线粒体激活的蛋白质激酶8

线粒体激活的蛋白质激酶（MAPKs）是一个血清-三叶草蛋白激酶家族，参与一个主要的信号系统，细胞通过该系统将细胞外刺激转化为细胞内反应。在这个群体中，有细胞外调节激酶，或ERK（见ERK2;176948），以及另一个子家族，称为应激激活蛋白激酶（SAPKs;见601335）。德里贾德等人（1994年）从人类胎儿大脑库克隆并描述了一种被他们称为JNK1的激酶。单个长开读取帧编码假定蛋白激酶，预测质量为 44.2 kD。预测的蛋白质序列显示ERK1（601795）同源性为64.5%，ERK2同源性为67.6%。作者证明，JNK1的表达是由紫外线诱导的，它与c-JUN交易激活域（见165160）结合，在血清-63和塞林-73上磷酸化。

HGNC 批准的基因符号：MAPK8
细胞遗传位置： 10q11.22基因组坐标（GRCh38）： 10：48，306，672-48，439，359（来自 NCBI）

Kyriakis等人（1994年）在老鼠cDNA库中发现了4个类似的物种，他们称之为应激蛋白激酶（SAPKs）。在老鼠中，他们发现SAPK是由血糖酶激活的，它引起细胞对肿瘤坏死因子α（TNFA）的细胞反应子集：191160）卡莱蒂等人（1995年）将成年大鼠中枢神经系统中SAPK的mRNA分布与ERK（细胞外调节激酶）的分布情况进行比较，发现它们大体不同。

古普塔等人（1996年）确定了10种JNK等形，其中4种是由JNK1的替代拼接产生的。其他来自JNK2（602896）和JNK3（602897）基因。JNK1和JNK2基因都编码了分子量为46和55 kD的变种。JNK 等形体与转录因子 ATF2（CREB2;123811）、ELK1（311040）和6月。

▼基因功能
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内质视网膜中的麦芽糖蛋白诱发细胞应激并激活JNK.Urano等人（2000年）表明，IRE1（604033）激活伴郎基因，以应对内质视网膜中的压力，并激活JNK。IRE1-α-/-成纤维细胞在JNK激活中因内质性视网膜应激而受损。使用酵母2混合系统，Urano等人（2000年）证明，IRE1的细胞质部分绑定TRAF2（601895），一种适配蛋白，将血浆膜受体与JNK激活结合。TRAF2 的显性负形式抑制了 IRE1 激活 JNK。在内质视网膜中启动的内源信号激活 JNK 的途径与细胞表面受体在响应细胞外信号时启动的路径相似。

图尔尼尔等人（2000年）证明，在原发性穆林胚胎成纤维细胞中，紫外线诱发的凋亡需要JNK。同时对JNK1和JNK2基因进行靶向破坏的成纤维细胞被保护，防止紫外线刺激凋亡。JNK的缺失导致线粒体死亡信号通路的缺陷，包括未能释放细胞色素c。这些数据表明线粒体受通过JNK通路转导的原流行信号的影响。

IKKB（603258）需要由 TNFA 激活 NFKB（参见164011），而 IKKA（600664）是可有可无的。使用免疫复合激酶检测来测量 TNFA 对 IKK 和 JNK 在野生类型或 RelA（164014）中的活动的影响（ 164014）- IKKA-，或JKKB缺乏小鼠胚胎成纤维细胞，唐等人（2001年）发现，JNK活化是暂时的野生类型和伊卡-/-成纤维细胞，但维持在RelA-/-和伊克布-/-细胞。相比之下，IKK激活在伊卡-/-和野生型成纤维细胞中也是短暂的，但严重受损的Ikkb-/-细胞。免疫细胞分析表明，Tnfa诱导的XIAP（300079）在野生类型中表达，但不是RelA-/-细胞，表明XIAP是NFKB的目标。HeLa细胞中XIAP的瞬态表达抑制了TNFA的JNK激活，而不会影响JNK表达水平。显性阴性 JNKK2（603014）突变体（K149M）或构成活性的 JNKK2-JNK1 融合蛋白的表达分别衰减或增强，JNK 激活和，在RelA -/-成纤维细胞中，细胞死亡。Tang等人（2001年）得出结论，IKK对JNK活性进行负调节，最有可能通过NFKB靶向基因的诱导来编码蛋白质，如XIAP，这些蛋白质干扰TNFA介导，但干扰了IL1（147760）介导、JNK激活和凋亡。

使用缺乏RelA的老鼠胚胎成纤维细胞和小鼠T细胞杂交瘤无法激活NFKB，De Smaele等人（2001年）通过北方污点分析表明，GADD45B（604948）是一种TNFA诱导基因和NFKB的生理靶点。GADD45B生理水平的表达至少暂时防止了细胞不表达激活的NFKB，防止TNFA通过废除木膏活化和线粒体去极化而引起的凋亡。西方污点分析显示，NFKB需要终止由TNFR（191190）触发的JNK信号。GADD45B 的抗感抑制导致 Tnfr 触发后长时间的 JNK 激活和细胞毒性。De Smaele等人（2001年）得出结论认为，JNK对TNFR诱发的程序化细胞死亡至关重要，NFKB保护细胞的一个机制是通过Gadd45b的转录激活来降低JNK级联的管制。

平井等人（2002年）表明，JNK活动在肥胖症中异常增加。此外，JNK1的缺失导致2种不同模式的胰岛素敏感性显著提高，胰岛素受体信号信号能力增强，包括ob/ob（164160）。Hirosumi等人（2002年）得出结论，JNK1是肥胖和胰岛素抵抗的关键调解人，也是治疗的潜在目标。

黄等人（2003年）证明，JNK1是鱼角细胞和膀胱肿瘤上皮细胞快速运动所必需的。黄等人（2003年）还发现，JNK1磷酸乙基苯丙酸酯（602505），一种焦粘合转换因子，在体外和完好无损的细胞中均为血清-178。大鼠膀胱肿瘤上皮细胞表达帕西林的se178-ala突变形成焦点粘附，并在单细胞迁移和伤口愈合测定中表现出与这种接触相关的有限运动。相比之下，表达野生型帕西林的细胞移动迅速，并保持密切接触作为主要粘附。突变的帕西林的表达也抑制了其他2个细胞系的迁移。因此，黄等人（2003年）得出结论，JNK对羟基苯甲酸磷脂的磷化对于维持细胞快速迁移所需的阴唇粘附剂似乎至关重要。

张等人（2003年）发现，Jnk1可以抑制沃克斯1（WWOX）：605131）-在小鼠和人类细胞培养中介质凋亡。Jnk1 磷酸化 Wox1，并在共免疫沉淀检测中直接与磷酸化 Wox1 相互作用。

吉村等人（2005年）观察到人类腹部主动脉瘤（AAA：见100070）组织中磷酸化JNK的高水平。通过对大鼠主动脉血管平滑肌细胞的DNA微阵列分析，他们证明Jnk计划了一种基因表达模式，这种模式可以协同增强细胞外基质（ECM）的降解，同时抑制ECM的生物合成酶，如Lox（153455）和Plad1（153454）。在人类单细胞-宏噬细胞和AAA组织中，JNK活性在MMP9（120361）分泌中起着一定的作用。体内对Jnk的选择性抑制不仅阻碍了AAA的发展，还导致2个小鼠模型中已建立的AAA的回归。吉村等人（2005年）得出结论，JNK是AAA发病机理中的一个近邻信号分子，通过促进异常的ECM代谢来起作用。

曼加纳罗等人（2010年）指出，休息的外周血液T淋巴细胞不支持有效的人体免疫缺陷病毒（HIV）感染和反向转录。他们发现，JNK，西方污点分析显示，没有表达在休息淋巴细胞，调节允许HIV-1感染。在激活的T细胞中，JNK磷酸化HIV-1病毒的内含物在其核心领域高度保存的血清上。磷酸化整合是PIN1（601052）的基材，它催化了整合的构象修改，提高了其稳定性。这种蛋白质修饰途径是有效HIV-1整合和感染所必需的，并且存在于激活的，但不是非激活的，主要休息CD4（186940）阳性T淋巴细胞中。

Ling等人（2013年）发现，用白细胞-17A（IL17A）治疗小鼠大噬细胞系：603149）感染前，病毒M.bovis BCG疫苗株增强BCG诱导的一氧化氮（NO）生产和诱导无合成酶（NOS2A）：163730）以剂量和时间依赖的方式表达。这种效应在人类单细胞衍生巨噬细胞中未被观察到。小鼠巨噬细胞中的协同作用似乎通过增强的BCG引起的Jnk磷酸化来调停，而不是由Erk1、Erk2或p38（MAPK14：600289）. 使用 Jnk 抑制剂治疗抑制了 BCG 处理巨噬细胞中的 NO 生产。Ling等人（2013年）得出结论，Jnk通路参与受BCG感染的小鼠巨噬细胞Il17a增强的NO生产，Il17a通过不依赖杀灭机制通过巨噬细胞增强BCG的清除。

▼映射
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国际辐射混合测绘联合会将MAPK8基因绘制为10号染色体（STS-T94087）。

▼动物模型
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为了了解JNK在帮助T细胞激活和分化中的作用或作用，董等人（1998年）通过胚胎干细胞的同源重组产生了Jnk1缺陷小鼠。Jnk1基因的定向破坏导致无等位基因，mRNA和胚胎成纤维细胞和T细胞提取物的蛋白质表达分析证实了这一点。Jnk1缺乏的老鼠是肥沃的，大小正常。淋巴细胞发育正常，T细胞与B细胞的正常比例，CD4与CD8的正常比例，以及外围T细胞的天真与记忆T细胞的正常比例。Jnk1-/淋巴细胞缺乏明显的发育缺陷可能是冗余的结果，因为Jnk1和Jnk2在淋巴组织中共同表达。因此，Dong等人（1998年）测试了JNK1和JNK2在帮助T细胞激活过程中是否同样被激活。在野生类型激活帮手（CD4）T细胞中观察到的JNK活性在Jnk1-/-小鼠的帮手T细胞中严重减少。缺陷细胞过度增殖，活化诱发细胞死亡减少，优先分化为T（H）2效应细胞。因此，JNK1信号通路在T细胞受体启动的帮助者T细胞增殖、凋亡和分化中起着关键作用。

Dong等人（2000年）使用了3个新的小鼠模型，其中外周T细胞完全缺乏JNK蛋白或信号，以测试JNK信号通路是否对T细胞激活中的IL2（147680）表达至关重要。出人意料的是，这些T细胞比野生型细胞制造更多的IL2和增殖更好。然而，生产效应器T细胞因子确实需要JNK。因此，董等人（2000年）得出结论，JNK是T细胞分化的必要，但不是天真的T细胞激活。

Hess等人（2002年）发现，小鼠对Mapk8的破坏导致白细胞-ABL融合基因（见151410）在体外和体内对B前细胞的转化有缺陷。Jnk1蛋白在没有频闪支持的情况下是转化细胞生存所必需的。生存失败与Bfl2（151430）表达减少有关，Jnk1缺陷的效果可以通过Bfl2的转基因表达来挽救。结果表明，Jnk1在转化的B淋巴细胞中发出细胞存活信号，并表明它可能有助于一些增殖性疾病的发病机理。

Kuan等人（1999年）和萨巴帕蒂等人（1999年）研究了Jnk1和Jnk2在小鼠大脑发育中的作用，发现复合突变小鼠是胚胎致死的。两组都发现，由于凋亡的调节不力，大脑发育也有类似的缺陷。Kuan等人（1999年）描述了神经管闭合前后脑横向边缘细胞死亡的减少。另一方面，突变的前脑表现出增加的凋亡和壳酶活化，导致早熟退化。Kuan等人（1999年）指出，小鼠缺乏任何一种蛋白质，单独发育正常，他们假设Jnk1和Jnk2在早期大脑发育期间在调节区域特定凋亡方面起着多余但关键的作用。

张等人（2003年）比较了Jnk1-null小鼠大脑的序列下垂部分与产后第6天的野生型大脑，没有发现异常。然而，到产后第12天，他们发现在骨髓化之前，前院和前院的后部几乎完全丧失了轴突。在8个月时，Jnk1-空脊髓、新皮质和海马的轴突显示出渐进的脱髓。与野生型对照相比，河马树突的扩展程度较低，而且它们表现出明显的蒸发。Jnk1-null 小鼠由于 Map2（157130）的低磷酸化，在轴突和树突内表现出微管的逐渐损失，这降低了 Map2 结合微管和促进图布林聚合的能力。

卡内托等人（2004年）研制出一种细胞渗透性JNK1抑制肽。肽的内皮内分给导致其在体内各种组织的转导，这种治疗显著改善了胰岛素抵抗力和改善葡萄糖耐受性在db/db糖尿病小鼠（见601007）。Kaneto等人（2004年）得出结论，JNK通路与糖尿病有严重关系，细胞渗透的JNK抑制肽作为糖尿病的治疗剂可能很有希望。

JNK在发育中的神经系统和T细胞介质免疫中的作用已经通过对Jnk基因中具有复合突变的小鼠的详细研究而确立。为了研究JNK在其他哺乳动物组织中的作用，韦斯顿等人（2004年）研究了缺乏无处不在的等形体（Jnk1和Jnk2）的小鼠。这些小鼠在中年时死于神经管闭合缺陷和大脑异常。缺乏Jnk的老鼠在表皮、肠道和肺部表现出延迟的上皮发育。此外，Jnk缺乏小鼠表现出眼睑闭合缺陷，与表皮生长因子显著减少有关（EGF：131530）受体（EGFR;131550）功能和表达的损失的配体Egf。缺乏Jnk1或Jnk2的成年小鼠在表皮增殖和分化方面表现出显著差异，表明这些激酶在皮肤中具有不同的作用。韦斯顿等人（2004年）得出结论，JNK是上皮形态形成所必需的，是表皮EGF受体信号转导的基本调节器。

Tuncman等人（2006年）将Jnk1-null和Jnk2-null小鼠交叉，并检查了由此产生的突变等位基因组合中的体重和葡萄糖代谢。作者观察到体重减轻和胰岛素敏感性提高，仅在Jnk1-空小鼠和Jnk1+/-Jnk2-空小鼠。与所有其他基因型相比，这两组小鼠在肝脏组织中的总 Jnk 活性和细胞因子表达也有所下降。Tuncman等人（2006年）得出结论，与JNK1一样，JNK2也参与代谢调节，但由于2个等位素之间的监管相声，其功能并不明显。

使用多发性硬化症的小鼠模型，实验性自身免疫性脑脊髓炎，Tran等人（2006年）发现，Jnk1-/-小鼠增加了Il10（124092）的产量，使先天免疫系统的细胞对某些微生物抗原反应迟钝，产生Il17（603149）产生脑致病性T细胞的能力降低。中枢神经系统的骨髓细胞也无法对炎症性细胞因子做出反应，从而减少神经炎症的进展。Tran等人（2006年）得出结论，JNK1在非淋巴细胞中起着至关重要的作用，是大脑炎症的重要调节器。

Sabio等人（2008年）探索了工程小鼠JNK1信号的机制，其中Jnk1基因在脂肪组织中有选择地消融。JNK1脂肪组织缺乏抑制了肝脏中高脂肪饮食引起的胰岛素抵抗。JNK1依赖脂肪组织分泌炎症细胞因子IL6（147620），导致肝脏SOS3（604176）的表达增加，这是一种诱导肝胰岛素抵抗的蛋白质。Sabio等人（2008年）得出结论，JNK1激活脂肪组织可导致肝脏胰岛素抵抗。

为了测试JNK在肥胖引起的胰岛素抵抗和炎症中的作用，Han等人（2013年）建立了在巨噬细胞中具有选择性JNK缺乏症的小鼠。他们报告说，喂养高脂肪饮食来控制和Jnk缺乏的老鼠导致类似的肥胖，但只有患有Jnk缺乏巨噬细胞的小鼠仍然对胰岛素敏感。保护患有巨噬细胞特异性Jnk缺乏胰岛素抵抗的小鼠与巨噬细胞减少组织渗透有关。免疫异种化表明，JNK是前燃巨噬细胞极化所必需的。Han等人（2013年）得出结论，他们的研究表明，在巨噬细胞中建立肥胖引起的胰岛素抵抗和炎症需要JNK。