都是化疗药，为啥卡铂要用 AUC 算剂量？

化疗是把双刃剑。大部分化疗药物剂量-反应关系曲线比较陡峭且治疗指数窄，剂量的较小差异可导致一些患者出现严重甚至致命的毒性，而对另一些患者则可能剂量不足，影响治疗效果。
由于患者间的药物代谢和消除能力差异很大，所以适当剂量的选择很复杂。对于大多数化疗药物，一般仅限于根据体表面积（BSA）来使剂量标准化。但卡铂成为一个例外，各大指南均推荐卡铂按照单次剂量给药后的血浆浓度 x 时间曲线下面积（AUC） 来选择合适剂量，那么为什么卡铂选择 AUC 计算剂量呢？

图 1 CSCO 原发性肺癌诊疗指南关于卡铂使用剂量描述

01 什么是 AUC?

AUC 是指药物血药浓度下的曲线下面积，表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量，是一个反映药物暴露最重要的药物代谢动力学参数。在药物研发期间，在多个时间点对药物水平进行取样检测，有助于确定给药与 AUC 之间的关系。
AUC 会受外部因素和患者特异性因素的影响，外部因素包括药物剂量和给药方案，患者特异性因素包括年龄、性别、身高、体重、联合用药和习惯、遗传学（药物代谢酶、药物转运蛋白和/或药物靶标的遗传变异） 和清除率（这取决于肾功能和肝功能）。因此，单剂量给药后 AUC 的个体间差异很大。

02 为什么卡铂选择按 AUC 给药？

我们都知道卡铂在铂类药物中是骨髓抑制毒性最强的药物，其血小板减少较粒细胞减少更为严重。卡铂无明显肾毒性，但治疗前肾功能状况却能显著影响卡铂所致血小板减少的程度。

动物实验表明，卡铂的肾脏清除完全由肾小球滤过而完成，无肾小管的参与，胆汁排泄低于 2%。早期研究注意到，治疗前肾小球滤过率（GFR）低下者血小板减少较普遍，因此研究者曾推荐按照 GFR 调整卡铂剂量。Calvert 等也认为，主要根据 GFR 在 60～100 ml/min 时确立的单药卡铂剂量 400 mg/m2，对于高 GFR 者并不适合。

1984 年 Egorin 等提出，静脉给卡铂后，血小板最低值与游离卡铂 AUC 相关。而决定卡铂 AUC 的因素有两个：给药剂量和肾脏清除率，如果我们想要控制 AUC，只要能够知道患者肾脏清除率，那么选择一个合适的给药剂量就能控制患者的 AUC。根据肾脏清除率的变量改变影响游离卡铂 AUC 与所给剂量的线性关系，提出了卡铂按 AUC 给药的计算方法。

基于 AUC 的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可耐受的毒性，显著减小了个体间的差异。这种给药方案是在开始使用卡铂后 8 年开发的，在该研究中，r = 0.886（r2 = 0.785） 明显优于以前基于 BSA 的给药方案，这代表了减小该药个体间差异的真正进步。

因此做个总结，使用 AUC 计算卡铂剂量原因有两点：1. 卡铂毒性与 AUC 正相关；2. 卡铂是仅从肾脏代谢的药物。

03 肌酐与肾功能评价

肾排泄功能的指标之一是 GFR，是指单位时间内肾小球滤过的血浆量。在临床上，用于肾排泄功能测定的内源性化合物是肌酐。肌酐在肾脏排泄过程中能被肾小球自由滤过，但不能被肾小管重吸收，肾小管主动分泌的也非常少，所以肌酐的肾小球滤过率就等于肌酐的清除率，即 GFR。

使用 51-铬标记的 EDTA（51-Cr EDTA） 清除率准确测出的 GFR，并以此开发出卡铂使用剂量的 Calvert 公式。但临床上大多数情况下，往往使用血清肌酐估算 GFR，一般根据 Cockcroft-Gault 方程进行计算。一些临床医生（特别是在妇科肿瘤学领域） 倾向于使用 Jelliffe 公式来估算肌酐清除率，这是因为在制定用于妇科癌症的卡铂治疗的许多试验中，是根据 Jelliffe 公式来计算卡铂剂量。然而，在 2011 年 2 月，妇科肿瘤学小组（GOG） 改变了计算卡铂剂量的策略，他们也统一推荐对所有患者通过 Cockcroft-Gault 方法来计算估计肌酐清除率。

04 基于 AUC 计算卡铂的方法

第一步：明确患者年龄，并测量患者的体重和血肌酐，注意国内的检查报告血肌酐为国际单位 μmol/L，需换算成肌酐常用单位 mg/dL。换算方法为将测得数值除以 88.4（即：1 mg/dL = 88.4 μmol/L）

第二步：利用 Cockcroft-Gault 方法计算肌酐清除率:

男性计算方法：

女性计算方法：

利用丁香园旗下的 APP 用药助手，在计算 & 量表-肾脏病学-GFR（Cockcroft-Gault）可以快速计算肌酐清除率。

第三步：设定 AUC（5～6），根据 Calvert 公式计算卡铂的剂量：

总剂量（mg）= 设定 AUC×（GFR＋25）

05 肥胖人群的 GFR 的计算问题

肥胖患者一个尚未解决的争议是：计算估计 GFR 时所采用的合适的体重。估算 GFR 的初始 Cockcroft-Gault 公式采用的是正常体重患者的实际体重，然而对于肥胖患者，在 Cockcroft-Gault 公式中使用实际体重可导致高估 GFR，使卡铂剂量高于实际所需。

在 ASCO 指南中并未提到用 Calvert 公式计算卡铂剂量的最佳体重。GOG 建议采用校正体重而非实际体重来计算肥胖患者的 GFR。其方法为：当采用 Cockcroft-Gault 方程估算 GFR 时，只要患者 BMI 小于 25 kg/m2，则应使用实际体重，对于其他患者，建议采用校正体重。

校正体重（kg）=（实际体重-理想体重）×0.40+理想体重
男性理想体重（IBM）= 50±0.4×（身高-150）
女性理想体重（IBM）= 45±0.4×（身高-150）