皮质激素释放激素

对哺乳动物压力的反应需要一个完好的下丘脑-垂体-肾上腺轴。反应的近部是由下丘脑的副心室核分泌皮质激素（CRH）来调解的。CRH 是一种 41 氨基酸肽，由来自 191 - 氨基酸预保因的酶衍生而成。石原等人（1983年）克隆并测序了人类CRH基因。

HGNC 批准的基因符号：CRH
细胞遗传位置： 8q13.1基因组坐标（GRCh38）： 8：66，176，375-66，178，463（来自 NCBI）

▼映射
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Arbiser等人（1988年）通过体细胞杂交和原位杂交研究将CRH的基因分配到8q13。缺乏二次杂交强烈表明，下丘脑和胎盘CRH是从同一基因转录的。凯洛格等人（1989年）通过原地杂交证实了分配到8q13的任务。克纳普等人（1993年）表明，同源基因位于小鼠染色体3上。

▼基因功能
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Sasaki等人（1987年）测量了97名孕妇在怀孕、分娩和分娩期间以及产后1小时和2小时的血浆CRH水平。血浆CRH浓度在怀孕期间逐渐增加，与怀孕周数密切相关，分娩后迅速下降。脐带CRH水平远远低于相应的母体血浆水平，这表明CRH优先分泌到母体循环中。母体血浆CRH大小的材料，通过亲和力色谱和凝胶过滤获得，以剂量依赖的方式刺激ACTH从前垂体组织释放出来，并配备了大鼠CRH。佐佐木等人（1987年）认为胎盘CRH可能是孕期、分娩和分娩期间孕产妇垂体-肾上腺轴的重要刺激器。

Campbell等人（1987年）测量了80名正常孕妇和49名妊娠高血压妇女在怀孕、分娩和产后三个月的血浆CRH水平（PIH;见PEE1，189800）。在正常孕妇中，血浆CRH水平在40周时显著增加，在分娩期间仍然如此。患有PIH的妇女血浆CRH水平明显高于正常范围，来自"正常"组的11名妇女也明显高于正常范围，她们随后早产。交货后，等离子体CRH在15小时内恢复正常。在整个第三个三个月中，血浆皮质醇总水平变化不大，但在分娩期间增加，产后2至3天保持升高。因此，血浆皮质醇和CRH之间没有相关性，这意味着胎盘CRH在怀孕期间不主要参与控制产妇假体畸形肾上腺轴。Campbell等人（1987年）还指出，脐带血浆样本中的CRH浓度大大低于母体循环中的浓度，接近正常非怀孕成年人。

Robinson等人（1988年）建立了纯化人类细胞磷母细胞的初级培养物，以研究葡萄糖皮质激素对胎盘中CRH基因表达的影响。作者发现，糖皮质激素刺激胎盘CRH的合成，从细胞磷母细胞制备的RNA槽斑点杂交就证明了这一点。此外，作者利用RNase H消化CRH mRNA和5级CRH mRNA补充的合成寡核苷酸的异质消化技术，演示了CRH基因的转录启动位点。作者推测了这种调控机制在分父母前和手术后对胎儿糖皮质激素水平的作用。

CRH不仅在下丘脑中制造，而且在周围组织（如T淋巴细胞）中制造，在人类胎盘中以非常大的量表达（Robinson等人，1988年）。

McLean等人（1995年）提出证据表明，CRH胎盘分泌是"胎盘钟"的标志，从人类怀孕的早期阶段就开始活跃，并决定妊娠时间以及分娩和分娩的时间。McLean等人（1995年）利用对485名孕妇进行的一项前瞻性纵向队列研究表明，早在妊娠16至20周时，就以母体血浆CRH浓度衡量的CRH胎盘分泌物，确定了注定要经历正常期、早产或期后分娩的妇女群体。孕期孕产妇血浆CRH浓度呈指数级上升与特定CRH结合蛋白（CRHBP）浓度随之下降有关：122559）妊娠后期，导致分区开始时生物可用CRH的循环水平迅速增加，这表明CRH可能直接作为人类分治的导火索。

Behan等人（1995年）指出，在阿尔茨海默病（AD：例如104300）中发现的CRF显著减少是由于CRFBP（CRHBP）：122559），一种高亲和力结合蛋白，使CRF失活。作者表明，在 AD 中干扰此过程的配体将免费 CRF 级别提高到控制级别。Behan等人（1995年）还研究了大鼠中CRF受体激动剂和CRFBP配体的学习和记忆效果。

Asakura等人（1997年）局部免疫活性皮质激素释放因子（IrCRF）及其mRNA对人类卵巢小蚂蚁和成熟卵泡的细胞。在卵泡两个阶段的频闪细胞中也检测到低丰度的IrCRF和mRNA。与小心脑卵泡相比，在成熟时可以看到更大的CRF基因表达。CRF受体（CRFR1;122561） mRNA信号仅在成熟卵泡的细胞中发现，在小蚁泡中适度发现。格拉努洛萨细胞缺乏CRF和CRFR1毫RNA和蛋白质。作者的结论是，人类卵巢的细胞室中含有一种CRF系统，该系统含有CRF、CRFR1和CRFBP蛋白，而粒粒细胞则缺乏这种系统。

在胆碱癌细胞系中，激活依赖于CAMP的通路会增加人类CRH记者的基因表达。Scatena 和 Adler（1998）确定了 CRH 促进剂的 -200 至 -99 bp 之间的 cAMP 响应区域，不同于 cAMP 响应元素（CRE） -220 bp，还确定了存在于人类核提取物中但不存在于啮齿类胆碱癌细胞系中的候选转录因子。这个区域，不包含规范的CRE，转移蛋白质激酶A（EC 2.7.1.37：见176911）对异种促进剂的反应。使用电动移动移位检测和甲基化和尿素干扰研究，Scatena 和 Adler（1998）本地化因子与 CRH 促进器的 20 bp 区域绑定，从 -128 到 -109 bp。这个20bb的碎片显示了人类术语胎盘和人类JEG-3细胞的核提取物的类似变化。虽然此因子参与 cAMP 调节的基因表达，但竞争电泳移动性检测表明该因子与 CRE 不结合。此外，无论是抗CREB（123810）还是抗ATF2（123811）抗体均未改变因子结合。作者的结论是，这种58kD蛋白是人类特有的CRH活化剂，先前确定（斯卡泰纳和阿德勒，1996年）有助于人类胎盘中CRH的物种特异性表达。

徐等人（2000年）调查了CRH表达对人类垂体皮质腺瘤（PCAs）的影响。根据哈代对垂体腺瘤的分类，在43个PCA中的37个用定量原位杂交方法在石蜡部分展示了CRH mRNA成绩单，包括22个微淀胶中的17个、15个巨无霸中的15个和6个局部侵入性腺瘤中的5个。更重要的发现是，垂体皮质腺瘤细胞中的CRH mRNA信号强度与Ki-67（176741）肿瘤生长分数线性相关，在巨腺瘤和局部侵入性腺瘤细胞中，其显著高于微腺瘤细胞。另一方面，CRH mRNA成绩单积累在10个正常垂体中不存在或可以忽略不计。作者的结论是，来自皮质腺瘤细胞局部来源的CRH不仅在皮质腺瘤组织中具有自残/对羟基苯甲基苯丙胺功能，而且是与PCAs的扩散潜力相关的一个重要因素。

成等人（2000年）探讨了CAMP对人类胎盘细胞原始培养中CRH促进剂活动的影响。福斯科林和8溴-cAMP，蛋白激酶A的激活剂，可以增加CRH促进剂活性的5倍，在瞬态瞬态的人类原发性胎盘细胞，以平行于内源性CRH肽的增加。电泳移动移位检测和突变分析与瞬态瞬变相结合表明，胎盘细胞 cAMP 通过靠近 CRH 促进区域的 CAMP 调节元素刺激 CRH 基因表达，并涉及胎盘核蛋白与 CAMP 调节元件的专门相互作用。

有人建议，CRH是一个胎盘时钟，控制怀孕的持续时间，CRH上升的时间可能允许预测分娩的开始。Inder等人（2001年）在297名妇女中进行了一项前瞻性的纵向研究，以检查单个二三个月等离子体CRH测量的效用，以预测早产。在怀孕26周时对等离子体CRH进行采样似乎是最大化测试灵敏度和特异性的最佳时间点。妊娠期妇女的平均（+/-SD）血浆CRH最终在截止日期后1周内（39至41周，n =127）分娩，为34.7+/-27.0 pM。在26周的妊娠期，超过90ppM的等离子体CRH的灵敏度为45%，预测早产的特异性为94%。作者的结论是，在接近第二个三个月结束时，单次测量等离子体CRH，可能会发现一组有早产风险，但超过50%的此类分娩将不可预测。这些数据不支持血浆CRH作为早产预测的常规临床使用。

马克里吉安纳基斯等人（2001年）观察到，在与CRHR1拮抗剂安塔拉明治疗后，人类外在的特罗福细胞和胆碱癌细胞系中的FASL表达减少。相比之下，CRH 增加了 FASL 表达，并诱导激活的 T 细胞凋亡，而阿塔拉明抑制了这种效果。用肛门治疗雌性大鼠导致植入部位和活胚胎明显减少，子宫内膜法斯尔表达减少。当母亲服用抗血激素时，来自T细胞缺乏母亲或合成交配的胚胎没有被拒绝。马克里吉安纳基斯等人（2001年）提议，当地生产的CRH通过杀死活性T细胞促进植入和维持早孕。

血性腺可能参与一个路径概念上类似于下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴。CRH 是 HPA 轴中最接近的元素，是神经内分泌和对应力行为反应的中心协调器。要检查皮脂腺中 HPA 等效通路的概率，祖布利斯等人（2002年）调查了CRH、CRH结合蛋白、CRHBP（122559）和CRH受体（CRHR1、122561和CRHR2，602034）在体外分离细胞的表达，以及CRH和其他几种激素的调节。 CRHR1 是主要类型，其丰富度是 CRHR2 的两倍。CRH在生物学上活跃于人类细胞上;它诱导双相增加合成的皮脂脂，虽然它不影响细胞生存能力，细胞增殖，或IL1B（147720）诱导IL8（146930）释放。Zouboulis等人（2002年）将这些和其他发现解释为CRH可能是人类细胞的自体激素，具有静态脂质活性，而睾酮和生长激素诱导CRH负反馈。这些发现将CRH与痤疮、seborrhea、雄激素脱发、皮肤老化、血栓病和其他皮肤疾病的临床发展联系起来，这些疾病与皮脂原产地脂质形成的变化有关。

Maji等人（2009年）发现，内分泌系统分泌颗粒中的肽和蛋白质激素（包括CRF）储存在淀粉样状的交叉β-表富合中，并得出结论认为垂体和其他器官中的功能淀粉样蛋白可促进正常的细胞和组织生理。

Lemos等人（2012年）报告说，CRF是一种神经肽，是针对急性应激因素和其他引起环境刺激而释放的神经肽，它作用于天真小鼠的细胞核，通过共活受体CRFR1和CRFR2来增加多巴胺的释放。值得注意的是，严重压力暴露完全消除了这种效果，至少90天没有恢复。CRF 调节细胞核中多巴胺释放的能力的丧失伴随着对 CRF 的反应从开胃转向逆向，表明对急性应激源的情绪反应发生了截然不同的变化。Lemos等人（2012年）得出结论，他们的研究结果为影响开关提供了生物基板，而这种转换对压力引起的抑郁症至关重要。

分子遗传学▼
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待确认关联

有关自动体主导夜间前叶癫痫（ADNFLE; 参见600513）与 CRH 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅122560.0001。

▼动物模型
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为了发现CRH在下丘脑-垂体-肾上腺轴对压力及其在胎儿发育中的作用的反应中的重要性，Muglia等人（1995年）通过胚胎干细胞的靶向突变构建了CRH缺乏的小鼠模型。他们报告说，缺乏CRH的小鼠揭示了胎儿葡萄糖皮质激素对肺成熟的需求。然而，在产后，尽管有明显的葡萄糖皮质缺乏症，小鼠表现出正常的生长、生育能力和寿命，这表明糖皮质激素的主要作用发生在胎儿，而不是产后，生命。

在成年雄性恒河猴中，Habib等人（2000年）评估了嗜脂非肽拮抗剂对CRH型受体、抗逆转录病毒素对压力反应的行为、神经内分泌和自主成分的影响。口服后，在全身循环和脑脊液中检测到显著的敏浓度。猴子们承受着强烈的社会压力，即将两只陌生的雄性关在相邻的笼子里，只由透明的Plexiglas屏幕隔开。安塔拉明显著抑制了与焦虑和恐惧相关的一系列行为，如身体震颤、鬼脸、咬牙切齿、排尿和排便。相比之下，阿塔拉明增加了在压力期间通常被抑制的探索和性行为。此外，抗他明显著减少了脑脊液CRH的增加，以及垂体肾上腺，同情和肾上腺对压力的反应。哈比卜等人（2000年）指出，CRH 1型受体拮抗剂可能对与CRH系统多动有关的人类精神、生殖和心血管疾病具有治疗价值。

Venihaki等人（2001年）使用松节油诱发的Crh-/-小鼠亚急性炎症模型表明，在炎症期间，Crh需要正常肾上腺皮质激素（ACTH）增加，但肾上腺皮质激素上升不需要。等离子体间皮-6（IL6：147620）与 Crh 缺乏有关表明，炎症期间 Il6 释放的调节是 Crh 依赖的。Venihaki等人（2001年）还表明肾上腺Il6表达是Crh依赖的，因为它的基底和炎症引起的表达被Crh缺乏所阻断。Crh 和 Il6 中缺乏的小鼠对炎症有扁平的下丘脑-垂体-肾上腺反应。

Donelan等人（2006年）使用各种肽的皮内注射来评估大鼠皮肤的血管渗透性，埃文斯蓝色外溢量测量。他们发现，克氏和神经滕辛（NTS：162650）强力诱导血管渗透性。Crh 和 Nts 的效果被神经滕辛受体阻断（见 NTSR1;162651）拮抗剂，并没有发生在Nts-/-小鼠。RT-PCR分析显示，Crh和Nts存在于后根结节中，而Crh表现在小鼠皮肤桅杆细胞上。多尼兰等人（2006年）得出结论，NTS参与了CRH的行动。他们建议，桅杆细胞-神经元相互作用和桅杆细胞活化可能涉及皮肤状况的病理生理学，如特异性皮炎、麻疹和银屑病。

▼历史
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在以色列的同源性中，曼德尔等人（1990年）确认了11名儿童患有自体隐性下丘脑皮质激素缺乏症。没有诊断的死亡发生在7。对4名受影响儿童进行了广泛的研究：2人被产前诊断。第一个诊断的患者在2个月大时出现低血糖，肝炎，面部畸形，抽搐和体质变老。产前诊断建议由低产妇泌尿雌激素和确认出生时无法检测的皮质醇和ACTH水平（176830）。皮质醇的治疗导致正常发育。生长激素缺乏和甲状腺器官化缺陷是肾上腺功能不全的次要缺陷。这种疾病显然是一种自体隐性。Majzoub（1995年）说，这个贝都因家庭的调查结果尚未得到全面报告。正在使用链接来确定CRH缺陷是否确实存在。

▼阿莱利克变种（1 选定示例）：
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.0001 未知意义变种
CRH， PRO30ARG
此变种被归类为具有未知意义的变种，因为它对自动体主导夜间前叶癫痫（见ENFL1，600513）的贡献尚未得到证实。

在2个意大利sibs与自动体占主导地位的夜间前叶癫痫， Sansoni等人（2013年）在CRH基因的exon 2中识别出一种异质的c.89C-G反转（c.89C-G，NM_000756.2），导致蛋白质亲序列中高度保存的残留物以亲30-arg（P30R）代替。该变种未在 100 个祖先匹配的控件或公共数据库中找到。神经细胞体外功能表达研究表明，该变异导致细胞内CRH前体蛋白水平较低，成熟激素排泄速度较慢。与野生型相比，变异蛋白在高尔吉仪器中的同位素化程度更高。研究结果表明，该变异导致翻译后蛋白质加工延迟，导致成熟肽的降解和/或释放缓慢。变种编码的释放的成熟蛋白与野生型蛋白相同，因为该变种是从细胞内切开的。桑索尼等人（2013年）假设突变损害激素的迅速释放，并改变对压力剂的即时反应。患者分别在10岁和11岁时发作夜间运动。这些发作最初几乎每晚发生，其特征是头部和后备箱突然升高，通常与手动和踏板运动有关。1名患者的发作频率在20多岁后有所下降。据报道，死者的父亲患有REM睡眠行为障碍，但他的DNA没有。