胆汁神经营养因子

CNTF 从大鼠和兔子坐骨神经中纯化为均质，从而实现了 cDNA 编码因子的隔离。根据cDNA序列，Lam等人（1991年）设计了合成寡核苷酸探针，用于分离人类CNTF基因。他们描述了人类CNTF的氨基酸序列以及基因的组织。人类蛋白质显示约85%的身份与CNTF大鼠和兔子。

HGNC 批准的基因符号：CNTF
细胞遗传位置： 11q12.1基因组坐标（GRCh38）： 11：58，622，664-58，625，732（来自 NCBI）

▼映射
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通过分析人-仓鼠体细胞杂交，Lam等人（1991年）将CNTF基因绘制为11号染色体。Lev等人（1993年）利用啮齿动物/人体体细胞DNA映射面板和荧光原位杂交，将CNTF基因定位到11q的邻近区域。此外，他们发现了与人类CNTF基因相关的多态串联CA/GT二氯酰胺重复。

为了将11号染色体上的CNTF基因分本地化，乔瓦尼尼等人（1993年）利用11号染色体特异性库分离出含有该基因的宇宙克隆。利用这些克隆在荧光原位杂交，他们发现，基因映射在FLPter的0.46，对应细胞遗传带位置11q12.2，根据利希特等人的方法（1990年）。Yokoji等人（1995年）从坐骨神经cDNA库中分离出一个用于人类胆汁神经营养因子的全长cDNA，确定其结构，并通过原位杂交荧光将其定位到11q12染色体。

考普曼等人（1991年）证明，小鼠Cntf基因在小鼠19号染色体上，其表达方式不受影响于小鼠神经突变摆动器（见614633），这是一种脊髓肌肉萎缩。

▼基因功能
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Barbin等人（1984年）描述了从小鸡眼中纯化的胆汁神经营养因子的神经营养活性，利用对小鸡胚胎胆汁的神经元进行生存检测。除了神经营养学对寄生神经元的影响外，CNTF还被证明对交感和感官神经元有活动。

同源的pmn/pmn小鼠有一个渐进的运动神经病变，这在第三个产后周结束时在后肢变得明显：所有的老鼠在出生后6到7周死于呼吸系统瘫痪。Sendtner等人（1992年）发现，用胆汁神经营养因子治疗可以延长这些小鼠的存活期，大大改善运动功能，减少神经退化的形态表现，尽管治疗直到疾病的第一个症状变得明显和大量退行性变化才开始。由于 CNTF 的半衰期很短，并且 pmn 小鼠不能容忍每天注射 CNTF，而且体型太小，无法容纳输液泵，因此该剂通过对小鼠细胞系的内注射而输送，该细胞系通过基因组结构传输，释放出大量生物活性 CNTF。行动模式尚不得而知。CNTF 和 CNTF 处理通道不会在 pmn 中受到干扰。此外，CNTF在发育过程中似乎没有参与运动神经元的生存。

马苏等人（1993年）扩展了我们对CNTF生理功能的理解。他们通过小鼠的同源重组废除了CNTF基因表达，发现成年小鼠出现渐进性萎缩和运动神经元损失，同时肌肉力量小幅但显著下降。作者指出，这些研究表明，基因的表达对于经真体学标准评估的脊髓运动神经元的发育是没有必要的，但对维持产后运动神经元的功能至关重要。

CNTF的受体子单元与瘦素受体（LEPR;601007）格洛根等人（1997年）报告说，全国妇联和瘦素（LEP）：164160）激活神经元细胞中类似的STAT因子模式（见STAT3：102582），CNTF受体子单元的mRNA，类似于LEPR的mRNA，在参与调节能量平衡的小鼠下丘脑核中本地化。CNTF或LEP对缺乏功能性瘦素的ob/ob小鼠的系统管理导致电弧细胞核中的tis-11原反应基因（190700）迅速诱导，这表明两种细胞因子都可以向下丘脑饱腹中心发出信号。根据这一观点，CNTF对ob/ob小鼠的治疗被发现可以减少与瘦素缺乏相关的消化能力、高血症和高糖血症。与瘦素不同，CNTF还减少了缺乏功能瘦素受体的db/db小鼠和饮食引起的肥胖小鼠中与肥胖相关的表型，这些小鼠对瘦素的行为有部分抵抗力。Gloaguen等人（1997年）建议，鉴定一种细胞因子介导的抗肥胖机制，孤立于瘦素系统，可能有助于制定与瘦素耐药性相关的肥胖治疗战略。

埃默里希等人（1997年）评估了CNTF是否是亨廷顿舞蹈症非人类灵长类动物模型（HD）中的神经保护剂：143100）埃默里希等人（1997年）给细胞体猴子植入聚合物封装的仓鼠宝宝肾脏成纤维细胞，这些细胞体植入物经过基因改造，分泌出人类CNTF。一周后，猴子被单方面注射到先前植入的纹状体中，以重现高清中出现的神经病理学。人类CNTF对数种纹状细胞产生了神经保护作用，包括GABAERGIC、胆碱性神经元和二聚苯丙胺阳性神经元，这些神经元在给药奎诺利尼酸后都注定会死亡。人类CNTF还防止了运动皮层中V层神经元的逆行萎缩，对纹状体输出神经元的2个重要靶场——微小精麻痹和解析膜的GABAERGIC内侧有显著的保护作用。Emerich等人（1997年）得出结论，人类CNTF对退化的纹状神经元以及大脑皮层等关键的非纹状区域有营养影响，支持了人类CNTF可能有助于防止亨廷顿舞蹈症中脆弱的纹状物种群和皮质基质结节回路退化的观点。

CNTF首先被定性为胆汁结肠和脊髓运动神经元的营养因子，导致它对患有运动神经元疾病的人类的评价。在这些试验中，CNTF造成了意外和实质性的减肥，令人担心它可能会产生类似缓存的效果。与这种可能性相反的是，CNTF正在通过一种瘦素状机制进行减肥，其依据是CNTF通过不仅与瘦素受体相关的受体起作用，而且同样分布在参与喂养的下丘脑核中。然而，虽然CNTF模仿瘦素的能力，导致肥胖小鼠的脂肪损失，因为瘦素（ob/ob小鼠）的遗传缺陷，CNTF也有效在饮食诱发的肥胖模型，更代表人类肥胖和对瘦素的抵抗力。这种不和谐再次增加了CNTF可能通过非瘦素通路发挥作用的可能性，也许更类似于缓存细胞因子激活的路径。兰伯特等人（2001年）的发现强烈反对这种可能性，他们表明，CNTF可以在饮食诱发的肥胖模型中激活低丘脑瘦素样通路，对瘦素反应迟钝，CNTF改善这些模型的糖尿病前期参数，CNTF的作用与原位缓存细胞因子间皮-1（IL1：147760）对下丘脑信号的进一步分析表明，CNTF可以抑制食物摄入，而不会触发饥饿信号或与食物匮乏相关的应激反应：因此，与强迫节食不同，停止CNTF治疗不会导致暴饮暴食和立即反弹体重增加。人们希望，正在进行的CNTF肽临床研究将证实，它可以产生大量减肥的肥胖人类患者的剂量，耐受性良好。

在分化成星形细胞的啮齿类皮质祖细胞中，宋和戈什（2004年）发现成纤维细胞生长因子-2（FGF2）：134920）调节CNTF诱导胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达的能力：137780），一个星体细胞特异性基因。FGF2 通过诱导 lys4 甲基化并抑制 STAT 结合站点的 histone H3 的 lys9 甲基化，促进转录（STAT） /CRE 结合蛋白（CBP）复合物的信号传感器和激活器进入 GFAP 促进器。因此，天体细胞分化涉及特定部位的色度状态开关，代表表观遗传调节。

Kokoeva等人（2005年）证明，集中管理的CNTF诱导细胞增殖和喂养中心的穆林下丘脑。许多新生儿细胞表示神经元标记，并显示与能量平衡控制相关的功能表型，包括STAT3（102582）的瘦素（164160）诱导磷化能力。线粒体阻滞剂Ara-C的共管消除了神经细胞的增殖，并废除了CNTF对体重的长期影响，但不是短期的影响。Kokoeva等人（2005年）得出结论，他们的发现将CNTF对能量平衡的持续影响与下丘脑神经生成联系起来。

Raju等人（2006年）利用原位过氧化酶和免疫荧光染色在小鼠心脏中，将Cntf受体定位到肉瘤中，并通过分离的肌细胞上的免疫细胞确认本地化。在 ob/ob 和 db/db 小鼠中重组 CNTF 的皮下管理可显著减少心脏肥大。西方印迹显示，瘦素和CNTF都激活了STAT3和ERK1（MAPK3：601795）/ERK2（马普克1：176948）培养成年小鼠心肌细胞和心脏组织从ob/ob和db/db小鼠的通路。Raju等人（2006年）得出结论，CNTF在调节肥胖相关左心室肥大的心脏信号转导通路中发挥作用。

CNTF是施万细胞在生理和病理条件下保护作用的主要调解人。伊藤等人（2006年）将SOX10（602229）确定为CNTF表达的主要监管机构。Sox10过度表达来自大鼠坐骨神经的培养原发性施万恩细胞，使Cntf蛋白水平上升了100倍以上。此外，在Sex10+/-小鼠的坐骨神经中，Cntf的表达显著降低，这表明SIX10作为CNTF基因表达的生理调节器。

在孤立的小鼠骨骼肌肉和体内实验中， Watt等人（2006年）证明，Cntf信号通过Cntfr-α/Il6r（147880）/Gp130-β（600694）受体复合物增加脂肪酸氧化，并通过激活AMPK（见602739）来增加脂肪酸氧化，降低骨骼肌中的胰岛素抵抗力，孤立于通过大脑发出信号。这些外围效应在饮食诱发或遗传性小鼠肥胖模型中没有受到抑制。

分子遗传学▼
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高桥等人（1994年）发现了CNTF基因（118945.0001）的突变，导致异常RNA拼接并废除了CNTF蛋白的表达。他们计算出，大约2.3%的日本人口对这种零突变是同质的。CNTF缺乏似乎与任何神经功能障碍无关。高桥等人（1994年）指出，CNTF缺乏信号肽，被发现储存在成人胶质细胞内，可能等待由损伤引起的某种机制释放。他们建议，CNTF可以针对伤害或其他压力采取行动，在开发过程中不至关重要。

吉斯等人（2002年）描述了一名25岁的男性患者死于家族肌萎缩性侧索硬化症（ALS）：105400）经过只有11个月的快速疾病过程。SOD1基因（147450）的测序揭示了一种异质误会突变。在他健康的35岁姐姐和他的母亲中也发现了同样的突变，他们直到54岁才患上这种疾病。她的两个姐妹在56岁和43岁时死于ALS。外祖母和曾祖母分别在62岁和不到50岁时死于渐进性肌肉无力和萎缩。Gies等人（2002年）筛选了候选改性基因，这些基因可能是导致25岁患者早期发病和严重疾病过程的原因，并在CNTF（118945.0001）中发现了另一种同源突变，而他尚未受影响的妹妹身上也没有发现这种突变。作者发现，在Cntf缺乏小鼠中存在的ALS的SOT1模型与转基因Sot1小鼠在明显较早的阶段发展有关，而转基因Sot1小鼠是CNTF的野生类型。小鼠的联动分析表明，SOD1基因是该病的唯一原因：然而，疾病发病作为一种定量特征，在CNTF的同位体结构中得到了规范。此外，有同源CNTF基因缺陷的零星ALS患者在疾病发病较早，但患病持续时间没有显著差异。因此，Giess等人（2002年）得出结论，CNTF作为一种修饰基因，在有SOD1突变的家庭ALS患者、零星ALS患者和hSOD1G93A小鼠模型中导致疾病的早期发病。

在400名ALS患者（351例为零星ALS，49例为家族ALS和SOD1基因同源突变）和236例对照组中， Al-Chalabi等人（2003年）发现，对于拥有1或2个无等位基因（118945.0001）的患者，其发病年龄、临床表现、进展率或疾病持续时间没有差异，这表明CNTF不是ALS的主要疾病改性剂。

▼动物模型
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近近脊髓肌肉萎缩（SMA）是由人类染色体 5 上的 SMN1（601627）基因的同源性损失或突变引起的。在通常达到成年的较轻形式的疾病患者中，定期观察运动单元的扩大。Simon等人（2010年）分析了Smn+/-小鼠，这是III/IV型SMA的模型，在电生理学和组织学上对单个电机单元进行特征分析。Smn +/-小鼠从4周大开始表现出运动神经元的逐渐丧失和运动末板的衰减。共焦分析显示内侧运动轴突明显发芽。由于CNTF在施万细胞中表现强烈，Simon等人（2010年）调查了它在这种小鼠模型中补偿性发芽反应和肌肉力量维持中的作用。CNTF的遗传消融导致Smn+/-小鼠的发芽减少和肌肉力量下降。作者的结论是，CNTF可能是发芽反应的必要，因此可能会增加Smn+/-小鼠骨骼肌肉中的运动单元的大小。

▼阿莱利克变种（1 选定示例）：
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。0001 胆汁神经营养因子多态性
CNTF， IVS1AS， G - A， -6
高桥等人（1994年）发现了CNTF基因的明显多态性。接受者拼接位点突变导致异常的 mRNA 拼接并废除了 CNTF 蛋白的表达。具体的变化是G-A过渡在接收器拼接站点的位置-6，导致插入4个额外的核糖核苷酸在下一个exon的开始。这导致氨基酸39的帧移动，导致下游停止24个氨基酸（200氨基酸的正常开放读取帧代码。反常的mRNA被预测为62氨基酸的截断蛋白编码。对组织样本的分析以及CNTF小基因转化为培养细胞向高桥等人（1994年）证明，变异的等位基因只表示变异的mRNA物种。具有识别正常和突变的CNTF抗体的研究表明，来自同源突变受试者的外周神经组织完全缺乏CNTF免疫活性。在391名接受测试的日本人中，61.9%是正常同源体，39.8%是异质同源体，2.3%是突变同源族。这3种基因型在健康和神经疾病受试者的分布相似，表明人类CNTF缺乏与神经系统疾病没有因果关系。

盖伦特等人（1997年）找不到CNTF无等位基因与单极情感障碍、精神分裂症或阿尔茨海默氏症的联系。

吉斯等人（2002年）在一名死于家族肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的25岁男性患者身上发现了这种突变，此外，SOD1基因（147450）中还发现了异质误感突变（ 147450）：105400）经过只有11个月的快速疾病过程。作者证明，CNTF作为一种修饰剂基因，在有SOD1突变的家庭ALS患者、零星ALS患者和hSOD1G93A小鼠模型中导致疾病的早期发病。

在288名多发性硬化症患者（126200）中，吉斯等人（2002年）中，有7人确认了CNTF无突变的同源性。与携带至少1个功能CNTF等位基因（27岁）的患者相比，这7名患者的发病年龄要早得多（17岁）。7名无等位基因患者中有6名（85%）有明显的运动或脑部症状和不完整的缓解，这是检测到只有21%的其他患者与MS.Giess等人（2002年）指出，空等位基因是非常罕见的，在这个组的同源无等位基因的频率是相同的对照组，从而表明基因型本身不是MS发展的危险因素。然而，他们建议，CNTF对神经元和寡头细胞的营养支持对于减少炎症调解器的早期损伤可能至关重要，缺乏功能性CNTF可能导致MS早期出现临床症状。

O'Dell等人（2002年）为G-A空突变对965名年龄在59岁至73岁之间的健康白种人进行基因化。AA基因型与575名男性体重增加10公斤（p =0.03）和3公斤/平方米体重指数（p =0.02）有关，而390名女性没有发现任何影响。O'Dell等人（2002年）得出结论，CNTF无效突变对男性肥胖症有中等影响，AA基因型占一般人群的1%。

在对总共755名白种人成年人的2组人的分析中，Jacob等人（2004年）发现CNTF基因型与体重或BMI之间没有显著关联。对与O'Dell等人（2002年）年龄相匹配的一组受试者进行的第三次综合分析也得出了类似的结果。Jacob等人（2004年）还发现，在测量这些参数的422个成员中，CNTF基因型与全身脂肪或无脂肪质量之间没有显著关联。