矩阵金属蛋白酶 13

Freije等人（1994年）从从乳房肿瘤衍生的cDNA库中克隆了一种新型人类基质金属蛋白酶（MMP）的cDNA编码。分离的 cDNA 包含 471 氨基酸聚肽的开放解读码组编码。预测的蛋白质序列与先前已知的 MMP 具有广泛的相似性，并呈现了该蛋白质家族的所有结构特征，包括保存完好的 PRCGXPD 图案。此外，它在其氨基酸序列中含有几种特定于拼贴酶子家族（tyr214、asp235和gly237）的残留物，并且缺乏在频闪素中存在的9残留物插入。由于结构特点，Freije等人（1994年）称为新的MMP拼贴酶-3（CLG3），因为它代表了这个家族的第三个成员，由成纤维细胞（MMP1：120353） 和中性粒细胞（MMP8;120355） 拼贴画。来自正常组织和病理组织的RNA的北方斑点分析表明，3种不同mRNA物种的乳腺肿瘤存在，这似乎是利用基因三代非编码区域存在的不同聚腺碱化位点的结果。相比之下，没有CLG3 mRNA检测到北斑或RNA聚合酶链反应分析与RNA从其他人类组织，包括正常的乳房，乳腺纤维瘤，肝脏，胎盘，卵巢，子宫，前列腺和帕罗蒂德腺。提出了这种金属蛋白酶在肿瘤过程中可能的作用。

HGNC 批准的基因符号：MMP13
细胞遗传位置： 11q22.2基因组坐标（GRCh38）： 11：102，942，994-102，955，731（来自 NCBI）

▼基因功能
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Freije等人（1994年）在疫苗病毒系统中表达了CLG3 cDNA，并发现重组蛋白能够降解纤维胶原蛋白，为它编码为正宗拼贴酶的想法提供了支持。

Mitchell等人（1996年）的结论是，MMP13在骨关节软骨中的表达及其对II型胶原蛋白的活性表明，这种酶在软骨胶原蛋白降解中起着重要作用，因此，必须成为基于拼贴酶抑制的拟议治疗干预的复杂目标的一部分。Reboul等人（1996年）同样介绍了人类软骨细胞拼贴酶-3表达和合成的数据，并建议其参与人类骨关节炎软骨病理学。

Lausch 等人（ 2009 年）指出， MMP13 和MMP9（ 120361 ）在内皮渗透方面存在功能联系，由于直接失活（由于 MMP9 功能丧失导致隐性疾病）、活化受损（由于 MMP13 功能丧失导致的隐性疾病）或跨催化降解（在 MMP13 功能增益引起的主导疾病中）造成的 MMP9 蛋白功能受损，似乎是代谢性机理的一个常见下游步骤。

▼基因结构
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彭达斯等人（1997年）报告说，MMP13基因含有10个外星，跨越约12.5千桶。整体基因组织与其他MMP基因相似，包括MMP1、MMP7（178990）和MMP12（601046）。

▼映射
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通过荧光原位杂交，Pendas等人（1995年）将CLG3基因（也象征MMP13）定位到11q22.3。含有CLG3的YAC克隆的物理图谱显示，该基因与编码其他基质金属蛋白酶的基因密切相关，包括成纤维细胞拼贴酶（MMP1）、频闪分析-1（MMP3：185250），和频闪-2（MMP10：185260）。利用脉冲场凝胶电泳进一步绘制的这一区域图表明，CLG3基因位于基质金属蛋白酶簇的端粒侧。彭达斯等人（1995年）发现，该乐地的相对顺序为-STMY2-CLG1-STMY1-CLG3-电话。彭达斯等人（1996年）将1.5-Mb YAC克隆映射分离到11q22。对这种非奇美的YIC克隆的详细分析命令7 MMP基因如下：cen-MMP8-MMP10-MMP1-MMP3-MMP12-MMP7-MMP13-电话。

分子遗传学▼
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海绵状半月板发育不良（SEMDs） 是一组异质骨骼疾病，具有有缺陷的生长和脊柱和长骨的建模。在密苏里州隔离类型的SEMD（SEMDM） 的家庭中受影响的成员;602111）最初由帕特尔等人描述（1993年），肯尼迪等人（2005年）确定异质性为误感突变（F56S：600108.0001）在MMP13基因中。Kennedy等人（2005年）通过模拟MMP13结构预测，F56S突变将导致一个疏水腔，其外在折叠、自活和突变蛋白降解。人类胚胎肾细胞中野生型和突变MMP13的表达证实了F56S MMP13的细胞内自活和自动降解异常，因此只有酶不活跃的小片段被分泌出来。因此，F56S突变导致MMP13的缺陷，这导致在密苏里州的SEMD形式中出现的人类骨骼发育异常。

Lausch等人（2009年）调查了5个家庭的代谢性增生分子基础，并在3个家族中发现了MMP13基因（600108.0002-600108.0003）的异质突变：请参阅 MANDP1（602111）。在第四个家庭中，他们发现了MMP9基因（120361.0001）的突变：请参阅曼DP2（613073）。Lausch等人（2009年）发现隐性代谢性增生（MANDP2）是由MMP9功能的同源性丧失引起的，而占主导地位的代谢性肛门增生（MANDP1）是由MMP13蛋白的误会突变引起的：这些突变决定了MMP13的自动激活和MMP13和MMP9的细胞内退化，导致双重酶缺乏。在劳施等人研究的第五个家庭（2009年），MMP13基因（H213N）的误发突变的亲带是同酶的：600108.0004）虽然这名患者最初被诊断为患有一种隐性形式的MANDP1，但Bonafe等人（2014年）表示，他可以追溯性地诊断为斯帕赫型代谢发育不良（MDST）：250400）.

在最初由斯帕尔和斯帕赫尔-哈特曼（1961年）描述的患有代谢发育不良的瑞士家族中，博纳菲等人（2014年）确认了MMP13基因（W207G）误发突变的同源性：600108.0005）.

在2名身材矮小、表观生理和代谢发育不良的阿尔巴尼亚兄弟中，李等人（2015年）进行了全切除测序，并确认了MMP13基因（R109X）中无意义突变的同源性：600108.0006）.

▼动物模型
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通过基因靶向，伊纳达等人（2004年）创造了Mmp13-空鼠。同源性空鼠出生时呈预测的门氏率，出生时看起来健康。然而，突变小鼠在生长板软骨方面表现出深刻的缺陷，富营养化域明显增加，内脏骨化和原卵磷化中心的形成和血管化延迟。Mmp13 的缺失导致大量间质胶原蛋白积累，部分原因是缺乏通常发生在生长板和主要骨化中心的拼贴酶介导。在成年小鼠中，卡地拉金生长板异常持续存在，在人类遗传性软骨增生中观察到的表型缺陷。

▼阿莱利克变种（6 个选定示例）：
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.0001 斯庞迪洛梅蒂菲亚西亚， 密苏里州类型（1 家庭）
MMP13， 菲56瑟
在密苏里州家庭与海绵状半肌发育不良（SEMDM;602111） 最初由帕特尔等人描述（1993年），肯尼迪等人（2005年）证明，这种疾病是由MMP13基因的codon 56的异质252T-C过渡引起的，导致血清在蛋白质的前列腺区域内以进化保存的苯丙氨酸残留物（F56S）代替。

.0002 元生理肛门 1， 自动体占主导地位
MMP13， PHE55SER
在3名受影响的德国家庭中，劳施等人（2009年）确定了MMP13基因249-C过渡的异质性，导致蛋白中的phe55-ser（F55S）替代。 该突变在228个祖先匹配未受影响个体的等位基因中未被发现。

.0003 元生理肛门 1， 自动体占主导地位
MMP13， MET72
在来自2个家庭的7名患者中， 一个德国人和其他日本人，孤立出一种占主导地位的代谢性肛门增生（见602111），劳施等人（2009年）在MMP3基因的exon 2中识别出300T-C的异质性，导致蛋白中的met72-thr（M72T）替代。这种突变在228个祖先匹配未受影响个体的等位基因中不存在。

.0004 元生理发育不良，斯帕赫类型
MMP13，他的213ASN
在摩洛哥患者与元生理发育不良（病人11），出生时的父母， Lausch等人（2009年）在MMP13基因的exon 5中确定了722C-A的同源性，在proMMP13预测的开放读数框架中，将催化域高度保存的组织丁213改为芦笋（H213N）。父母对突变是异质的，未受影响的兄弟姐妹要么是异质的，要么是同源的野性类型。在228个未受影响的对照组中未发现该突变。虽然Lausch等人（2009年）诊断男孩的病情为代谢性肛门增生，但Bonafe等人（2014年）表示，他可以追溯性地诊断为斯帕赫型代谢发育不良（MDST）：250400）.

.0005 元生理发育不良，斯帕赫类型
MMP13，TRP207GLY
在2名患有斯帕赫型代谢发育不良（MDST） 的瑞士家庭中受影响的成员中：250400），最初由斯帕赫和斯帕赫-哈特曼（1961年），博纳菲等人描述（2014）确认了 MMP13 基因中 c.619T-G 变形的同源性，导致 trp207 到 gly（W207G） 替代催化域核心高度保存的残留物。这种突变存在于家庭中所有义务携带者中，在100个局部控制装置中均未发现：然而，在 Exome 变种服务器数据库中大约 13，000 个未选选等位基因中的 2 个检测到，其均等频率约为 0.00015，作者称其处于非常罕见的隐性等位基因范围内。

.0006 元生理发育不良，斯帕赫类型
MMP13， ARG109TER（rs369083541）
在2个阿尔巴尼亚兄弟与短身材和混合表观生理和元生理发育不良（MDST：250400），李等人（2015）在 MMP13 基因的 exon 2 中识别了 c.325C-T 过渡的同源性，从而产生了 arg109 到 ter（R109X） 替代，预计该替代物会导致明显截断的非功能性蛋白质。突变存在于未受影响的父母的异质性中：SNP分析表明，突变产生于一个共同的创始人，2个突变等位基因按降速相同。该变种在 ESP6500SI 数据集中检测到，其小等位基因频率为 0.000077，在 dbSNP（构建 138）（rs369083541）中报告，没有任何临床意义：然而，在1000个基因组计划或中芯国际诉67数据库或作者的1，200个全外场测序样本中没有发现。