

冯·希佩尔-林道综合症，修改者

为了评估CCND1变异对冯·希佩尔-林道病（193300年）视网膜、肾脏和中枢神经系统（CNS）表现的影响，Zatyka等人（2002年）为242 SNP的118名患者进行了基因化。30名患者（25%）拥有AA基因型， 56（47%）AG基因型和32（27%）GG基因型。与AA同源体（p 0.04）相比，携带G等位基因的个人视网膜血管瘤的数量要高得多。拥有1个或1个以上的G等位基因与CNS血管母细胞瘤的早期诊断有近2倍的联系，尽管这种差异没有达到统计学意义（p 0.05）。对肾细胞癌发病的类似分析没有显示与CCND1基因型有关的证据。

易感多发性骨髓瘤，t（11：14） 类型

Weinhold等人（2013年）对多发性骨髓瘤（254500）进行了2项全基因组关联研究的代谢分析，包括总共1，661名受影响的个人，以研究开发特定肿瘤卡约型的风险。他们发现 t（11：14）（q13;q32） 迁移， 其中CCND1置于免疫球蛋白重链（147100）增强剂的控制之下，与CCND1 870A-G多态性（rs603965）（p= 7.96 x 10（-11）密切相关。虽然大多数研究发现870A等位基因（允许产生环素D1b成绩单）与癌症风险增加之间存在关联，但Weinhold等人（2013年）发现870G等位基因（导致D1a转录的产生）与t（11：14）多发性骨髓瘤的风险之间存在关联。缺乏CCND1基因型与其他多发性骨髓瘤子群的关联，这些亚群也以免疫球蛋白转移为特征，放松对其他基因的管制，这与通过一般机制促进发育的rs603965基因型相反。Weinhold等人（2013年）得出结论，这些结果提供了一个模型，其中构成遗传因素与特定染色体迁移的风险相关。