溶血性尿毒症综合征;补体因子I

CFI基因编码补充因子I（"eye"），一种血清蛋白酶在补充通路负责切割和灭活C4b（120820）和C3b（见120700）的活动。因子 I 是一种血浆糖蛋白，由 2 个多肽链组成，由脱硫键连接。因子I的轻链和重链都由CFI基因编码（卡特雷尔等人，1987年）。光链包含血清蛋白酶域（Vyse等人，1994年）。

HGNC 批准的基因符号：CFI
细胞遗传位置： 4q25基因组坐标（GRCh38）： 4：109，730，981-109，802，039（来自 NCBI）

▼克隆和表达
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卡特雷尔等人（1987年）从人类肝脏cDNA库分离出与基因编码补充因子I相对应的cDNA克隆。推断的583-氨基酸蛋白由I组件的重链和轻链组成，这些链条从N终端按顺序编码。光链 N 终端在 4 个基本残留物后在残留物 322 中发现，这提供了证据，证明因子 I 被合成为单链聚肽，随后被切割。重链（35.4 kD）和轻链（27.6 kD）都包含3个潜在的N-糖化位点。北方污点分析检测到 2.4 kb mRNA 成绩单。

戈德伯格等人（1987年）也克隆了人类CFI基因。

▼基因结构
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Vyse等人（1994年）确定CFI基因跨越63kb，包含13个外子，其中前8个编码重链，后5个光链。

▼映射
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通过体细胞杂交，戈德伯格等人（1987年）和Shiang等人（1987年）将CFI基因绘制为4q23-q25染色体。

Shiang等人（1989年）利用体细胞杂交、原位杂交和与RFLP标记的遗传联系，将CFI轨迹对应到4q25。他们提出，乐施的顺序如下：cen-GC-INP10-ADH3-EGF-IF-IL2-MNS-qter。通过将低频切割限制酶和脉冲场电泳产生的片段杂交，Kolble等人（1989年）显示，CFI和EGF（131530）基因相距约40千桶。酒精脱氢酶簇（103720）似乎超过 550 kb 接近 EGF， 而 CFI 与 EGF 不相容。

分子遗传学▼
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中村和安倍（1985年）描述了C3b灭活器基因的2个多态性，即FI*A和FI*B，通过电泳印迹技术证明。在研究305人的血清的过程中，周和拉森（1989年）确定了第三个变种，指定为FI*C. 关于过敏变异基因频率的数据由罗伊丘杜里和奈（1988年）列出。丁等人（1991年）提供了中国、韩国和日本人口CFI基因多态性的数据。

补充因子 I 缺陷

在2个具有补充因子I缺陷的硅酸盐中（CFID：610984），Vyse等人（1996年）发现了CFI基因的同源突变（217030.0001）。一个不相关的患者是CFI基因（217030.0001）中2个突变的复合异质性：217030.0002）.

在2个巴西姐妹中，巴拉乔等人（2003年）发现了CFI基因的同源突变（217030.0003）。每个父母对突变都是异质的。姐姐有反复感染，并发展出全身性红斑狼疮（SLE：152700）患有球状肾炎，妹妹死于败血症3岁。

Servais等人（2007年）描述了2名因子I缺乏症的患者，他们患上了与分离的C3沉积物分离的球状松动炎。作者称这种疾病为"球状肾上蛋白炎C3"。患者被发现在CFI基因中具有异质突变（见，例如，217030.0007）。

易感性非典型溶血性尿毒症3

在3个不相关的非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3;612923），弗雷莫-巴奇等人（2004）在CFI基因中发现了3种不同的异质突变（217030.0003-217030.0005）。在2个病例中，一个无稽之谈的突变与异质因素I缺乏有关。在另一种情况下，异质突变可能导致功能因子I缺乏。在2个家庭中，无症状的父母也携带了这种突变，这表明渗透不完整，CFI基因中的异质致病突变对aHUS的发展具有易感性。

Caprioli 等人（2006）在 7（4.5%） 中识别了 5 种不同的 CFI 突变（例如，217030.0008-217030.0009）在156名AHUS患者中。5名患者中有3人血清C3水平下降。33.3%的CFI突变患者保留了正常的肾功能。肾脏移植不能有效防止复发。

易感性与年龄相关的黄斑变性 13

范德文等人（2013年）在CFI基因（G119R） 中发现了误会突变：217030.0010） 在3，567名与年龄有关的黄斑变性患者中，有20人（ARMD13）：615439）和3，937个控制中的1个，与G119R一致，为发展ARMD提供了高风险（赔率比，22.20;p = 3.79 x 10（-6））。

Seddon et al.（2013） sequenced the exons of 681 genes within all reported ARMD loci and related pathways in 2,493 cases. First, each gene was tested for increased or decreased burden of rare variants in cases compared to controls. Seddon et al.（2013） found that 7.8% of ARMD cases compared to 2.3% of controls were carriers of rare missense CFI variants（odds ratio = 3.6; p = 2 x 10（-8））. There was a preponderance of dysfunctional variants in cases compared to controls. Seddon et al.（2013） then tested individual variants for association with disease.

In affected members of 2 Tunisian Jewish families with ARMD, Pras et al.（2015） identified heterozygosity for a missense mutation in the CFI gene（V412M; 217030.0011） that segregated with disease in both families. Analysis of 200 unrelated Tunisian Jewish controls identified 10 heterozygotes, for an estimated carrier frequency of 5% in that population.

▼ 等位基因变异体（11 Selected Examples）:
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.0001 COMPLEMENT FACTOR I DEFICIENCY
CFI, HIS400LEU
在2个具有补充因子I缺陷的硅酸盐中（CFID：610984），Vyse等人（1996年）在CFI基因中发现了1282A-T的转位，导致他的400比勒（H400L）替代。汤普森和拉赫曼（1977年）曾报告过第三个不相关的患者，他患有H400L和拼接位点突变（217030.0002）的复合异质性。

.0002 补充因素 I 缺陷
CFI， IVS5DS G-A， -1
在补充因子I缺乏症的患者中（CFID;610984）最初由汤普森和拉赫曼（1977年）报道，Vyse等人（1996年）确认了CFI基因中2个突变的复合异质性：外核5和H400L（217030.0001）最后核苷酸的801G-A过渡。801G-A 过渡是第五个 intron 的捐赠拼接站点共识序列的一部分，该序列因突变而从 mRNA 成绩单中删除。

.0003 补充因素 I 缺陷
CFI， 2-BP INS， 1205AT
在2个巴西姐妹中，出生时父母相亲，补充因子I缺乏症（CFID：610984），巴拉乔等人（2003年）在CFI基因的外体11中识别出一种同源的2b插入（1205insAT）。插入导致蛋白质过早终止。每个父母对突变都是异质的。姐姐有反复感染，并发展为全身性红斑狼疮（152700）与球状松炎和妹妹死于败血症3岁。

.0004 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，3
CFI， 阿格456特
在一个妇女谁发展了非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3;612923） 怀孕后，弗雷莫-巴奇等人（2004年）在CFI基因中发现了异质1366C-T的过渡，导致arg456-ter（R456X）替代。突变编码了缺乏血清蛋白酶域的截断蛋白质。该妇女和她的未受影响的父亲，谁也携带突变，显示血清补充因素I减少。该妇女还减少了血清C3和因子B，表明消耗性消耗。R456X突变在200条控制染色体中未被识别。

.0005 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，3
CFI， ASP506瓦尔
在患有非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3;612923），弗雷莫-巴奇等人（2004）在 CFI 基因的外显子 13 中发现了异质 A-T 反转，导致在塞林蛋白酶域附近发生 asp506 到 val（D506V） 替代。在17个月大的时候，患者患有严重的微阳性溶血性贫血、高血压和蛋白尿。6个月后复发。两年后，他的肾功能正常，但他需要抗高血压治疗。他的临床上未受影响的母亲也携带了突变。虽然血清因子I水平在患者和他的母亲都是正常的，但都显示血清C3和B因子均下降。200条对照染色体未发现该突变。

.0006 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性， 3
CFI， TRP528
在一名26岁的妇女与非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3;612923），弗雷莫-巴奇等人（2004）在 CFI 基因中发现了一种异质的 G-A 转位，导致 trp528 到 ter（W528X） 替代，预计会导致缺乏血清蛋白酶域的蛋白质。病人在第二次肾移植和血栓微阳性病变后复发HUS。血清因子I水平是正常控制的36%。200条对照染色体未发现该突变。

.0007 补充因素 I 缺陷
CFI， 格利 243ASP
在有因子I缺乏症的患者（CFID;610984）谁开发了与分离的C3沉积物，Servais等人（2007年）开发了球状松动炎，发现CFI基因的exon 6异质突变，导致甘油243-asp（G243D）替代在重链的保存区域可能涉及配体结合。

.0008 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性， 3
CFI， ARG317TRP
在2个患有非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3;612923），卡普里奥利等人（2006年）在CFI基因的exon 9中识别出一个异质的949C-T过渡，导致arg317-trp（R317W）的替代。

.0009 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，3
CFI， ASP519ASN
在2个患有非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3;612923），卡普里奥利等人（2006年）在CFI基因的exon 13中识别出一个异质的1555G-A过渡，导致asp519-asn（D519N）的替代。

.0010 黄斑变性，与年龄相关，13，易感性
溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，3，包括
CFI， 格利 119ARG
在3个与年龄相关的黄斑变性（ARMD13;615439），范德文等人（2013）识别出 CFI 基因外体 3 的 355G-A 过渡的异质性，导致在 CD5 域中高度保存的残留物中以 gly119 到 arg（G119R） 替代。对其他病例的基因化导致 G119R 变种在总共 3，567 例病例中总共识别了 20 例，而在 3，937 例对照中仅识别了 1 例，这与 G119R 赋予发展 ARMD 的高风险（赔率比，22.20;p = 3.79 x 10（-6）一致。范德文等人（2013年）指出，G119R变种的大多数承运商都有第4阶段 ARMD。携带小等位基因的1个控制器在外周视网膜的所有4个象限中都有无数硬德鲁森，但两只眼睛都有正常的黄斑。Van de Ven等人（2013年）还指出，G119R变种以前曾报告于非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3）：612923）（马加等人， 2010：法库里等人，2010年）：然而，与没有G119R的ARMD患者相比，G119R变种的ARMD患者的肾功能没有显著差异。携带G119R变种的等离子体和血清介质C3b（见120700）的降解程度低于对照组，突变体在HK293细胞中表达和分泌的程度低于野生型蛋白质。对斑马鱼视网膜的研究表明，与野生型相比，G119R突变体在调节容器厚度和分支方面的活动减少。

.0011 黄斑变性，与年龄相关，13，易感性
CFI， VAL412MET（rs371432629）
在2个与年龄有关的黄斑变性（ARMD13;615439），普拉斯等人（2015）确定了 c.1234G-A 过渡的异质性（c.1234G-A， CFI 基因中的 chr4.110，667，573，GRCh37），导致在催化血清蛋白酶域内保存的残留物中发生 val412 到 met（V412M） 替代。这种突变与两个家庭的疾病完全隔离，在292个内部外显子（等位基因频率，0.00685）中的2个以及4，600个白种人基因型中的1个中发现了这种突变，但在1000个基因组项目中的4，406个非裔美国人个体中，没有一个被发现。对200个不相关的突尼斯犹太人控制的分析确定了10个异质性，估计该种群的携带频率为5%。Pras 等人（2015 年）指出，在这两个家庭中，V412M 变种的携带者比普通 ARMD 的年龄要早得多，具有 ARMD 的临床特征。