瑞苏斯血族，CcEe抗原

HGNC 批准的基因符号：RHCE

细胞遗传位置： 1p36.11基因组坐标（GRCh38）： 1：25，360，658-25，430，192（来自 NCBI）

▼克隆和表达
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谢里夫-扎哈尔等人（1990年）从人类骨髓cDNA库中分离出cDNA克隆编码人类血型Rh多肽，使用PCR放大DNA片段编码Rh蛋白已知的常见N-终端区域。开放解读码组的翻译表明，Rh蛋白由417个氨基酸组成，包括在成熟蛋白质中被去除的启动器甲基氨酸，它缺乏一个可切割的N-终端序列，并且它没有潜在的N-糖基化的共识站点。水态分析和对二级结构的预测表明存在13个膜跨越域，表明Rh多肽具有高度疏水性，并深深埋藏在磷脂双层体内。在北方分析中，Rh cDNA探针在红细胞组织中发现了主要的1.7kb和3.5 kb的微小mRNA物种，但在成人肝脏和肾脏组织或淋巴细胞和肌细胞系中检测到的不是。

Mouro等人（1993年）利用从视网膜细胞mRNA中放大的cDNA，调查了DCe、dcE和单体型Rh阴性个体的CcEe基因差异。在RNA分析之后，PCR使用携带一系列常见Rh单体型的捐赠者的基因组DNA放大了特定的exons。Ee多肽是从CcEe基因的全长成绩单中合成的，长度（417个残留物）是相同的，并且顺序与D多肽非常相似。Cc多肽是从同一CcEe基因序列的较短的抄本中合成的，但拼接在一起，以排除exons 4、5和6或exons 4、5和8。在这两种情况下，与Ee抗原性相关的exon 5中的226残留物均从多肽产品中省略：见111700.0001和111700.0002。另见霍普金斯的评论（1993）。

▼基因功能
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Avent 和 Reid（2000 年）对 Rh 血族系统进行了全面审查。

▼映射
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通过使用Rh蛋白探针的原位杂交，谢里夫-扎哈尔等人（1991年）将RH基因对应到染色体1p36.1-p34.3。

▼基因结构
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谢里夫-扎哈尔等人（1994年）证明，RHCE基因有10个外子分布在75千瓦。Exons 4 到 8 也可以拼接在不同的 RNA 等形中。主要扩展分析表明，转录启动站点位于启动 codon 上游 83 bp。对造血和非造血（HeLa）细胞系和北方斑点分析的研究表明，RH轨迹的表达仅限于红细胞/巨细胞系。与此相一致的是，在RHCE基因的促进者中发现了SP1、GATA-1和Ets蛋白的假定结合位点，这些核因子已知与红细胞和巨细胞基因表达有关。

Suto等人（2000年）通过对从淋巴细胞（纤维-FISH）释放的DNA纤维进行原位杂交的2色荧光分析RH基因的组织，并利用RHCE和RHD基因第3和第7个特隆体的DNA探针。6个Rh阳性样本（2个带有D+C-c+E+e-，2个带有D+C+c-E-e-e+，2个带有D+C+E+表型）显示，在小于200 kb的区域内存在2个RH基因。非常感兴趣的是发现，这些基因是按照端粒开始的抗药顺序排列的：tel-RHCE（5-prime到3-prime）——RHD（3-prime到5-prime）-中微孔。另一方面，2个典型的Rh阴性样本（D-C-c+E+）显示只有1个RHCE基因存在，如预期的那样。

瓦格纳和弗莱格尔（2000年）表明，RH轨迹代表一个基因簇：RHD（111680）和RHCE通过它们的3质尾端相互对峙，第三个基因SMP1（605348）穿插在2个恒河基因之间。RHD基因缺失被一个不平等的交叉事件巧妙地解释。RH基因的反向可能促进两个恒河基因之间的基因转换，这将解释杂交等位基因的高频率。

卡顿和阿格雷（1993年）回顾了Rh血组抗原的蛋白质和基因结构。总之，Rh阳性者有2个Rh基因，1个编码Cc-Ee携带蛋白，或者更可能的蛋白质，第二个编码D轴承蛋白，而Rh阴性人只有1个Rh基因，这是上述2个基因中的第一个。

卡特龙等人（1995年）为Rh血型系统的双基因模型辩护。他们建议RHCE基因通过对主要抄本的替代拼接来编码C/c和E/e蛋白质。D阳性和D阴性个体因RHD基因的存在或缺失而异（111680），通常：在一些澳大利亚原住民和黑人中，存在RHD基因或非功能性RHD基因的片段。Smythe等人（1996年）发现，C和E抗原都是在用单一cDNA转导K562细胞后表达的，这表明c抗原不是通过RHCE基因产物的替代拼接（跳过）而产生的。

分子遗传学▼
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莫利森（1994年）回顾了Rh血组系统的遗传基础，对早期历史进行了简要调查。

瓦伦苏埃拉等人（1991年）报告说，圣地亚哥一所智利小学的血浆总铁结合能力（TIBC）和Cc Rh特异性之间有很强的联系。瓦伦苏埃拉等人（1995年）在哥伦比亚麦德林的大学生中也发现了类似的结果。

Rh-空表型有2种类型。最常见的类型，称为"调节器类型"，通过抑制机制发生：见RHNR，268150。这种形式是由自体隐性抑制基因的同源性引起的，该基因在基因上孤立于Rh轨迹，对应到染色体3，而不是染色体1。第二种类型的Rh-null，这是第一次在日本家庭（伊希莫里和野村，1967年）中描述的，被称为"变形型"，是Rh locus（RHNA） 无声等位基因的同源性的结果：617970）.

在一项对42个Rh-null表型示例的调查中，纳什和肖贾尼亚（1987年）发现只有5个是非定形型的。佩雷斯-佩雷斯等人（1992年）描述了一个西班牙家庭，其中沉默的Rh基因被隔离，导致在提议中的Rh-null的无定形类型，其父母是表亲。她患有严重的溶血性贫血。西方污点分析分别对Rh多肽和LW糖蛋白进行糖化孤立抗体，证实这些蛋白质成分在建议的红细胞中不存在。

在苏格兰邓迪的苏格兰东部输血服务处确定的3代家族中，黄等人（1996年）发现，导致白内障的突变与被称为Evans表型的Rh型自身体显性异常相隔离。地理和遗传联系表明，白内障的形式可能与丹麦家庭相同（见115665）。红细胞埃文斯表型是由混合RH基因产生的，其中来自RHD基因的exons 2-6被转移到RHCE基因。坎普等人（1996年）还检查了5个不相关的Rh D-同源类，发现其中4个RHCE序列已被RHD序列所取代。这些重新排列的 5 个主要端发生在 exon 2 的 4.2 kb 间隔内。然而，在重新排列的基因的三端存在异质性，表明它们不是按血统相同的，而是在一个小的基因组间隔内发生了孤立的重组事件——一个重组热点。

关于过敏变异基因频率的数据由罗伊丘杜里和奈（1988年）列出。

▼种遗传学
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RHCE和RHD基因编码区域之间的高度同源性与祖传基因复制一致。卡里特等人（1997年）得出结论，人类血统始于单体型cDe。这与非洲黑人及其后裔的发病率极高（0.4至0.5，而其他地方不到0.1）是一致的。Rhd - 表型（cde） 背后的常见单体型几乎可以肯定地表示 Rhd 从 cde 中丢失。这种单体型在一些土著群体中完全不存在，例如澳大利亚、爱斯基摩人和纳瓦霍人。鉴于对女性不相容强加的 RHD®/-异质性恋物癖的中度到强选择，RhD-单体型是如何在以 RhD® 人口为主的人群中建立起来的，目前还不得而知。正如1942年哈尔丹（1942年）和霍格本（1943年）、李（1953年）等人重新审查的那样，选择异质体会导致不稳定的人口平衡。在一项扩展的模拟研究中，Feldman等人（1969年）得出结论认为，虽然RhD-母亲的生殖补偿原则上可以导致面对这种选择的稳定平衡，但其他力量，例如异质性优势，必须发挥作用，将RhD+：RhD比率维持在观察到的水平。

▼进化
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费舍尔和种族（1946年）提出了RH多态性的演变模型，其中不太常见的单体型（CDE，Cde，cdE和CdE）通过从高频率的复调产生和维护。所谓父母和重组单体型的频率比率表明，D-C-E的排列很可能是在交叉假设下。当时，他们假设3个系列的抗原被编码在3个孤立的基因中：前面概述的工作表明，有2。因此，编码C/c和E/e的站点之间的重组将是内生的，并且发生在相隔约30 kb的exons之间（谢里夫-扎哈尔等人，1994年）。Carritt等人（1997年）为人类历史上曾经发生的一次非同源性基因交换（基因转化）提供了直接证据，以产生常见的RHCE等位基因，Ce。他们还使用新的多态性来构建单体型，这表明内在重组在不太常见的单体型的生成中起着主要作用，但前提是RHD位于RHCE的3级，即顺序为C-E-D。他们提供了支持这一安排的遗传和物证。

恒河基因的复制发生在灵长类进化期间（马塔西等人，1999年），在人类中产生了RHD和RHCE基因。因此，非原生哺乳动物，如老鼠，可能会揭示RH蝗虫的古老状态。考虑到这一点，瓦格纳和弗莱格尔（2002年）分析了该地区的顺序。基于基因的位置和方向，RHCE被确定为代表祖先状态。在小鼠RH轨迹中也观察到SMP1和RH在人类中已知的接近程度。瓦格纳和弗莱格尔（2002年）得出结论，RHD是由RHCE的重复引起的。RHD 的方向可能在本次事件中颠倒。所谓的恒河框，两个9，000b的DNA片段，在RHD基因的侧面有着相同的方向，可能有助于复制。

▼历史
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Rh、椭圆体（611804）、PGM1（171900）和6PGD（172200）都在同一染色体上。前2个洛西似乎位于后2个（伦威克，1971年）之间。来自细胞杂交研究的信息将Rh-椭圆细胞形成-PGM（1）-6PGD连接组置于1号染色体上。Jacobs等人（1970年）报告的数据表明，1号染色体长臂末端和Rh.Lamm等人（1970年）公布的家庭数据与Duffy（110700）和PGM1的松散联系有关。Renwick（1971年）指出，PGM1位于Rh的一侧，远离6PGD，约30个来自Rh.Cook等人的有机物（1972年）证实了这一间隔。虽然Rh和Duffy loci都位于1号染色体上，但他们相距太远，无法证明在家庭研究中的联系（桑格等人，1973年）。

马什等人（1974年）在患有骨髓纤维化的Rh阳性人中发现了Rh阴性红细胞。核化血泊前体在他的血液中循环，这些细胞有异常的染色体补充，从其中部分短臂的染色体1已被删除。他们的结论是，在1p32和短臂末端之间的某个点，Rh轨迹可能位于短臂的解剖部分。这一结论与道格拉斯等人（1973年）的发现一致，即与Rh相连的PGM1轨迹位于1号染色体的短臂上。由于马什等人的病人（1974年）没有删除突变克隆中的PGM1轨迹，Rh轨迹可能与PGM1轨迹脱节。

科尼等人（1977年）观察到α-富科西达斯蝗虫（FUCA1） 之间58次机会中只有1次重组：612280）和Rh轨迹。Rh抗原仍然逃避化学定义（蒂佩特，1978年），但它被认为是脂蛋白。没有描述假设基因复合物内重组的完全确定的例子。

斯坦伯格（1965年）描述了一个赫特人家庭，父亲是CDe-cde，母亲是Cde-cde，4个孩子是Cde-cde，3个孩子是CDe-cde，1个孩子是Cde-cde，1个孩子（第6个孩子出生）Cde-cde。斯坦伯格（1965年）认为这是一个交叉的例子。突变，更不可能的是，D抗原的隐性抑制剂被提及为其他可能性。种族和桑格（1975年）认为隐性抑制器可能（非法性被教派的更多人和标记研究排除在外。罗森菲尔德（1981年）写道："我们仍然对Rh一无所知。除了斯坦伯格的一次交叉，在紧密的单体型包装中继承Rh抗原没有例外。"希望Rh抗原将被隔离为特征，但自普拉普等人的报告（1979年）以来，一直没有发表任何文章。

斯坦伯格等人（1984年）重新审视了赫特人家族，利用了被认为在1p（6PGD，科尔顿，UMPK1）上的其他标记，并得出结论，确实发生了交叉或突变（科尔顿可能不在1p染色体上：UMPK1在关键父级（刘易斯，1989年）中没有信息。他们进一步得出结论，如果，似乎从其他证据，C位于D和E之间，他们的数据表明，D基因（116800）是分离（端粒）在Rh复合体。这个顺序与罕见的Rh单体型D.Race等人（1950年，1951年）一致，认为这种单体型代表人类Rh染色体中可能或可能的删除。种族和桑格（1975）列出了 20 个同源物种为这个单体型。它们来自不同的群体，在大约80%的病例中，它们是共生交配的产物。奥拉夫斯多蒂尔等人（1983年）得出结论，这种雷苏斯单体型在冰岛并不罕见。他们估计频率约为214人中的1人。他们发现，由于交叉匹配的困难，在两个不相关的女性中发现了单体型。两者都形成了Rh抗体，一种是由输血引起的，另一种是由3次怀孕引起的。

萨布利等人（1988年）从Rh（D）阳性和阴性血液中纯化Rh蛋白。发现这两种蛋白质的肽图有差异。布兰查德等人（1988年）根据免疫学和生化调查提供了间接数据，表明红细胞膜的Rh D、c和E多肽是同源但独特的分子物种，可以物理分离和分析。这些多肽的分子量约为32，000。布兰查德等人发现，c和E的多肽（1988年）彼此的关系比与D的关系更密切。所有观测结果都与Rh蛋白家族同源成员之间的部分差异一致。在1988年初完成的一次审查中，Issitt（1988年）指出，目前的分子遗传方法最终可能结束50年来对Rh血组基因鉴定的猜测。

罗森菲尔德（1989年）描述了维纳和莱文之间的严重分歧，特别是在发现优先权问题上。莫利森（1994年）回顾了A.S.维纳（1943年）和R.A.费舍尔（R.A.Fisher）之间的分歧，后者将R.R.Race（1944年）的数据解释为与3个紧密相连的基因的存在最相容。

无论是遗传的3组Rh抗原（D、Cc和Ee）代表单一蛋白质的单独表位（如维纳，1944年所维持），还是由紧密相连的基因编码的多个孤立蛋白质（如费舍尔在1944年首次建议的那样（Race， 1944年））自20世纪40年代初发现Rh抗原以来一直存在争议。谢里夫-扎哈尔等人（1990年）引用了布兰查德等人的作品（1988年）指出，Rh D、c和E抗原由3种不同但同源的膜蛋白携带，这些蛋白质具有共同的N-终端蛋白质序列。这些可能是具有多种拼接替代品的一个基因的产物。另见阿格雷和卡顿（1991年）的评论。

科林等人（1991年）在南方对Rh轨迹的分析中使用Rh cDNA作为探针。他们证明，在所有Rh D阳性人中，每个单体基因组中都存在2个密切相关的Rh基因，而Rh D阴性捐献者中缺少这2个基因中的1个。Colin等人（1991年）得出结论，Rh locus的2个基因中，有1个编码Rh C/c和Rh E/e多肽，而另一个编码Rh D蛋白（费舍尔和维纳都部分正确。在Rh D阴性基因组中，没有任何D基因及其假定的等位基因形式，这解释了为什么没有Rh d抗原被证明。

谢里夫-扎哈尔等人的调查（1993年）未能揭示无声类型Rh-null中RH基因和成绩单的任何变化，他们怀疑这些变种对RH基因有转录或转录后改变。谢里夫-扎哈尔等人（1996年）分析了RH轨迹，并从自体抑制基因（雷格和模组类型）引起的5个Rh缺陷表型中对Rh成绩单进行了测序。他们无法检测到任何异常：这些变种没有表达RH基因，但确实将功能性RH轨迹从一代传到下一代。他们还检测到CD47基因结构没有严重改变：成绩单很容易被放大，核苷酸序列与控制序列相同。这同意有约束力的研究，表明CD47存在于Rh缺陷细胞的红细胞表面，虽然严重减少（10-15%的控制）。一般来说，他们的发现表明，CD47在Rh-null红细胞上的低表达是由于Rh蛋白不存在时，有缺陷的组装或输送到细胞表面。

▼阿莱利克变种（6 个选定示例）：
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.0001 RH E/e 多面体
里斯， PRO226ALA
Mouro等人（1993年）表明，经典的同位素对立E和e抗原之间的差异取决于exon 5中的点突变，该突变在e等位基因的残留物226中将蛋白变为丙氨酸。

.0002 RH C/c 多面体
RHCE、CYS16TRP、伊勒60LEU、SER68ASN和塞尔103PRO
Mouro等人（1993年）表明，经典的过敏性抗酸C和c抗原之间的差异取决于点突变，导致4氨基酸替代在exons 1和2在c等位基因。

.0003 RH-空，非形态类型
RHCE，2-BP德尔，966T和968A
如前所述，RH-null疾病，包括无定形和调节（见268150）类型，是一种罕见的遗传性疾病，其特征是造血细胞化和慢性溶血性贫血。黄等人（1998年）研究了一个德国家庭传递假定变形Rh-null（RHNA：617970）疾病基因。他们分析了Rh30、Rh50（180297）和CD47（601028）的基因组和抄本结构，这3个轨迹被认为是红血球膜中Rh复合物表达最关键的。他们表明，在这个家庭Rh50和CD47成绩单是正常的初级序列。然而，除了删除RhD基因外，Rh30轨迹在RHCE基因的exon 7中还含有一个不寻常的双重突变。突变以多个排列方式瞄准了2个相邻的子，可能是通过微基因转化机制。一个方案涉及将2个核苷酸、ATT（ile322）向AT和CAC（他的323）非同意识地删除到CC，而另一个方案涉及T到C过渡，ATT（ile322）到ATC，以及二氯酰胺删除，CAC（他323）到C。它们导致开放读数框架的相同变化，预计该读数框架将用398氨基酸编码一种短蛋白质。失去2个跨膜域和获得一个新的C终端序列可能改变了蛋白质的构象，并损害了Rh复合组件。研究结果确定了一个畸形Rh-null疾病基因的分子特性，表明Rh30和Rh50对于Rh结构作为血浆膜中的多苏布尼特复合物的功能都至关重要。这个家庭中受影响的潜艇最初是由塞德尔等人描述的（1972年）。

谢里夫-扎哈尔等人（1998年）分析了黄等人研究的一名患者（DR），并将核苷酸变化描述为7号外例中的TCA-C，结果从残留物323和398氨基酸（野生型蛋白质中为417）中分离出一种新的C-终端序列。

.0004 RH-空，非形态类型
RHCE， IVS4， G-T， +1
在西班牙患者（DAA） 与 Rh -null 非定形表型（RHNA;617970）来自佩雷斯-佩雷斯等人先前报道的一个同源家族（1992年），谢里夫-扎哈尔等人（1998年）在RHCE基因（IVS4+1G-T）第四代的捐赠部位检测到同源拼接位点突变。突变激活了至少3个神秘的拼接位点。exon 4 中的一个此类位点生成了所有异常成绩单。南方污点分析表明删除RHD基因（111680）。

.0005 RH-空，非形态类型
RHCE， 1-BP 德尔， 960G
在一个23岁的白种人巴西妇女和她的妹妹与Rh-null变形表型（RHNA：617970），Rosa等人（2005年）在RHCE基因的外核苷酸位置960和963之间的四GG中检测到单个G核苷酸的删除同源性。此删除引入了 gly231 之后的帧移位，并在位置 358 处过早停止 codon。同父异母的父母和兄弟对突变是异质的。PCR证明两姐妹都没有RHD基因（111680）。

.0006 RH-空，非形态类型
RHCE， 7-BP 杜普， NT1044
在一名32岁的利比亚妇女与Rh-null变形表型（RHNA：617970） 来自一个同源家族，Silvy等人（2015年）在RHCE基因的外显子7中检测到7bb重复（c.1044_1050dup）的同源性。复制是存在于异质性在她的父母和1个兄弟。RHD基因在求婚者、她的母亲和1个弟弟中被删除，而她的父亲和另一个兄弟则携带了野生型RHD等位基因。