少见性颅脑综合征;劳氏综合症

Lowe眼脑肾综合征（OCRL）是由Xq26染色体上的OCRL基因（300535）突变引起的。

OCRL基因的突变也会引起Dent疾病2（300355）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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劳氏综合症的特征是水眼，白内障，智力低下，维生素D抵抗性rick病，氨基酸尿症以及肾脏产生的氨减少。Streiff等（1958）建议X连锁，因为所有病例均为男性，并且已描述了受影响的兄弟。在1例中，有2个兄弟和一个堂兄（母亲是姐妹）受到影响。低通气和肌张力减退是通常的特征，并且已经描述了“参差不齐的红色纤维”肌肉病理学（Bailey等，1992）。

Charnas等（1991）研究了23位Lowe综合征患者，年龄从4个月到31岁不等。1岁以后线性增长下降；发现骨骼年龄介于年代年龄和身高年龄之间。肾功能不全的特点是蛋白尿，全身性氨基酸尿，肉碱消瘦和血尿，发生在生命的第一年。尿中个别氨基酸的浪费比胱氨酸症轻（见219800），而支链氨基酸则相对较少。血清肌酐水平的倒数随年龄呈线性下降，预示第四个十年的肾衰竭。在血液中，肌肉酶肌酸激酶，天冬氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶的浓度以及总血清蛋白，血清α-2-球蛋白和高密度脂蛋白胆固醇的浓度都升高了。大多数患者需要碱化治疗，许多患者受益于补充的钾，磷酸盐，钙和肉碱。血清酶升高提示肌肉受累。

Kenworthy等（1993）回顾了47名受影响男性的智商和行为。平均智商在中度至智力低下的范围内（40-54），其中25％的受测个体在正常范围内（智商= 70或更高）。超过80％的人有适应不良的行为，特别是强，发脾气和刻板印象的行为。

松田等（1969年）描述了一个日本男孩，具有典型的Lowe综合征的临床特征，但是代谢性酸中毒被证明是由于碳酸氢盐的重吸收失败而不是尿酸化所致。先证者的父亲在加载鸟氨酸后显示出氨基酸尿症。松田等（1970）提出，这是一种特殊的Lowe综合征，可能具有常染色体隐性遗传。他们认为，Oetliker和Rossi（1969）所描述的案例属于此类。

尽管受影响的个体具有广泛的智力功能，但通常会因不适应行为的高发而受到损害，包括发脾气，顽固和刻板印象（复杂的重复性行为）。Kenworthy和Charnas（1995）进行了一项研究，以确定这些行为是否简单地反映了在患有或没有OCRL的发育障碍个体中发现的多种残疾，还是代表了特定的遗传学确定的OCRL行为表型。将43例OCRL与43例年龄，性别，视力障碍和适应性功能匹配的对照配对。OCRL患者表现出比对照组严重得多的不良适应行为。区分功能分析确定了5种行为，可以明显区分控件和OCRL个人：发脾气，易怒，刻板印象/手法，痴迷/异常专注和消极情绪。这些行为特征可能是OCRL基因对中枢神经系统的特定作用。

Gropman等（2000年）描述了一个患有Lowe综合征的轻度患儿，经皮肤成纤维细胞的酶促活性证实，其中有先天性白内障和轻度发育迟缓的历史，并有血尿伴蛋白尿，但肾小管功能障碍的迹象极少。肾活检与非补体固定性慢性肾小球肾炎的诊断兼容。因此，患有白内障和肾小球疾病的男孩应考虑使用OCRL，即使没有肾小管缺陷和坦率的智力低下。

携带者女性

通过裂隙灯检查，理查兹等（1965）发现杂合子晶状体混浊。Martin和Carson（1967）以及Gardner和Brown（1976）描述了携带者雌性中轻度的“雪花状”透镜状混浊。

Chutorian和Rowland（1966）报道了鸟氨酸装载后患者母亲的氨基酸尿症为杂合子表现。孕妇白内障的发病率很高。

受影响的女性

Svorc等（1967）描述了一个受影响的女孩，并在文献中提到了另外两个。此类病例可能具有与X连锁不同的遗传机制，或可能代表杂合雌性中的不明智的裂解。

哈里斯等（1970），Hodgson等（1986）和Mueller等（1991）每个报告女性患者患有Lowe综合征。

Cau等（2006年）报道了一位年轻的妇女，患有典型的Lowe综合征，是由活跃的父系X染色体的从头OCRL突变引起的。研究表明母体染色体X极度失活（100：0）。家庭研究发现，在7名未受影响的女性中，有5名母体染色体极度偏斜的X灭活是通过X连锁显性特征遗传的（300179）。

▼ 诊断
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由于OCRL基因表现出等位基因异质性，因此通过分子分析进行产前诊断仅限于已知突变或信息丰富的家族。Suchy等（1998）寻求基于生化测试的更普遍适用的诊断测试。他们首次报告了洛维综合征的产前诊断，方法是通过测量培养的羊水中的磷脂酰肌醇4,5-双磷酸5-磷酸酶活性。

携带者女性

通过直接DNA分析，确定已知的携带者或非携带者的女性对Lowe综合征携带者状态的眼部检查的敏感性和特异性，Lin等（1999）研究了3个家庭中31位有携带Lowe综合征风险的女性。瞳孔扩张后的裂隙灯生物显微镜检查由一名观察者进行，该观察者不了解所检查妇女的携带者状况。成年承运人妇女有小的，不规则形状，灰白色，不折射，放射状排列的外围皮质晶状体混浊。在检查的31名女性中未发现假阳性。在一个5岁女孩中仅发现一个假阴性。Lin等（1999年） 得出的结论是，裂隙灯检查是用于Lowe综合征，尤其是育龄妇女的载体检测的高度准确和灵敏的测试。

▼ 生化特征
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Lowe综合征细胞的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯是OCRL蛋白的底物（300535）浓度升高（Zhang等，1998）。Suchy和Nussbaum（2002）证实了Lowe综合征患者成纤维细胞中肌节蛋白细胞骨架的可再现细胞异常。他们还证明凝溶胶蛋白（GSN; 137350）和α-肌节蛋白的分布异常（请参阅102575），肌节蛋白结合蛋白受磷脂酰肌醇4,5-双磷酸酯和钙的调节，这些蛋白有望在Lowe细胞中发生改变。肌节蛋白聚合在紧密连接和粘附连接的形成，维持和适当功能中起关键作用，这已被证明对肾近端小管功能和晶状体的分化至关重要。

▼ 测绘
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Hittner等（1982年）得出结论，Lowe综合征与G6PD（305900）或Xg（314700）没有紧密联系。他们研究了一个有2个受影响男性的黑人家庭。根据晶状体混浊，谱系中的所有3名女性均为携带者。每个人都有1个儿子-2受灾，1个未受影响。观察到G6PD和Lowe综合征之间至少有1种重组，Xg和Lowe综合征之间至少有2种重组。

霍奇森等（1986年）在一个患有Lowe综合征的女孩中发现了看似平衡的X /常染色体易位t（X; 3）（q25; q27）（病人从正常父亲那里继承了一个易位，t（14; 17）（q24; q23）。）通过与杜兴氏肌营养不良症和其他一些X连锁障碍所用的推论类似的推论，Hodgson等人（1986）提出Lowe综合征位点在Xq25波段。

通过对4个受到广泛影响的家庭的分子连锁分析，Silver等人（1987年）发现OCRL与对应到Xq24-q26的RFLP紧密联系，从而证实了X /常染色体易位的结论。对于DXS10，在theta = 0.00时，最大lod为6.450；对于DXS42，在theta = 0.00时，最大lod为5.087。Reilly等（1988）显示OCRL与Xq25区域中的其他标记连锁。此外，他们在Hodgson等报道的患者中使用了Xq25断点（1986）确定OCRL相对于链接标记的位置。在体细胞杂种中，将每个衍生染色体与其正常对应染色体分离开。显示与OCRL重组3％的标记DXS10停留在X染色体上，因此与q25接近，而显示不与OCRL重组的DXS42标记到衍生染色体3。因此，这些是侧翼标记，应该有用在载体确定中。确实，当与眼科检查中的携带者检测相比，裂隙灯检查在许多情况下被证明是确定携带者的灵敏且特定的方法。通过遗传和物理作图，赖利等（1990）进一步在Xq24-q26区域订购了标记。

Wadelius等（1989年）发现DXS42是联系最紧密的标记，在theta = 0.0时，lod得分为3.12。他们还发现，用裂隙灯照明和对双凸透镜混浊总数的检查是确定载流子状态的可靠方法。Nelson等（1991）确定了3个重叠的YAC克隆，它们跨越了与Lowe综合征有关的染色体易位。Mueller等（1991年）在具有Lowe综合征和平衡的X; 20易位的女性患者中，将x染色体断点定位在q26.1。他们发现DXS10和DXS53位于断点的远端，而DXS37和DXS42位于断点的近端。易位染色体从不受影响的父亲从头开始。

▼ 分子遗传学
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有关Lowe眼脑肾综合征的分子遗传学的讨论，请参见OCRL基因的条目（300535）。

▼ 历史
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McCance等（1960）描述了一种可能与Lowe综合征不同的疾病，但也可能是X连锁的，因为他们的受试者是2个兄弟，父母互不相关，未受影响。特点是食欲不振，无法生长，角膜混浊，部分失明，眼球震颤，智力低下，意图震颤，高氯酸中毒，尿液呈酸性，尿中铵离子产生缺陷，进行性肾衰竭死亡，肾小球发育不全，结构异常大脑，没有睾丸。