马查多-约瑟夫病

马查多-约瑟夫病以阿佐兰提取的受影响家族命名，是一种以阿塔夏、痉挛和眼动异常为特征的自身体主导渐进神经系统疾病。虽然孤立地被描述为一种看似孤立的疾病，脊柱细胞阿塔夏-3现在已知与马查多-约瑟夫病相同。

确认MJD的三种经典临床亚型：1型，早期发病，有明显的金字塔和肌张力障碍迹象：类型2，或纯，具有主要的脑膜厌食症：和类型 3 与后期发病和外周神经病变（弗兰卡等人， 2008）.

▼临床特征
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早期描述、诊断不确定性和地理分布

在居住在新英格兰的葡萄牙移民中，Nakano等人（1972年）描述了一种主要继承的阿塔夏发生在威廉·马查多的后裔中，他是葡萄牙亚速尔群岛一个岛屿的本地人。这种疾病开始于40岁以后的滑稽步态。六名详细研究的患者在肺脑图、肌肉减退和糖尿病的后福萨中表现出异常大量的空气。其他阿佐雷亚裔家庭居住在马萨诸塞州（罗曼努尔等人，1977年：伍兹和肖姆堡， 1972）据报道，在加利福尼亚州（罗森博格等人，1976年）。罗曼努尔等人（1977年）指出，尽管表达不同，所有4个报告的同类都有相同的突变基因。渐进性神经紊乱的特点是步态失常，特征类似于帕金森病（PD：168600） 在一些患者， 眼睛运动的限制， 肌肉广泛窒息， 下肢反射丧失， 其次是尼斯塔格斯， 轻度小脑震颤， 和扩展植物反应.验尸结果显示，在亚坦蒂娅尼格拉、核庞蒂斯（和一种情况下的推杆）以及前庭神经和颅神经的核、克拉克柱和前角中神经元和胶质损失。罗森博格（1977年）提到他和他的同事描述为约瑟夫病（罗森博格等人，1976年）的紊乱，并质疑人们能否确定其身份，以其他阿佐雷安血统的家庭的紊乱。

1976年1月，科里诺·安德拉德（库蒂尼奥等人，1977年）去了亚速尔群岛。。。调查已知存在的中枢神经系统的退行性疾病。我们看到40名病人属于15个家庭（在弗洛雷斯岛和圣迈克尔岛）...我们认为，刚才提到的不同家庭，它们被视为单独的疾病，只是同一疾病的临床上多样化形式，其中症状性畸形是一个明显的特征。同年，罗曼努尔等人（1977年）得出了同样的结论。库蒂尼奥和安德拉德（1978年）的整篇论文于次年发表。利马和库蒂尼奥（1980年）描述了一个葡萄牙大陆家庭。约瑟夫家族最初是塞帕迪犹太人的可能性是由塞奎罗斯和库蒂尼奥（1981年）提出的。大陆家庭起源于葡萄牙东北部一个山区和相对难以接近的地区，那里一度有大批塞帕德犹太人定居在那里。

根据"脊柱变性"的称号，博勒和塞加拉（1969年）报告说，在盎格鲁-撒克逊家族的4代人中，有24人患有晚发性阿塔夏症。田口和科尼格斯马克（1971年）描述了一个黑人家庭3代人中的16名受影响者。这两个家庭的病理学发现相似。小脑相对幸免，劣质橄榄是正常的。脊髓显示脊柱膜和后部的肌髓纤维丢失。核心基础庞蒂也明显丧失。波加卡尔等人（1978年）对博勒-塞加拉家族（其成员在罗得岛北部生活了300多年）进行了跟踪。在2例临床病例和1例尸检中，他们质疑与寡头垄断的分离（SCA1：164400），因为他们发现在1个病人中，腿部的肌腱反射和弯曲收缩被废除，在18岁时发病，在第二个患者中出现肌克隆和视萎缩。痴呆症在这两个发展。与先前的报告相比，病理学发现表明小脑和劣质橄榄核的介入。

库蒂尼奥和安德拉德（1978年）提出了MJD的三向表型分类：脑膜萎缩、外眼科和金字塔体征（类型2）、其他主要的外皮外体征（类型1）和额外的血管萎缩（类型3）。虽然不完全针对MJD，肌张力障碍，面部和语言法西斯，和奇特的，凸起的眼睛代表一个星座强烈暗示这种疾病。罗森博格（1983年）增加了第四种表型：神经病变和帕金森病。

库蒂尼奥等人（1982年）描述了两个受影响父母的假定同性性儿子：儿子8岁发病，15岁死于这种疾病。这些父母的另一个儿子在7岁时就发病了。与其他晚发性显性脊柱退化（特别是寡头骨衰变）一样，即使在同一家族中也有相当大的表型变化。巴博等人（1984年）作了广泛的审查。

塞奎罗斯（1985年）指出，马查多-约瑟夫病的诊断是在一个来自北卡罗来纳州的美国黑人家庭（希尔顿等人，1980年）作出的：进一步检查，这被证明是由田口和科尼格斯马克（1971年）报告的家庭：库蒂尼奥等人（1982年）在评论马查多-约瑟夫病的神经病理学时指出，博勒和塞加拉（1969年）、田口和科尼格斯马克（1971年）和石野等人（1971年）所报告的脊柱萎缩相似：最后，最后，上一个家庭，日本人，报告的紊乱已被证明是马查多约瑟夫病。见塞奎罗斯和套房（1986）。Lazzarini等人（1992年）扩大了博勒和塞加拉（1969年）首次报告的家庭血统，并得出结论认为，这种疾病代表脊柱细胞性阿塔夏现象，与脊柱细胞阿塔夏1型相似，后者显示与HLA有联系。然而，与HLA的联系被排除在这种类型之外，导致指定SCA2（183090）为此和其他HLA未链接的SCA同类。西尔韦拉等人（1993年）表明，在古巴人中常见的霍尔金阿塔夏（SCA2）疾病在基因上与MJD不同：MJD 被排除在 12q 的一个位置之外，该位置的联动研究表明 SCA2 地点位于该位置。

Eto等人（1990年）描述了一个德国提取家族，有渐进性厌食症、眼动异常、周围感觉丧失和成人发病的脊髓肌肉萎缩。4代的血统模式与自体主导遗传一致。Eto等人（1990年）认为，脊柱萎缩的形式可能与马查多-约瑟夫病不同：眼睛不是预防性的，外在运动是轻微的异常，神经病理学上，亚坦蒂娅·尼格拉和凹痕核幸免于难。埃托等人（1990年）认为他们的家庭最像博勒和塞加拉（1969年）报道的。

Takiyama等人（1994年）将SCA1和SCA2的临床和病理特征与日本一个患有马查多-约瑟夫病的大家族的临床和病理特征进行了比较，这些特征以前与14q染色体上的标记有关。虽然许多临床特征和发病年龄与SCA1和SCA2相似，但马查多-约瑟夫病的其他特征更为明显。这些包括肌张力障碍、眼睑开口困难、动作缓慢、眼睛凸起和面部语言法西斯化。一次尸检显示，劣质橄榄或Purkinje细胞几乎没有变化，这与SCA1和SCA2形成鲜明对比，因为SCA1和SCA2的这种变化是明显的。MJD 患者的亚丘位滑系统显示明显退化，SCA1 或 SCA2 中未对此进行描述。

Seto和筑地（1999年）在日本长崎市附近的一个农村小镇上研究了一组MJD。他们说，酒井等人（1983年）描述了日本第一个有MJD的家庭，日本是世界上报告的MJD家庭数量最多的国家。Seto和Tsujihata（1999年）研究的一个家庭在73名1839年出生的祖先的后裔中有20名受影响。这位祖先被告知，他是一个未知的非日本血统的孩子（可能是葡萄牙人）。第二个家庭有12名受影响的人，其中43人有共同的祖先，出生于1897年。步态不稳是最常见的初始症状。发病年龄从11岁到51岁不等，男性平均年龄为36.5，女性平均年龄为39.7岁。两个家庭都观察到了预期。三名患者只表现出眼部症状：鼻咽炎、外眼科复血和/或出血性。在4名患者中只发现眼睛凸起。作者指出，长崎是开都时期（1635年至1868年）日本唯一开放的港口。

利文斯通和塞奎罗斯（1984年）指出，在阿佐雷安群岛，主要有弗洛雷斯和圣米格尔，在葡萄牙东北部有3个非阿佐雷人家庭，描述了28个患有马查多-约瑟夫病的家庭。Burt等人（1993年）描述了澳大利亚北部阿纳姆土地土著人4个家庭的成员中一种主要遗传的类似于马查多-约瑟夫病的阿塔夏病。葡萄牙血统是可能的，虽然没有证明。戈德伯格-斯特恩等人（1994年）报告说，也门犹太人的马查多-约瑟夫病家族起源于一个名叫塔伊兹的偏远村庄。这个家庭，顺便说一句，名叫约塞夫，没有葡萄牙血统的文件。葡萄牙与也门人的贸易联系很可能没有到达远离海岸的塔伊兹，由于一堵高山墙，几乎无法进入。

奥库洛莫特异常

在65名SCA1、SCA2或SCA3患者中，伯克等人（1996年）发现囊速降低的患者分别为56%、100%和30%。MRI在SCA2中表现出严重的寡头性萎缩，SCA1的变化相似但较温和，SCA3中橄榄的稀疏也非常轻微萎缩。仔细检查眼动、囊移幅度、囊速和凝视神经斯塔格穆斯存在的3个主要标准，允许Rivaud-Pechoux等人（1998年）将超过90%的SCA1、SCA2或SCA3患者分配给其基因确认的患者群体。在SCA1中，囊化振幅显著增加，导致超米化。在SCA2中，囊速明显降低。在SCA3中，最典型的发现是存在凝视的尼斯塔格穆斯。

在一项对气管功能的调查中，巴特纳等人（1998年）发现，所有3名SCA1患者、所有7名SCA3患者和所有5名SCA6患者（183086年）都曾出现过凝视的尼斯塔格穆斯。SCA2 的 5 名患者中有 3 名没有凝视的尼斯塔格穆斯，可能是因为他们无法产生矫正快速组件。反弹尼斯塔格穆斯发生在所有 SCA3 患者，33% 的 SCA1 患者，40% 的 SCA6 患者，没有 SCA2 患者。自发的悲观尼斯塔格穆斯只发生在 Sca6 中。100% 的 SCA2 患者、1 名 SCA1 患者以及没有 SCA3 或 SCA6 患者的峰值囊速降低。囊性高米特里亚在所有类型中都被发现，但在SCA3中最为常见。伯克等人（1999年）发现，凝视的尼斯塔格穆斯与SCA2无关。然而，严重的囊速减速是SCA2的极大特点。SCA3 中的萨克卡速度从正常到轻微降低是正常的。SCA3 和 SCA1 中前庭反射的增益显著受损。SCA1 的眼动障碍与 SCA2 和 SCA3 重叠。

庞氏核（RTTG）也被称为贝赫特鲁的原子核，是前脑细胞核，在运动前骨细胞电路中占有重要作用，对水平囊的精度和水平平稳追求的生成至关重要。通过验尸，Rub等人（2004年）在2名SCA1患者中的1名、4名SCA2患者中的2名和4名SCA3患者中，4名与低度囊化和减速和圣餐平稳追求相关的4名SCA3患者中，确定了RTTG中的神经元损失和天文滑翔。没有这些特定的气质体发现的3名患者有完整的RTTG区域。作者的结论是，与SCA1、SCA2和SCA3相关的神经退化除了影响患者子集的运动核外，还影响运动前网络。

▼其他功能
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在 19 的 27（70%）确诊的SCA类型1，2，3，6，或7（164500），范德沃伦堡等人（2004年）的患者发现外周神经参与的电生理证据。八名患者（30%）发现与垂死的轴心病相容，而11名患者（40%）发现与涉及后根结扎和/或前角细胞的原发性神经病变一致;这两种类型在临床上几乎无法区分。在SCA3的8名患者中，5名患有神经病变，4名患有感官运动轴心病。

在一项详细的神经心理学研究中，Kawai等人（2004年）发现，与对照组相比，16名日本MJD患者有言语和视觉记忆缺陷、语言流畅性受损以及视觉空间和构造功能受损。此外，患者比对照组更沮丧和焦虑。认知障碍和CAG重复长度之间没有相关性。这些发现与大脑皮层的普遍功能障碍和/或小脑皮质回路的损伤是一致的。

Yeh等人（2005年）报告了经基因分析证实的MJD患者的自主功能障碍。十（66%）在15名患者中，至少有3种不同的自主症状，最常见的是结节、冷不耐受、矫直头晕、眼睛干燥、口干和近视受损。电生理学研究表明，71%的患者患有寄生性心电图功能障碍，73%的患者出现交感性肌电机功能障碍。

弗兰卡等人（2007年）发现33（47%）在70名MJD患者中，大多数是腰椎和下肢的慢性疼痛。

Franca等人（2008年）观察到41（82%）的肌肉兴奋异常50名患有MJD的男子中，10人（20%）其中报告肌肉痉挛作为提出投诉。15名患者在临床检查中出现窒息，25名患者在EMG测试中发现窒息。那些有法西斯倾向的人有更高的频率的外周神经病变。Franca等人（2008年）指出，在经典运动神经元疾病中，运动轴突的损伤会导致辅助神经发芽，离子通道过度表达，导致自发的异位活动和肌肉痉挛。虽然这种机制可能在一些MJD患者中起作用，但其他患者可能由于受损皮质脊纤维的兴奋输入改变而抽筋和/或窒息。卡奈和库瓦巴拉（2009年）评论说，他们认为MJD的肌肉痉挛主要是周围运动神经发芽和过度兴奋的症状，特别是在疾病的早期阶段。

临床变异性

Munchau等人（1999年）描述了一名德国妇女，她从18岁开始出现严重的全身性肌张力障碍，这时她注意到右手不由自主地扭动和抽筋，不久之后双脚扭动。当她感到压力时，症状恶化了。19岁时，她开始鬼脸时，说话和笑，她的演讲变得难以理解。在两年的时间里，她的症状恶化，她变得无法行走没有支持。她被发现对ATXN3基因是异质的，在变异的扩展等位基因和正常等位基因中，CAG重复长度分别为81+/-2和14+/-1。值得注意的是，除了轻微的血小子异常外，小脑功能是正常的。严重肌张力障碍作为一种呈现特征从未在德国的患者中描述过，在德国，MJD占自体显性小脑阿塔夏（ADCA）病例的50%。

在一个非洲人后裔家庭中，有3名成员呈现了表型特征，让人联想到典型的帕金森病（PD;168600），格温-哈迪等人（2001）识别了 ATXN3 基因（607047）中的致病性扩张。PD 的暗示性特征包括胸腔运动、面部遮蔽、刚度、姿势不稳定、洗牌、不对称发病、多巴胺响应性以及缺乏通常与 SCA3 相关的非典型特征。第四个轻度症状患者也进行了重复扩张。作者建议，这个家庭中重复的很少（67-75;正常，16-34）与种族背景有关，在类似情况下应考虑对SCA3的评价。

在一项对412名患有MJD的人的研究发现，基林等人的平均存活时间估计为63.96，而未受影响的亲属的平均存活时间为78.61岁。在366名患者中，发病时的平均年龄为36.37，存活期为21.18岁。早期发病和增加的CAG长度预测整体生存时间较短。

曾等人（2015年）报告说，一名华裔男子，生于同源父母，因致病性ATXN3重复扩张（71/71）而同源，18岁时出现症状。他最初发展出步态障碍和言语模糊。几年后，他有痉挛性步态，吞咽困难，尼斯塔格穆斯，囊性高视，和轻度听力损失。脑成像没有显示小脑或脑干萎缩。他的父母，谁是在四十多，只表现出轻微的症状的紊乱。

▼继承
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马查多-约瑟夫病是一种自体主导性疾病。塞奎罗斯和库蒂尼奥（1981年）发现了9例"跳过几代人"（渗透=94.5%）。

有些人，通常由同源结合产生，可能是致病性ATXN3等位基因的同源体。这些人通常表现出较早的年龄在疾病发病和更严重的症状（摘要由曾等人，2015年）。

▼诊断
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道森等人（1982年）认为电图在早期检测中可能很有用。

"中间等位基因"的发现在葡萄牙MJD预测测试计划中提出了一个问题。第二个问题是同质化问题，即2个长度完全相同的正常等位基因的同源性，在大约10%的测试结果中发现。Maciel等人（2001年）报告了一项研究，其中一名受影响的患者携带71和51个CAG重复，2个无症状亲属携带51个CAG重复和正常大小的等位基因。结果表明，51个CAG重复与疾病无关。中间等位基因没有出现在来自同一地区的大量健康人群中。内源多态性允许在所有同质化情况下区分两种不同的正常等位基因。提出了改进MJD分子测试的方案。

▼映射
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在7个法国自体主导的SCA家族中，以前被排除在与携带SCA1的6号染色体区域的联系之外，Gispert等人（1993年）也排除了与携带SCA2轨迹的12号染色体区域（183090年）的联系，从而为存在第三个SCA轨迹SCA3提供了证据。

Ste血管非炎性蛋白等人（1994年）报告了其中3个法国家族的联动研究，其中2个家庭的基因位置为14q24.3-qter。对这些家庭的综合分析将SCA3轨迹置于标记D14S67和D14S81之间的15-cM区间。斯特瓦宁等人（1995年）将SCA3的映射范围缩小到14q的3-cM间隔。在第三个家庭中，斯特瓦宁等人（1994年）排除了与SCA1、SCA2和SCA3位点的联系，从而表明存在第四个ADCAI型蝗虫。

在日本与MJD的同类中，Takiyama等人（1993年）通过与微型卫星轨迹D14S55和D14S48的遗传联系，将病原体分配到14q24.3-q32：多点最高乐谱=9.719。Sequeiros等人使用4个微卫星DNA多态性（STRPs），同样将MJD基因对应到14q。Sequeiros等人利用HOMOG（1994年）找不到与5个日本家庭有异质性的证据。圣乔治-海斯洛普等人（1994年）提供了证据，证明阿佐雷亚血统5个血统的MJD也与标记D14S67和ACT（107280）之间的18cM区域中的14q有关：多点洛德得分=7.00接近D14S81。他们还报告了在MJD受MJD影响的受感染的受试者中，有严重早期症状的同源性分子证据。

Twist等人（1995年）研究了6个葡萄牙/阿佐雷安血统的MJD家族和1个巴西血统的家庭，使用9个微型卫星标记，对应到14q24.3-q32。

Twells等人的报告（1994年）提出了第四个SCA轨迹，其中与6号、12号和14号染色体区域的联系被排除在以前绘制过SCA形式的区域之外，这种大泰国类型中占主导地位的脑膜阿塔夏通常与前额叶体征和痴呆症相结合。同样，洛佩斯-Cendes等人（1994年）排除了与这3个地区的联系，这3个乐地与4代中4代生活受影响者同属一家大型法裔加拿大人。

分子遗传学▼
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川口等人（1994年）确定MJD基因的一个常见突变是马查多-约瑟夫病的原因。在正常个体中，该基因被发现含有13至36个CAG重复，而大多数临床诊断为MJD的患者和所有具有MJD临床和病理诊断的家庭受影响的成员显示重复数扩大至68至79（607047.0001）。肖尔等人（1995年）提供了明确的证据，证明ATXN3基因的突变导致SCA3。

Giunti等人（1995年）调查了63个家庭的成员，这些家庭中，有各种自体占主导地位的晚发性脑缺氧症，用于与马查多-约瑟夫病有关联的CAG重复扩张。MJD突变在9个家庭中被发现，这些家族将渐进性成人发病的脑部退化与可变超核眼科、视萎缩、轻度痴呆症、外周神经病变或外皮质功能障碍隔离开来，与哈丁对ADCA I型（哈丁，1982年）的分类相对应。大多数患有ADCA类型的患者在验尸时都有寡头肠萎缩。Giunti等人（1995年）指出，这种突变也被确定在另一个家庭中，该家族患有帕金森病、周围神经病变和肌张力障碍，但脑部疾病很少。这10个家庭的起源是英国、印度、巴基斯坦、西印度群岛、法国、巴西和加纳。作者找不到任何临床特征，区分ADCA I型患者与SCA3突变与那些谁没有它。Giunti等人（1995年）发现，正常染色体的复合年均增长长度从13到41份不等，受影响染色体的重复长度从62份到80份不等。Giunti等人（1995年）发现马查多-约瑟夫病三核苷酸重复扩张的家庭包括历史悠久的"沃尔沃斯德鲁家族"（哈丁，1982年）。

由于MJD的一些临床特征与SCA的临床特征重叠，Schols等人（1995年）在38个具有自动体主导SCA的德国家庭中寻求MJD突变。在19个家庭中发现了MJD（CAG）n三氯苷酸扩张。相比之下，在没有该病家族史的21名阿塔夏患者中未观察到三氯苷酸扩张。对30名患者重复长度（CAG）的分析显示，与发病年龄有反相关性。受影响等位基因的（CAG）延伸在67至78个三核苷酸单位之间变化：在12到28次简单重复之间进行的正常等位基因。这些结果表明，MJD突变导致大多数SCA患者在德国的疾病表型。Schols等人（1995年）指出，在德国观察到的SCA3中，马查多-约瑟夫病的特点，如肌张力障碍、眼睛凸起和眼动性法西斯，是罕见的。

Durr等人（1996年）筛查了173名成人发病小脑失聪症指数患者，其中125人被列为ADCA I型（脑部症状与超核眼科、外皮瘤征、痴呆症和肌萎缩症）：其中9人为ADCA II型（所有家庭成员视网膜变性的脑膜畸形）：和4是ADCA III型（纯小脑症状后，疾病持续时间超过10年）。SCA3-MJD 突变占其所有 ADCA I 类家庭的 28%，而 SCA1 仅占其人口的 13%。在扩展的等位基因中重复的 CAG 数量从 64 个到 82 个不等，中位数为 73 个。相比之下，包含 14 到 40 个 CAG 重复的正常等位基因。代之间的平均膨胀是 +0.86 CAG 重复单位，在父系和母体遗传等位基因之间没有统计学上的显著差异。Durr等人（1996年）发现CAG重复长度与扩张趋势之间没有关联。所有SCA3患者均患有脑膜癌：46%有扩展或植物反应：55%的振动感下降：47%的患者存在超核眼科。18%的患者只发现肌张力障碍和帕金森氏症症状。49名患者中有2人患有视网膜退化：60%的患者有轴心神经病变。23% 的 SCA3 患者注意到眼睛凸起，这与 SCA1 患者观察到的频率相似。

洛佩斯-肯德斯等人（1997年）报告说，有25个与MJD无关的巴西家庭。分子分析表明，正常等位基因从12个到33个CAG重复，而扩大的致病等位基因范围从66个到78个CAG重复。开始年龄和CAG路长之间有显著的负相关关系。然而，还发现了重复收缩，Lopes-Cendes等人（1997年）估计，疾病发病时年龄变化的40%只能归因于扩大的重复时间长度。

Ramesar等人（1997年）调查了14名南非同种人和22名零星个人与南非国家发展局扩大SCA1（601556.0001）和MJD重复。作者指出，SCA1突变占南非西开普地区已知阿塔夏家族的43%。他们发现，扩大的SCA1和CAG重复与6个家庭的紊乱，5个混合血统和1个高加索人，也观察到从土著非洲黑人人口的零星案件。使用微型卫星标记 D6S260、D6S89 和 D6S274 提供了证据，证明扩展的 SCA1 重复了 6 个家庭中 3 种不同的单体型。没有一个家庭或零星的个人表现出MJD重复扩张。

对77个具有自体主导性脑瘤的德国家庭进行研究，发现SCA1、2、3和6（183086）、Schols等人（1997年）的SCA1突变占9%，SCA2占10%，SCA3占42%，SCA6占22%。在27名SCA6患者中，有7人没有阿塔夏家族史。发病年龄与所有亚型的重复长度成反比。然而，每个 SCA 子类型的平均影响为 1 个 CAG 单位对发病年龄的影响。Schols等人（1997年）比较了临床、电生理学和磁共振成像（MRI）的发现，以确定基因定义的SCA亚型的表型特征。慢囊、低垂、肌球菌和行动震颤建议 SCA2。SCA3 患者经常出现二分法、严重痉挛或明显的周围神经病变，以及除阿塔夏外温度歧视受损。SCA6呈以小脑综合征为主，患者通常在55岁以后发病。SCA1 的特点是电机的外围和中央电机传导时间明显延长，从而唤起了电机的潜力。MRI扫描显示，SCA1和SCA2中的庞汀和小脑萎缩。在SCA3中，第四个心室的扩大是萎缩的主要后遗症。SCA6 在 MRI 上呈现纯小脑萎缩。然而，4个SCA子类型之间的重叠是广泛的。

▼基因型/表型相关性
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川口等人（1994年）发现，MJD的发病年龄与CAG重复数呈负相关。南方斑点分析和基因组克隆证明了相关基因的存在，并提出了相关基因的类似异常可能导致类似MJD的疾病的可能性。

丸山等人（1995年）检查了来自62个孤立日本MJD家族的90名MJD个体的CAG重复分子特征和临床表现，发现MJD重复长度与发病年龄成反比（r = -0.87）。MJD染色体包含61-84个重复单位，而正常染色体显示14-34个重复。在正常染色体中，14个重复单元最常见、最短。

Takiyama等人（1995年）用MJD检查了ATXN3基因三端（CAG）n重复阵列的大小和单体型，检查了围绕ATXN3基因的一系列微卫星标记。发现阵列从正常范围 14-37 重复扩展到 68-84 重复，正常组和 MJD 受影响组之间的大小中等值没有扩展实例。与MJD相关的扩展等位基因表现出代际不稳定，特别是在男性肌瘤中，这种不稳定与预期的临床现象有关。扩大的等位基因的大小不仅与MJD的发病年龄成反比，而且与其他临床特征的频率相关，如伪眼科和金字塔体征在重复较大的受试者中更为频繁。该病表型明显更严重，发病较早（16岁），对象为扩张等位基因的同酶，与亨廷顿舞蹈症（HD：143100），其中同源主体有一种与异质主体无法区分的紊乱。MJD 的观察表明，扩展的等位基因可能通过显性负效应（在高清中假定排除）或高清建议的功能增益效应来发挥其作用。 受MJD影响的日本和高加索受试者在ATXN3基因周围的几个标记处共享单体型，这些标记在日本和高加索的正常人群中并不常见，因此表明这些群体中的共同创始人或易受ATXN3基因CAG病理扩张影响的染色体的存在。

Ranum等人（1995年）利用了这样一个事实，即2种形式的自体主导性阿塔夏的基因，即MJD和SCA1的基因已被分离出来，以评估被诊断患有厌食症的个体中三氯酰胺重复扩张的频率。他们从患有这两种疾病的人那里收集和分析DNA。在这两种情况下，导致这种疾病的基因被发现有不稳定的CAG三核苷酸重复扩张。这些人代表311个患有成人发病的未知病因的家庭，其中149个家庭主要继承了厌食症。Ranum等人（1995年）发现，其中3%的SCA1三氯苷酸重复扩张，21%对MJD三核苷酸的扩张呈阳性。对于 57 名 MJD 三核苷酸重复扩张患者，观察到 CAG 重复大小和发病时年龄之间的强反相关性（r = -0.838）。在MJD患者中，CAG重复大小的正常和受影响范围分别为14至40次和68至82次重复。对于 SCA1，正常范围和受影响范围要近得多，即分别为 19 到 38 和 40 到 81 CAG 重复。

Cancel 等人（1995 年）记录了与 SCA3/MJD 轨迹中 CAG 重复序列扩展相关的标记表型异质性。他们研究了3个患有I型自身体主导性脑脊椎动物的法国家庭和一个神经病理学发现，表明阿塔索科雷形式的凹痕性腺多利多卢伊氏萎缩症（DRPLA）：125370）. 发现扩大的CAG重复大小与临床疾病发病时年龄之间有很强的相关性。扩大的三胞胎重复的不稳定性没有发现受遗传突变的父母的性别的影响。发现携带膨胀三核苷酸重复的等位基因的体色和妖精模式。这4个法国家庭没有已知的葡萄牙血统。据说是MJD标志的肌萎缩症，肌腱反射增加，眼科失常和肌张力障碍在阿佐兰MJD患者中发生得明显增加，而振动感和痴呆症的减少在法国脑膜癌I型患者中发现更为频繁。在法国家庭中患有类似DPLA的疾病的5名患者中，有1名患有类似DDRLA的Myoclonus从未在SCA3或MJD同类中报告过。

Igarashi 等人（1996 年）调查了 MJD 中扩大的 CAG 重复的代际不稳定性与 CAG/CAA 多态性在 CAG 重复中的关联，以及 CAG 阵列 3 端的 CGG/G 多态性之间的关联。他们的研究结果强烈地表明，在扩大的CAG重复的代际不稳定中，存在一种相互作用。Igarashi等人（1996年）报告说，与G等位基因的正常染色体相比，CGG等位基因的正常染色体与较大的CAG重复性更频繁。他们还报告说，88条孤立的MJD染色体中，有80条具有CGG等位基因，这与正常染色体中的CGG等位基因频率形成鲜明对比。Igarashi等人（1996年）调查了性别对扩大的CAG重复的代际不稳定的影响。他们获得的重要证据表明，扩大的CAG重复在父系遗传中不如母体遗传稳定。

扩大重复和基因剂量的大小是MJD的严重程度和早期发病的因素。川上等人指出的另一个因素是性别。1995年）。在总共14对sib中，不同性别的兄弟姐妹之间发病年龄差异的平均值为12.7×/-1.7（n = 7），同性同性同一性别的同性年龄差异平均为3.9×/-1.7（n = 7）。差异在统计学上显著，而这两组之间 CAG 重复长度的差异并不显著。

Van Alfen等人（2001年）报告了一个荷兰家庭，其中ATXN3基因中两代有4个成员具有中等重复长度（53和54）。除了最小的有一个不安的腿综合征与法西斯和感官运动轴心多神经病变。作者的结论是，中间重复长度可能是致病性的，并可能倾向于不安的腿和周围神经紊乱。

范德沃伦堡等人（2005年）应用统计分析，检查了荷兰-法国802名SCA1患者（138名患者）、SCA2（166名患者）、SCA3（342名患者）、SCA6（53名患者）和SCA7（103名患者）的发病年龄与扩大的三胞胎重复次数之间的关系。扩展重复的大小解释了 SCA1、SCA2 和 SCA7 发病时年龄差异的 66% 到 75%，但 SCA3 和 SCA6 的年龄差异不到 50%。除SCA2外，所有组的发病年龄与CAG重复年龄之间的关系相似，这表明阿塔辛-2蛋白中的多克卢胺重复以不同的方式发挥其病理作用。仅观察到SCA1和SCA6对发病时未消耗等位基因对年龄的贡献。范德沃伦堡等人（2005年）承认他们的结果纯粹是数学上的，但指出它们反映了疾病之间的生物变化。

帕迪亚斯等人（2005年）报告了一个3代印度血统，其中亲带有45个CAG重复在ATXN3基因。该蛋白带具有脊柱骨癌的临床特征，以及小脑和脑干萎缩的迹象。45重复的等位基因在代际遗传上不稳定，与全世界大多数MJD/SCA3患者的单体型有关。帕迪亚斯等人（2005年）指出，这是ATXN3基因中报告的最小不稳定等位基因。

Leotti等人（2021年）分析了82名来自单一医疗中心的82名荷兰MJD患者15年来CAG重复的大小和疾病进展。分析包括总共722个临床评价和国际合作阿塔夏评级表的分数。作者发现，扩大的CAG重复长度解释了49.39%的发病年龄变化。在整个组中，ICARS 分数平均每年增加 2.57 分，但 CAG 扩展幅度最大的患者（70-75 次重复）的进展（每年 3.27 分）比 CAG 扩展时间最短的患者（60-66 分重复）快，其 ICARS 分数以平均每年 1.78 分的速度增长。Leotti等人（2021年）计算出，CAG重复长度解释了疾病进展变化的30%。CAG重复长度与发病的剩余年龄（RAO，根据扩大的CAG重复长度观察到的发病年龄和预测发病年龄之间的差异）解释了46.9%的CAS进展。

阿莱利克传输

丸山等人（1995年）根据对该病的临床预期分析了亲子遗传，并表明CAG的单向扩张重复，在受影响的家庭中没有减少病例。父母和孩子之间以及兄弟姐妹之间在CAG重复长度上的差异在父系遗传方面大于母体遗传。详细分析表明，在父系遗传中，ATXN3基因的长度较短，导致大量扩张。另一方面，在产妇遗传的较短和更长的扩张中，增加的增量相似。在3种临床亚型中，1型MJD肌张力障碍的复合体重复基因的复合体重复程度比其他类型更大，发病年龄也更年轻。

Ikeuchi等人（1996年）分析了7个MJD血统的80个遗传和24个DDRPLA血统的211个遗传中的隔离模式，经分子测试证实诊断。有利于突变等位基因遗传的重大失真在男性肌瘤中发现，突变等位基因在MJD（P小于0.01）中遗传给73%的后代，在DPPLA（P小于0.01）中传染给所有后代的62%。结果与这两种疾病中的美化驱动一致。作者评论说，由于在男性肌病中观察到的CAG三氯苷酸重复长度的肌酸不稳定性比男性髓质疏松症更突出，而肌酸驱动仅在男性肌瘤中观察到，这些结果增加了男性肌瘤病中共同分子机制的基础和肌瘤不稳定的可能性。

鲁宾斯泰因和乐高（1997年）调查了来自40个CEPH家族的正常异质体中ATXN3基因中具有较大或更小CAG重复数的等位基因的传输情况。他们的数据表明，雄性美人没有隔离扭曲，而较小的CAG等位基因在57%的女性美索（p小于0.016）继承。比较男性和女性的介质时，这个位点的较小与较大的CAG等位基因的继承模式明显不同。虽然先前的数据表明，肌电驱动可能是某些人类疾病的一个特征，包括三氯酰胺病MJD、肌营养不良和DRPLA，但鲁宾斯泰因和乐高（1997年）的数据与美发性驱动器也发生在非疾病相关CAG大小中。

在德国患有SCA3的患者中，Ries等人（1997年）同样发现了突变等位基因的遗传失真，但在德国家庭的母体遗传过程中观察到隔离失真，而不是像日本血统中观察到的那样，在父系继承中观察到隔离失真。

Grewal等人（1999年）对5名法国后裔MJD患者进行了精子输入研究。对汇总数据的分析显示突变与正常等位基因的比例为379：436（46.5%：53.5%）。为了确认这些结果，精子打字分析还使用与ATXN3基因密切相关的多态标记D14S1050进行。在分析的910个精子中，50.3%的样本检测到与疾病染色体相关的等位基因，49.6%的精子中发现与正常染色体相关的等位基因。这两个等位基因的频率差异并不显著。

贝当古等人（2008年）对102艘健康的葡萄牙船中的428只母鸡进行分析后发现，较小的ATXN3野生型等位基因具有优先遗传功能。没有突变事件。发射机基因型的2个ATXN3等位基因之间的长度差异与较小等位基因的传输频率之间有正相关关系。作者的结论是，在隔离比失真研究中应考虑样品中发射机的基因型组成。

Prestes等人（2008年）对来自巴西里约热内卢的82个MJD家庭进行了一项基于人口的大规模研究，发现与一般人群相比，受影响人群的体能有所提高，与未受影响的家庭成员相比。受影响的个人比未受影响的亲属有更多的孩子，没有父母性别影响的迹象。此外，与未受影响的亲属相比，受影响的个人在第一次分娩时和更年期开始较早的年龄较低：然而，没有孩子的受影响妇女比有孩子的妇女有更大的CAG区域。普雷斯特等人（2008年）指出，由于疾病发病通常发生在生殖年龄之后，大多数受影响的人在知道自己的遗传状况之前都有孩子。研究结果总体上表明突变等位基因的健身能力增强。

▼发病
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池田等人（1996年）展示了培养细胞凋亡的诱导，表达了ATXN3基因的一部分，其中包括扩大的CAG重复。细胞死亡只有在CAG重复转化为多谷氨酸残留物时才会发生，而多谷氨酸残留物显然以大的共价修改形式沉淀。西索迪亚（1998年）回顾了谷氨酰胺重复障碍中核内含物的重要性。

Perez等人（1999年）研究了扩大多克卢胺的核内表达与神经元功能障碍之间的联系，证明阿塔辛-3在转染细胞核内表达时采用了独特的构象。他们发现，这种核内阿塔辛-3的新型构象不是由于蛋白质溶解，而是表明与核蛋白的关联改变了全长阿塔辛-3的结构，暴露了多glutamine域。这种构象改变的阿塔辛-3与核基质有关。具有扩大多胶胺域的阿塔辛-3病理形式也与核基质有关。这些数据表明，SCA3/MJD发病机理的早期事件可能是暴露多胶胺域的原子核内阿塔辛-3的构象改变。

柴等人（1999年）提出了两行证据，其中涉及SCA3/MJD发病机质中无处不在的蛋白体通路。首先，对人类疾病组织和体外模型的研究表明，26S蛋白酶复合物重新分配到聚糖胺聚合物中。在SCA3/MJD大脑的神经元中，蛋白质组体局部化为核内内含物，含有突变蛋白阿塔辛-3。在转染细胞中，蛋白酶体再分配到由3种扩大的多糖胺蛋白形成的内含物中：一种病理阿塔辛-3片段、全长突变阿塔辛-3和一种不相关的GFP-聚糖胺融合蛋白。全长突变阿塔辛-3的包容性形成要求蛋白质的核定位，并发生在最近与细胞死亡调节有关的具体亚核结构中。在第二组实验中，蛋白酶体的抑制剂导致聚合形成的重复长度依赖性增加，这意味着蛋白酶体在抑制疾病中的多糖胺聚集方面起着直接作用。这些结果支持了蛋白质在SCA3/MJD发病机理中折叠不当的核心作用，并表明调节蛋白酶体活性是改变这种和其他多糖胺疾病进展的一种潜在方法。

Evert等人（1999年）生成了抗毒-3表达大鼠脑膜CSM14.1细胞，以研究阿塔辛-3长期表达的影响。孤立的稳定细胞系提供了人类全长阿塔辛-3的高水平表达，无论是正常的未膨胀的CAG重复（SCA3-Q23）或致病性扩大的CAG重复（SCA3-Q70）。当在非允许温度（39摄氏度）下培养时，CSM14.1细胞表示扩大的全长aaxin-3开发的核内含体，核包络的强缩进，细胞质真空，而表达未膨胀形式和控制细胞的细胞则不。超结构的改变类似于SCA3患者受影响的神经元中发现的。有这种变化的细胞表现出增加的自发性诺波普托细胞死亡。

Gaspar等人（2000年）探讨了ATXN3扩大的CAG区域的帧移位突变能够产生聚氨酯突变蛋白并形成核内内含物的可能性。抗塞拉是针对与ATXN3的C终点站相对应的合成肽而提出的，这种肽将产生于CAG重复图案内的框架移位，并具有干预的聚氨酯拉伸。通过对淋巴细胞蛋白的西方斑点分析以及MJD庞廷神经元的原位杂交，MJD患者中明显含有相应的蛋白质。变质实验表明，帧移位更有可能发生在更长的CAG重复中，而单单丙氨酸聚合物可能对细胞有害。作者建议，类似的致病机制可能发生在其他CAG重复紊乱。

石川等人（2002年）报告了4名MJD患者，通过ATXN3基因中扩大的CAG重复证实，这些患者有痴呆症和精神错乱的症状。与MJD患者的平均重复长度相比，患者的常见特征（其中2人是sibs）的发病年龄相对较早（16-36岁）、痴呆症和精神错乱的发生延迟时间长（13-25岁）和CAG重复长度（74-79）要长得多。异常的心理活动开始于40岁以后，包括异常的哭闹、兴奋、妄想、迷失方向和不适当的行为，暗示着神志不清的状态。不久之后，痴呆症随之而来。对2名患者的病理检查显示，脑皮质和地中海神经元核内内含有一种抗聚氰胺抗体。石川等人（2002年）指出，精神错乱和痴呆症的症状可能发生在MJD的晚期，特别是在那些重复时间较长的患者中，并且可能是由脑皮质神经元功能障碍引起的。

图卢兹等人（2005年）建立了一个细胞模型，即从核糖体滑移到-1帧而扩大的CAG区域的脚本帧移动。核糖体框架移位取决于长CAG区域的存在，多氨基蛋白框架移位可能增强多糖胺相关毒性，可能促成发病机理。Anisomycin，一种能减少-1帧移位的裂膜相互作用药物，也降低了毒性，为这些疾病提供了治疗机会。

Haacke等人（2006年）发现，全长重组人类AT3在体外形成耐洗涤剂纤维化物聚合物，效率极低，即使它含有71个残留物的致病多Q区（AT3Q71）。然而，一种称为257cQ71的N-终端截断形式，从残留物257开始，只包含具有扩展聚Q区域的C端，容易形成洗涤剂不溶性聚合物，并招募全长非致病性AT3Q22进入聚合物。随着综合Q延伸的扩大，招聘效率也随之提高。FRET 分析显示，AT3Q22 与 257cQ71 多Q 区域的相互作用导致构象变化，影响了 AT3Q22 约瑟芬域内的活动站点半胱氨酸。在体内与转染性小鼠神经母细胞的体内也发现了类似的结果：257cQ71在几乎所有细胞中形成内含物，全长AT3蛋白除非与257cQ71共同表达，否则不会轻易聚集。AT3Q71也形成了内含物，但在部分退化之后，它似乎也这样做了。使用AT3的工程蛋白酶敏感形式表明，释放扩大的聚Q片段会引发细胞内含物的形成。Haacke等人（2006年）得出结论，通过扩大含多Q片段将功能性AT3引入聚合物，可降低蜂窝AT3含量，从而损害其功能。

雷纳等人（2010年）显示，ATXN3与含有瓦洛辛的蛋白质（VCP） 的相互作用：601023） 和 HHR23B（RAD23B;600062）被蛋白酶应力动态调节。热休克，一种一般的蛋白毒性应激，也诱发野生型和致病性ATXN3积聚在细胞核中。测绘研究表明，ATXN3、约瑟芬域和C终点站的2个区域受管制的热冲击引起的核本地化。Atxn3-空小鼠细胞对热冲击的毒性影响更敏感，这表明ATXN3在细胞对热冲击的反应中具有保护作用。氧化应激还诱导ATXN3的核本地化：在氧化应激后，在SCA3患者成纤维细胞核中积累的野生型和致病性ATXN3。热冲击和氧化应激是首次确定增加ATXN3核本地化的过程。雷纳等人（2010年）指出，该核可能是SCA3早期发病的关键部位。

Koch等人（2011年）表明，L-谷氨酸诱导激发患者特异性诱导多能干细胞（iPSC）衍生神经元启动ATXN3的钙依赖蛋白解，然后形成SDS不溶性聚合物。这种表型可以通过钙蛋白（见114220）抑制而消除，确认这种蛋白酶在ATXN3聚合中的关键作用。聚合形成进一步依赖于功能性钠和钾通道以及电离和电压门钙通道，在iPSC、成纤维细胞或胶质中未观察到，从而解释了马查多-约瑟夫病的神经元特异性表型。Koch等人（2011年）得出结论，iPSC能够研究与患者特定神经元晚发神经退行性疾病相关的异常蛋白质处理。

▼种遗传学
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随着ATXN3基因的克隆和许多人群对这种疾病的坚定识别，人们提出了这样一个假设，即目前世界对这种疾病的分布可能是由原始创始人突变的遗传造成的。Ste血管非炎性蛋白等人（1995年）报告说，AFM343vf1轨迹的MJD染色体存在很强的连结不平衡，并发现了一种常见的单体型，这种单体型经常被日本和阿佐里安MJD染色体共享，这表明其创始人效应或容易增加CAG重复的易感染色体的存在。

利马等人（1998年）利用教区记录作为主要数据来源，研究了32个阿佐雷家庭的家谱，其中共有103名马查多-约瑟夫病患者。这些病人来自圣米格尔岛、特塞拉岛、格拉西奥萨岛和弗洛雷斯岛。以马查多和约瑟夫的名字命名的两个主要阿佐雷亚美国家庭的家族也进行了重建。来自特塞拉的家庭通过共同的祖先与弗洛雷斯的3个不同的MJD家庭有联系。然而，圣米格尔的MJD家庭与任何其他岛屿的家庭之间没有亲属关系。时间和地理分布表明，亚速尔群岛引入了不止一种MJD突变，可能是来自葡萄牙大陆的定居者所为。分子证据证实了这些结果，因为已经建立了2种不同的单体型，一种在圣米格尔岛，另一种在弗洛雷斯岛。

在202个日本家庭和177个以自动体为主的高加索家庭中，高野等人（1998年）发现，SCA3在日本人群中的患病率显著提高（43%）与白种人人口（30%）相比。与白种人对照组相比，日本对照组中大型正常 ATXN3 CAG 重复等位基因（大于 27 次重复）的频率更高。研究结果表明，大型正常等位基因有助于产生扩展的等位基因，从而产生占主导地位的SCA。

Gaspar等人（2001年）分析了紧密相连的多态性的联系-不平衡，并通过单倍型比较，对来自不同国家的249个家庭进行了分析。他们在MJD轨迹周围键入了5个微型卫星标记和3个内源性单基层多态性。结果显示，在阿佐里安提取家庭中，有2种不同的单体型，特定于原产地岛屿。在来自葡萄牙大陆的家庭中，可以找到两种阿佐雷安单体型。大多数非葡萄牙家庭也共享来自弗洛雷斯岛的家庭中相同的内源性ACA单体型，但至少还看到了另外3个单体型。这些发现表明，葡萄牙人口中引入了2种突变。在全球范围内，大多数研究家庭的内生ACA单体型的共享支持了MJD的创始人突变。

米塔尔等人（2005年）在9个有MJD的印度家庭中发现了常见的ACA单体型。这种单体型还与未受影响的印度个体的大型正常等位基因（大于26次重复）有显著关联。作者认为，致病性扩张等位基因可能来自该种群中大型正常等位基因库，可能通过基因转化事件。这些发现与有关摩尔海贸易和葡萄牙与南亚海上联系的历史证据一致。

在一项对日本患者的全国性调查中，Hirayama等人（1994年）估计，所有形式的脊柱畸形的患病率为每10万人4.53例：其中，2%被认为患有马查多-约瑟夫病。渡边等人（1998年）利用分子诊断方法，用导致基因的CAG三核苷酸重复性，对来自日本本州中部本州岛的101种脊柱苷酸异种进行了研究。马查多-约瑟夫病是最常见的疾病，占病例的33.7%。

Storey等人（2000年）在澳大利亚东南部检查了SCA类型1、2、3、6和7（164500）突变的频率。在63个血统或检测呈阳性的个体中，30%有SCA1，15%有SCA2，22%有SCA3，30%有SCA6，3%有SCA7。种族起源在确定SCA类型方面很重要：9个SCA2指数案例中有4个来自意大利，14个SCA3指数案例中有4个为华裔。

在110个不相关的葡萄牙和巴西家庭中，由于三氯苷酸的重复扩张，脊柱苷酸异常，Silveira等人（2002年）发现，63%的占主导地位的遗传病例在ATXN3基因上具有扩张性。其他测试的乐地包括 SCA2（3%）、DRPLA（2%）、SCA6（1%）、SCA7（1%）和 SCA8（2%）。

范德沃伦堡等人（2002年）调查了荷兰诊断实验室的信息，确定荷兰ADCA的最低流行率为每10万人3人（范围，2.8-3.8/100，000）。在145个ADCA家庭中，44.1%的家庭拥有SCA3，23.5%的家庭拥有SCA6，11.7%的家庭拥有SCA7，11.0%的家庭拥有SCA2，9.7%的家庭拥有SCA1。CAG重复长度导致52%至76%的发病年龄方差，SCA1、SCA2、SCA3和SCA7的回归坡度相似，作者认为，这可能反映了这些疾病中多glutamine诱发的神经毒性的类似机制。

Verbeek等人（2004年）通过对21个荷兰SCA3家族的haplotype分析，观察到17个家庭中标记D14S995和D14S973之间的1.4Mb核心基因组区域高度保守。其余4个家庭的这种单体型被截断。家谱研究能够将10个SCA3家族连接成4个群集。标记为 D14S617 的 6 等位基因的家庭聚集在荷兰东部（德伦特省），标记 D14S617 的 7 等位基因家庭聚集在西部（南荷兰省）。这一发现涉及荷兰人口中1个主要创始人SCA3突变。SCA6 也有类似的结果。

赵等人（2002年）报告了ADCA在新加坡的流行率和种族差异。在204名接受9种基因测试的阿塔夏患者中，58人（28.4%）来自36个家庭的检测呈阳性。SCA3 在 31（53.4%） 中被识别患者来自15个家庭，SCA2在17（29.3%）来自 12 个家庭的患者和 4 个家庭的 SCA1 患者（6.9%）来自4个家庭的病人。SCA2 是马来族和印第安族家庭中唯一确定的亚型。

在253名不相关的韩国患者中，李等人（2003年）确认了52例（20.6%）与扩展的复合年均增长重复。最常见的 SCA 类型是 SCA2（33%），其次是 SCA3（29%）、SCA6（19%）、SCA1（12%）和 SCA7（8%）。有典型的临床特征，如SCA1的低血压和视萎缩，SCA2的低呼吸困难，SCA3的眼部鼓起，肌张力障碍，以及SCA7的黄斑变性。

Shimizu等人（2004年）估计，日本长野县的SCA流行率至少为每10万人22人。86个家庭中有31个（36%）SCA 致病重复扩张呈阳性：SCA6 是最常见的形式（19%），其次是 DRPLA（10%）、SCA3（3%）、SCA1（2%）和 SCA2（1%）。作者指出，与日本其他地区相比，SCA3的患病率较低，长野的遗传不明SCA家族数量远远高于其他地区。长野是日本本岛的中心区，位于被日本阿尔卑斯山包围的山区。受限的地理表明，创始人效应可能促成了基因未确定的ADCA家族的高频率。

在114个巴西家庭中，以自动体为主的SCA，特罗特等人（2006年）发现SCA3是最常见的形式，目前有94个（84%）家族。

Basri等人（2007年）发现，北海道岛有113个以自动体为主的日本家庭（2007年）是最常见的疾病形式，在35个（31%）中发现家族。30（27%）家庭有SCA3， 11（10%）有SCA1，5（4%）有SCA2，5（4%）有德普拉， 10（9%）有16q22链接SCA（117210），和1（1%）有SCA14（605361）。具体的紊乱无法在16（14%）中确定家族。

普雷斯特等人（2008年）发现，在巴西的里奥格兰德多苏州，MJD的患病率为每10万人3.5人。

Sura等人（2009年）报告说，SCA3是泰国最常见的SCA类型，发生在35（19.2%）182个乐队和74个（22%）总共340名患者。SCA1 和 SCA2 分别在 11.5% 和 10.4% 的专业乐队中发现。SCA3的频率低于中国研究，但高于大多数印度研究。

▼历史
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皮埃尔·玛丽（1893年），巴黎医学院神经学教授兼神经学系主任，提议指定"l'heredo-ataxie脑"（HAC），以描述克利佩尔和杜兰特（1892年）报告的豪德堡家族诊断出的遗传性脑脊椎疾病。豪德堡家族的最后一位病人是吉兰等人（1941年）报告的。根据原始手写报告和以HAC诊断标记的最后一例病理幻灯片重新评估，HAC的尸检记录于1943年10月15日，其临床病理特征与豪德堡家族患者相同，Uchihara等人（2004年）得出结论，HAC与马查多-约瑟夫病是一致的。

▼动物模型
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池田等人（1996年）通过表达Purkinje细胞中扩大的聚胰胺素拉伸，创造了亚轴转基因小鼠。结果表明，扩大的多古胺区域作为遗传性神经退行性疾病的常见病因剂，具有复合生长不良症的可能。

Warrick等人（1998年）利用SCA3/MJD蛋白的一部分，在德罗索皮拉重现了这种谷氨酰胺重复性疾病。蛋白质的靶向表达与扩大的多glutamine重复导致核包容形成和晚发细胞退化。在不同的细胞类型中观察到对突变转基因的微分敏感性，神经元特别容易受到感染。单靠核包容的形成并不足以使退化。这些结果表明，人类谷氨酰胺重复病的细胞机制在无脊椎动物中得到保护。这种苍蝇模型有助于识别调节神经退化的其他因素。

数据表明，分子伴郎可以调节多克卢胺发病机理。为了阐明多糖胺毒性的基础和伴生抑制神经退化的机制，Chan等人（2000年）研究了MJD和亨廷顿舞蹈症（143100）的转基因嗜血杆菌病模型。他们证明，Hsp70（见140559）和Hdj1，人类DNAJB1（604572）的嗜血杆菌同源性，显示了多糖胺蛋白的基质特异性以及抑制神经毒性的协同作用，并改变了突变多糖胺蛋白的溶解特性。

通过比较先前报道的人类神经退行性疾病3个德罗索菲拉模型的遗传修饰剂，Ghosh和Feany（2004年）证实蛋白质折叠、高结石乙酰化和凋亡是神经毒性的常见特征。鉴定了两种新的基因修饰剂，ATXN2（601517）和CGI7231的嗜血杆菌同源基因。细胞类型的特异性被证明为许多，但不是全部，视网膜修饰剂也改变了后屈变神经元的毒性。戈什和费尼（2004年）确定尼古丁胺，具有高石脱乙酰酶抑制活性，是多糖胺毒性的有力抑制剂。

Jung和Bonini（2007年）表明，CAG/聚胶胺病脊柱细胞阿塔夏-3型（Warrick等人，1998年）的Drosophila模型概括了人类CAG重复不稳定的关键特征，包括大的重复变化和强烈的扩张偏差。通过转录和核切除修复和CREB结合蛋白（600140）的调节，不稳定性显著增强，这种高石乙酰转移酶的减少会导致多克卢胺病。药理治疗使乙酰化抑制不稳定正常化。因此，Jung和Bonini（2007年）得出结论，致病性多胰蛋白的有毒后果可能包括增强重复不稳定性。

Alves等人（2008年）使用扁豆病毒在老鼠大脑的特定区域过度表达扩大的人类阿塔辛-3（72Q重复）。在亚种尼格拉，突变的阿塔辛-3被发现在穿刺和主要是核聚合体，与无处不在的素（UBB：191339）和α-核素（SNCA：163890），让人联想到帕金森病（168600），耗尽TH（191290）阳性神经元。注射在亚坦蒂亚尼格拉的动物发展了运动缺陷，包括旋转不对称。这些发现没有观察到对注射野生型阿塔辛-3的反应。在纹状体中注射扩大的阿塔辛-3导致剂量和时间依赖的神经病理学，包括无所不在的突变体阿塔辛-3的核内聚合和细胞核的凝结。来自3名人类MJD患者的纹状组织表现出类似的神经病理学，表明纹状体功能障碍与疾病发病有关。在小鼠中，在大脑皮层中注射突变的阿塔辛-3会导致一些聚集，但没有导致重大的神经病理变化。

男孩等人（2009年）生成了SCA3的有条件小鼠模型。转基因小鼠发展出一种渐进的神经表型，其特征是小脑神经元功能障碍、减少焦虑、多动、在轮回试验中表现受损以及体重增加。当突变的阿塔辛-3表达在早期疾病状态的有症状的小鼠被关闭时，转基因小鼠在经过5个月的治疗后无法与阴性控制区分开来。Boy等人（2009年）的结论是，减少致病性阿塔辛-3的产生可能是治疗SCA3的一种很有希望的方法，只要这种治疗是在不可逆转的损害发生之前应用的，而且这种治疗将持续足够长的时间。

阿尔维斯等人（2010年）在阿尔维斯等人开发的MJD大鼠模型中过度表达和沉默的野生类型ATX3（2008年）。他们发现，过度表达野生类型ATX3并不能防止MJD病理学，野生类型ATX3的击倒不会加剧MJD病理学，阿塔辛-3的非等位基因特异性沉默会强烈降低神经病理学。

在FDA批准的药物的小分子屏幕上， Teixeira-Castro等人（2015年）发现，西塔洛普兰是一种选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI），针对5HT受体，挽救神经元功能障碍，减少有毒的Atxn3聚集，并改善了C.elegans突变Atnx3诱发神经毒性动物模型的运动缺陷。突变小鼠也获得了类似的结果。对动物的验尸表明，西塔洛普兰影响Atxn3的折叠和稳定性，而不是突变蛋白的清除。