多功能蛋白聚糖;瓦格纳综合征 1

大型软骨素硫酸盐蛋白石，如白化病，首先在葫芦软骨中发现，在那里它们与透明质特别相互作用，并形成大型超分子复合物。与其他基质糖蛋白一起，它们提供机械支持和固定负电荷。这种分子也存在于各种软组织中，它们可能发挥额外的生理作用（凯伦和林达尔，1991年）。

HGNC 批准的基因符号：VCAN

细胞遗传位置： 5q14.2-q14.3基因组坐标（GRCh38）： 5：83，471，743-83，582，301（来自 NCBI）

维西嘉基因编码4个细胞外基质（ECM）等形，这些等形体在中央糖核糖（GAG）结合区域的存在或长度上有所不同。这些蛋白质调节细胞粘附、分化和生存，此外还有细胞增殖、迁移和ECM组装（Wight（2002年）审查）。

▼克隆和表达
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齐默尔曼和鲁斯拉赫蒂（1989年）克隆并测序了纤维细胞软骨素硫酸蛋白核蛋白的核心蛋白质的cDNA。他们指定它为维西坎，以表彰其多功能模块化结构。德科林（125255）和大坎（301870）是另外两个软组织蛋白体。推断的2，409-氨基酸维西坎蛋白具有20残留N-终端信号序列，其次是潜在的透明质酸结合域和具有几个假定糖氨基糖（GAG）附着点的长中心区域。在 C 终点站附近，Versican 具有 2 个 EGF（131530）样重复、一个 lectin（见606782）样序列，以及一个补充调节蛋白（参见 CFHR1，134371）样域。

Naso等人（1995年）报告说，小鼠的维西干蛋白与人类紫杉蛋白相同89%，在13天、14天和18天在小鼠胚胎中表达强烈。

通过筛选U251G人类光照体细胞系cDNA库，然后组装重叠的基因组和cDNA克隆，杜尔-齐默尔曼和齐默尔曼（1994年）获得了全长紫菜。推断出的3，396-氨基酸蛋白，他们称之为等形V0，在没有N-终端信号肽的情况下，其计算分子质量为370 kD。它有23个潜在的N-糖化站点，39个潜在的O-糖化站点，以及17至23个用于GAG修改的假定站点。RT-PCR对6个人体组织、2个细胞系、原发性人体皮肤成纤维细胞和角蛋白细胞的分析表明，另外2个维西坎拼接变种V1和V2的可变表达，这些变种在蛋白质GAG附着部分的长度上有所不同。Versican V1 和 V2 包括 GAG-α 或 GAG-β 域，分别为大约 5 到 8 或 12 到 15 个 GAG 链提供附件站点。在 V0 变种中，存在 GAG-α和 GAG-测试版。

Zako等人（1995年）证明了另一种拼接变种，指定V3的存在，它缺乏硫酸软骨酸酸附着区，这是蛋白石分子中最独特的部分。

博德-莱斯涅夫斯卡等人（1996年）利用亲和力纯化多克隆抗体研究了紫杉的分布，这些抗体能识别突出的维西坎拼接变种V0和V1的核心蛋白质。Versican 存在于各种器官的松散结缔组织中，并且经常与弹性纤维网络相关联。它被本地化在大多数光滑的肌肉组织和纤维和弹性软骨。在中央和周围神经系统、表皮基底层以及某些腺体表皮的发光表面都注意到了Versican染色。在血管中，静脉和弹性动脉的所有3层壁层都存在紫杉。在肌肉动脉中，免疫活性通常仅限于神经病。然而，它出现在媒体和动脉粥样层转换的船壁的分裂弹性间。

▼基因结构
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Naso等人（1994年）显示，人类动词基因含有15个跨越90kb以上的外子。其中之一，exon 7，用于替代拼接变种。作者对该基因的5个主要促进器区域进行了测序，发现该基因包含AP2（107580）和Sp1（189906）等交易者的众多结合位点。他们使用瞬态瞬态感染研究来证明促进剂在中性细胞和上皮细胞中都运作良好。作者使用删除研究来表明，这个5-prime区域（约-630）包含强大的增强剂和强大的负面调节元素。

▼映射
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CSPG1（AGC1;155760）和CSPG2是不确定的，直到两个基因被映射。CSPG1位于15号染色体上，而Iozzo等人（1992年）证明CSPG2基因位于5号染色体上。他们使用人/啮齿动物体细胞混合体的组合，包括包含部分删除5号染色体的混合体面板，并通过原位杂交将分配范围缩小到5q12-q14，精确站点可能是5q13.2。

Naso等人（1995年）利用特异性背交叉分析，将Cspg2基因分配给小鼠染色体13，该区域与5q同步。

▼基因功能
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Hirose等人（2001年）指出，从人类ACHN肾腺癌细胞系中提取的紫菜通过其软骨素硫酸盐侧链与白细胞粘附分子L-选择素（SELL） 相互作用：153240）和CD44（107269）。他们利用一个由18种不同细胞因子组成的小组发现，人类维西嘉人还结合了一组特定的细胞因子，这些细胞因子会吸引单核白细胞，包括SLC（CCL21：602737）和MCP1（CCL2;158105）. 韦尔西干羽化 SLC 诱发的全格林α-4（ITGA4;192975）-测试版-7（ITGB7;147559）-介质粘附在小鼠T细胞中。韦尔西坎还通过 SLC 和 SDF1-β（CXCL12） 调节了细胞内钙动员：600835）在小鼠B和人类T细胞。胆汁酶治疗或洪水与可溶性软骨素硫酸盐废除细胞因子结合和细胞反应，表明GAG侧链的葡萄干需要结合细胞因子。Hirose等人（2001年）得出结论，紫菜是化学碱功能的负调节器。

为了确定TP53（191170）基因剂量是否影响目标基因的转录调控，Yoon等人（2002年）利用带有野生型p53的人类细胞或1或两个TP53等位基因进行寡核苷酸阵列基因表达分析，这些细胞被同源重组破坏。他们确定了35个基因，包括CSPG2，其表达与TP53的剂量显著相关。Motif 搜索分析显示，CSPG2 在其第一个直流中包含 p53 共识绑定站点。体外和体内测定表明，CSPG2由p53直接激活。

Dutt等人（2006年）表明，单单是人工紫杉V0和V1或小牛主动脉V1的混合物，就抑制了早期大鼠神经峰干细胞（eNCSC）在涂有人类纤维素（FN1）的基板上的迁移：135600）. 当解释性植物在纤维素和纤维素加维西坎的交替条纹上培养时，eNCSC仅沿着无紫杉表面迁移。接触紫杉基板并不影响 eNCSC 分化。相比之下，小鼠胚胎成纤维细胞没有表现出基板偏好。从维西坎V0/V1中去除GAG莫伊蒂并没有改变eNCSC基质偏好，表明深皮反移民能力存在于其核心糖蛋白中。韦尔西坎似乎干扰了 eNCSC 粘附在纤维素涂层基板上。

MAGP1 的替代拼接（MFAP2;156790） 产生细胞外蛋白（MAGP1A），与微纤维相关联，细胞内蛋白质（MAGP1B）。Segade等人利用表达式阵列和RT-PCR分析（2007年）发现，在人类SAOS-2骨肉瘤细胞中，MAGP1B的稳定表达导致所有4个眩晕拼接变种显著上升。

为了了解癌细胞如何感染炎症性微环境，Kim等人（2009年）对转移性癌变分泌的巨噬细胞激活因子进行了生化筛查。他们证明，在筛查的细胞系中，刘易斯肺癌（LLC）是最有效的大噬菌活化剂，导致白细胞间-6（IL6）：147620） 和肿瘤坏死因子-α（TNFA;191160） 通过激活收费类受体家庭成员TLR2（603028）和TLR6（605403）。发现有限责任公司转移需要TNF-α和TLR2。有限责任公司条件介质的生化纯化导致细胞外基质蛋白石黄酱的鉴定，这是在许多人类肿瘤，包括肺癌，作为一个宏噬菌体活化剂，通过TLR2及其核心感知器TLR6和CD14（158120）。通过激活TLR2：TLR6复合物，并通过骨髓细胞诱导TNF-α分泌物，威西嘉能强烈地增强LLC转移性生长。Kim等人（2009年）得出结论，他们的研究结果解释了先进的癌细胞如何篡夺宿主天生免疫系统的成分，包括骨髓衍生的骨髓原因，从而产生一种炎症性微环境，有利于转移性生长。

分子遗传学▼
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瓦格纳维特雷蒂诺病（WGVRP;143200）是一种自身体占主导地位的视网膜病变。宫本等人（2005年）在日本家庭中与这种疾病分离的CSPG2基因第7号的三主接受者拼接站点的二基进行了异质的A-G转口（118661.0001）。

在瓦格纳（1938年）最初描述的具有异种病变的5代瑞士大家族中，克洛克纳-格鲁塞姆等人（2006年）在VCAN基因（118661.0002）的直方8中发现了一个与疾病完全隔离的异质性拼接位点突变。

在7个患有病毒性病变的荷兰家庭的受影响成员中，Mukhopadhyay等人（2006年）在VCAN基因的直方7（118661.0003-118661.0005）中确定了3个拼接位点突变的异质性。使用患者血液样本中的RNA进行定量PCR显示，在所有有直流7核苷酸变化的患者以及未识别因果变异的中国家庭中，V2和V3拼接变种（分别增加38倍和12倍以上）具有显著显著意义（p小于0.0001）。穆霍帕迪亚伊等人（2006年）认为，瓦格纳异种病是由由内向变异介导的紫杉醇等形失衡引起的。

在一个4代法国家庭中，有严重的葡萄球菌紊乱对应到5q13-q14，Brezin等人（2011年）在VCAN基因（118661.0006）的直肠7中发现了一个异质性拼接位点突变，该突变与疾病分离，没有发现100个法国对照组。

在英国家庭和法国家庭与瓦格纳维特雷蒂诺病， Kloeckener-Gruissem等人（2013年）对VCAN基因进行了测序，并分别在VCAN基因的直方8和直方7中识别了2个异质拼接位位突变，这些突变与每个家族的疾病（118661.0007和118661.0008）分离。来自这些家族的所有患者成纤维细胞和血液样本以及瓦格纳（1938年）最初描述的瑞士家族的异体病变种水平显著增加，尽管增加幅度因组织和突变而异。患者和对照组之间的成纤维细胞或血液中的 V0 和 V1 水平没有统计学上显著差异。

▼阿莱利克变种（8 个选定示例）：
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.0001 瓦格纳维特雷蒂诺病
VCAN， IVS7AS， A-G， -2
在瓦格纳综合征（WGVRP） 的日本家庭中;143200），其中4代成员，共13人，11人在研究时生活，受到影响，宫本等人（2005年）描述了CSPG2基因的异质拼接接收器位点突变：4004-2 A-G。RT-PCR 分析结果表明，突变激活了位于正宗 3-prime 拼接接收器站点下游 39 bp 的神秘拼接站点。

.0002 瓦格纳维特雷蒂诺帕蒂
VCAN， IVS8DS， G-A， +1
在一个5代瑞士大家庭与葡萄球菌病（WGVRP：143200），最初由瓦格纳（1938年），克洛基纳-格鲁伊塞姆等人描述（2006）在 VCAN 基因第 8 号直子中高度保存的拼接供体序列中确定了异质过渡（9265+1G-A），该序列与 21 名受影响的表型和 26 名未受影响的家庭成员分离，在 104 个控制等位基因中未发现。RT-PCR分析使用患者RNA从静脉血液揭示了2个异常CSPG2成绩单，1个缺乏整个exon 8和其他只缺少最后21 bp的exon 8。

Kloeckener-Gruissem等人（2013年）分析了瓦格纳（1938年）最初描述的瑞士家族成员的成纤维细胞，发现与对照组相比，紫杉体等形V2和V3分别增加了700倍和150倍。在患者血液样本中，V2和V3的含量分别增加了48倍和32倍。

.0003 瓦格纳维特雷蒂诺病
VCAN， IVS7AS， T - C， -5
在来自5个荷兰家庭的所有受影响个体中，有异性病变（WGVRP;143200）， 包括 4 个家庭诊断为瓦格纳综合征和 1 与侵蚀性异性虫病， Mukhopadhyay 等人（2006）确定异质性过渡在直子 7（4004-5T-C） 的 VCAN 基因.该突变没有在来自5个家庭中的任何一个或250个荷兰对照组的未受影响个体中发现。这5个家庭在5q14号染色体上共享了一个常见的单体型，这表明了一个创始人突变。与对照组相比，使用患者血液样本中的RNA进行定量 PCR 显示具有非常重要的意义（p 小于 0.0001），V2 和 V3 拼接变种（分别为 38 倍和 12 倍以上）的持续增加。

.0004 瓦格纳维特雷蒂诺病
VCAN， IVS7AS， T - a， -5
在患有瓦格纳病毒病的荷兰家庭中受影响的成员（WGVRP;143200），穆霍帕迪亚伊等人（2006）确定了 VCAN 基因的直流 7（4004-5T-A） 的异质性。该突变未在未受影响的家庭成员或250个荷兰对照组中发现。RT-PCR对突变的阴囊抄本的分析显示，一个神秘的拼接站点的激活导致39核苷酸在框架中删除exon 8在拼接变体V0。与对照组相比，使用患者血液样本中的RNA进行定量 PCR 显示 V2 和 V3 拼接变种（分别为 45 倍和 13 倍以上）具有显著显著性（p 小于 0.0001）和持续增加。

.0005 WAGNER VITREORETINOPATHY
VCAN, IVS7AS, G-A, -1
In affected members of a Dutch family with Wagner vitreoretinopathy（WGVRP; 143200）, Mukhopadhyay et al.（2006） identified heterozygosity for a transition in intron 7（4004-1G-A） of the VCAN gene. The mutation was not found in unaffected members of the family, or in 250 Dutch controls. RT-PCR analysis of mutant versican transcripts showed activation of a cryptic splice site resulting in a 39-nucleotide in-frame deletion of exon 8 in splice variant V0. Quantitative PCR using RNA from patient blood samples revealed a highly significant（p less than 0.0001） and consistent increase in the V2 and V3 splice variants（more than 137-fold and more than 22-fold, respectively） compared to controls.

.0006 WAGNER VITREORETINOPATHY
VCAN, IVS7AS, A-T, -2
在10名患有严重病毒性病变的4代法国家庭中，有10名受影响的成员患有严重的病毒性病变（WGVRP;143200），布雷津等人（2011）在 VCAN 基因的 intron 7（4004-2A-T） 高度保存的接受者拼接站点内识别了异质性。该突变未在6名未受影响的家庭成员或100名法国对照组中发现。这种患者的表型变化很大，包括渗出性血管异常，并表现出严重的视力障碍。RT-PCR对患者淋巴细胞RNA的分析表明，该突变激活了 exon 8 内一个神秘的接受者拼接位点，该接合点位于正宗 3-prime 拼接接收器站点下游 39 bp 处。缩短的RNA片段的直接测序显示，从成熟紫杉的GAG-β域开始，前39 bp的exon 8丢失，预计会导致帧内删除13个氨基酸残留物。Rt - pcr 也表明缺乏整个 exon 8 的威斯坎 mrna 的反常表达。

.0007 WAGNER VITREORETINOPATHY
VCAN， IVS7DS， T-A， +2
在瓦格纳病毒病变（WGVRP） 的4代英国家庭中，有3名受影响的成员143200），以前由弗莱尔等人（1990年）研究，克洛基纳-格鲁伊塞姆等人（2013年）确定在VCAN基因的因特龙8（9265+2T-A）保存的拼接供体内过渡的异质性。该突变在300个控制等位基因中未发现。在患者血液样本中，与对照组相比，紫杉异形V2和V3分别增加了230倍和143倍。

.0008 WAGNER VITREORETINOPATHY
VCAN， IVS7AS， G-C， -1
在19个受影响的4代法国家庭的成员与瓦格纳病毒病变（WGVRP：143200），最初由Zech等人报告（1999年），克洛基纳-格鲁伊塞姆等人（2013年）确定在VCAN基因的直流7（4004-1G-C）保存拼接接收站点内的异质性。该突变未在19个未受影响的家庭成员或300个控制等位基因中发现。在患者成纤维细胞中，与对照组相比，Versican等形V2和V3分别增加了80倍和150倍，而在患者血液样本中，V2和V3的含量分别增加了64倍和6倍。