儿童、青少年和青年癌症患者生育能力保留

癌症治疗的进展，使得儿童、青少年和青年（CAYA）癌症患者（确诊年龄≤25岁）的5年生存率超过80%，越来越多CAYA癌症患者进入成年。癌症治疗会损害生殖功能，导致不孕不育或生育能力下降，给CAYA癌症患者及其家庭带来巨大压力。研究表明，CAYA癌症患者不能充分被告知治疗对生殖功能的影响以及如何保留生育能力，因此需要以循证医学为基础的临床实践指南（CPG）个体化评估不孕不育风险并指导保留生育能力的选择。由欧盟资助，PanCareLIFE联盟（PanCareLIFE Consortium）与国际儿童癌症远期影响指南协调小组[International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group（IGHG）]合作，多学科国际专家通力合作，建立了以证据为基础的CPG，帮助医疗工作者与CAYA癌症患者及其家属沟通不孕不育风险，指导保留生育能力的选择以及如何进行保留生育的程序。

概念

【男性】

CAYA男性患者面临着性腺功能减退的潜在风险（精子产生受损、雄激素缺乏、中枢腺功能减退）和不育。青春期前、青春期或青春期后患者的处理并不完全相同，青春期定义为Tanner Ⅱ期（睾丸体积≥4 cm3）。精子产生障碍和睾酮缺乏可能导致不孕。颅脑放疗导致的中枢性腺功能减退可致继发不孕，虽然性腺本身未受影响，但却因下丘脑-垂体轴的损伤而受损，激素治疗可恢复性腺功能。

【女性】

CAYA女性患者生殖系统受损表现为卵巢功能早衰和不孕。卵巢功能早衰可导致不孕，与卵巢功能早衰相关的雌激素缺乏还会影响子宫发育，增加骨质疏松、心血管疾病和认知功能受损风险，甚至影响健康生活和性健康。青春期前和青春期女孩，卵巢功能早衰可致生长障碍，青春期发育延迟，丧失自尊。目前认为已初潮的女性为青春期后。

推荐1：哪些患者有潜在的不孕不育风险？
所有患者及其家属都有权知道不孕不育的潜在风险。因此，强烈建议医疗工作者向所有患者及家属通报不孕不育的预期风险，风险可能因治疗不同而有较大变化。

推荐2：谁来负责患者保留生育能力的咨询？
负责与患者及其家属讨论保留生育能力的选择和替代性生育计划的人，更多取决于谁能提供更多的相关知识、患者疾病状态以及当地相关专家的可及性，而不是由特定的学科来承担这项工作。可以胜任这一工作的专家包括儿科肿瘤学家、内分泌专家、男科医生、妇产科医生、生育专家、专科护士或其他相关医疗工作者。重要的是，应该建立专门的系统，负责指定医生向患者及家属提供有关不孕不育风险、保留生育能力的选择及其成本等信息，并将讨论记录在案。多学科网络对于优化及时转诊必不可少。

治疗中不包括性腺毒性治疗，患者及家属应被告知生育能力保留的获益和危害，还要考虑癌症复发或进展导致将来使用性腺毒性治疗的可能，不孕不育风险较低患者有额外需求时，仍应考虑转诊。

【男性】

有关烷化剂剂量阈值的证据很少。现有数据显示，环磷酰胺剂量＜4000 mg/m2时，不太可能发生无精子症，因此将高烷化剂剂量定义为≥相当于4000 mg/m2环磷酰胺剂量，将低烷化剂剂量定义为＜相当于4000 mg/m2环磷酰胺剂量。接受睾丸放疗或造血干细胞移植（HSCT）或同时两种治疗的患者，不育风险增加。此外基于成年癌症患者数据，顺铂或睾丸切除术或同时两种治疗的患者存在潜在的不育风险。颅脑放疗患者也有不育风险，虽然性腺功能未受影响，但下丘脑-垂体轴损伤可损害精子形成。虽可采用激素治疗刺激精子产生，但患者仍应接受保留生育能力的咨询。强烈建议，如果治疗中包括烷化剂、睾丸放疗、HSCT、顺铂、睾丸切除和颅脑放疗，医疗工作者应与患者及家属讨论保留生育能力的选择和替代性生育计划。

【女性】

有研究表明，环磷酰胺≤6000 mg/m2、8000 mg/m2和12000 mg/m2时，未发现明显增加卵巢功能早衰的风险，因此认为烷化剂累积剂量≥6000~8000 mg/m2时，发生卵巢功能早衰的风险较高，反之发生卵巢功能早衰的风险较低。卵巢放疗患者发生卵巢功能早衰的风险增加，HSCT和单侧卵巢切除患者存在潜在的生育能力受损风险。颅脑放疗患者也有不孕风险，因为卵巢功能可因下丘脑-垂体轴的损伤而受损，虽然拟受孕时可采用激素治疗刺激卵巢，但仍建议颅脑放疗患者应接受保留生育能力的咨询。强烈建议如果治疗中包括烷化剂、卵巢放疗、HSCT、单侧卵巢切除术、颅脑放疗，医疗工作者应与患者及家属讨论保留生育能力的选择和替代性生育计划。

推荐3：有哪些保留生育能力的方法？
因高剂量烷化剂[相当于环磷酰胺≥4000 mg/m2（男性），环磷酰胺≥6000~8000 mg/m2（女性）]、睾丸放疗/卵巢放疗或HSCT而有潜在不孕不育风险的患者，建议在作出保留生育能力和将来生育计划的决定时，医疗工作者、患者及家属共同决策至关重要，患者及其家属应在充分了解保留生育能力的潜在获益、危害、成本等情况下做出决定。

【男性】

1. 高不育风险患者保留生育能力的选择
   手工收集精子低温保留时，应考虑收集、低温保留和存储的有效性以及收集方法的非侵入性，充分了解后续辅助生殖技术及相关成本、冷冻精子受精成功率、获取和保留样本的成本、使用或处理标本的后勤保障工作。宗教、文化或心理社会障碍可能会阻碍手工收集精子，设施和储存也会受到空间或经济的限制。但总体而言，精子冷冻的潜在获益大于危害，因此强烈建议，如果治疗中包括高剂量烷化剂或睾丸放疗，青春期和青春期后患者应手工收集低温保留精子。

电射精或睾丸精子提取具有一定的侵入性，需要局部或全身麻醉，如果患者强烈希望生育，其获益可能超过潜在危害。手工收集精子不可能或不成功时，青春期和青春期后患者可采用电射精或睾丸精子提取收集精子。

青春期前患者睾丸组织冷冻保留属于实验性技术，具有侵入性，睾丸组织植入还可能导致恶性细胞再引入，而且冷冻保留的睾丸组织移植也从未在CAYA癌症患者实施过。但如果相关技术持续改进，对于高危不育风险的患者，其代价仍然值得。在研究条件下实施睾丸组织冷冻保留具有可行性，而且这是保留青春期前男孩生育能力的唯一方法。因此，建议高风险不育（高剂量烷化剂治疗、睾丸放疗、HSCT）的青春期前患者以及青春期和青春期后不能接受其他方法保留生育能力的患者，可在临床研究中进行睾丸组织冷冻保留。患者应充分了解该方法恢复生育能力的证据并不充足，同时还存在恶性细胞再引入的风险。

尽管成本小，可行性好，易于实施，但没有证据表明激素抑制保留生育能力的有效性。因此不建议对青春期和青春期后患者进行激素抑制治疗。

2. 低不育风险患者保留生育能力的选择
   因低剂量烷化剂（相当于环磷酰胺＜4000 mg/m2）、顺铂或睾丸切除而有潜在不育风险的患者，在充分考虑精子收集、储存和授精的有效性、收集方法的非侵入性以及成本前提下，强烈建议手工收集冷冻保留精子，其潜在获益超过危害。考虑到电射精和睾丸精子提取的侵入性以及麻醉带来的潜在风险，对于低风险患者其弊大于利。然而，由于疾病进展或复发导致将来可能使用性腺毒性治疗时，一线治疗前电射精或睾丸精子提取可能有益，因为高复发风险患者和不能手工收集精子的患者后期精子收集并不适合，此时潜在获益可能超过危害，因此高复发风险患者以及手工收集精子不成功时，中等强度推荐使用电射精或睾丸提取精子。由于睾丸组织冷冻保留获益的不确定性，对于较低不育风险患者其潜在危害和获益不确定，因此无相关推荐。

因高剂量颅脑放疗导致潜在不育风险的患者，可以使用促性腺激素释放激素或垂体激素治疗来刺激精子产生（促卵泡激素和人绒毛膜促性腺激素）。由于手工收集精子的非侵入性，有中枢性腺功能低下风险的青春期后患者可能获益于提前冷冻精液，以避免后期外源性促性腺激素治疗。因此强烈建议高剂量颅脑放疗的青春期后患者手工收集冷冻精子，其潜在获益超过危害。然而低温保留的精子只能用于辅助生殖，而促性腺激素诱导精子产生可实现自然妊娠。考虑到性腺功能低下患者产生精子的潜能并未受影响，而且电射精、睾丸精子提取和睾丸组织低温保留的侵入性，总体而言其潜在危害大于获益。然而，因高复发风险将来可能需要性腺毒性治疗的患者，一线治疗前电射精或睾丸精子提取的潜在获益可能大于危害。因此，中等强度推荐不能采用手工收集精子的高复发风险患者采用电射精或睾丸精子提取进行精子低温保留。由于未来获益的不确定性，而且颅脑放疗时睾丸并无直接受损，因此不建议青春期前、青春期或青春期后患者行睾丸组织冷冻保留。

3. 无不育风险患者保留生育能力的选择
   没有证据表明除烷化剂、睾丸放疗、顺铂、睾丸切除和颅脑放疗外，其他治疗对生育有不良影响，对没有不育风险但有意愿保留精子的男性患者，推荐手工收集精子低温保留，其获益可能超过潜在危害。电射精或睾丸精子提取冷冻保留，仅对因高复发风险将来可能需要性腺毒性治疗的患者，一线治疗前收集精子的获益可能超过危害。由于低不育风险、手术侵入性和将来获益的不确定性，睾丸组织低温保留的潜在危害大于获益，不建议青春期前、青春期和青春期后患者使用睾丸组织冷冻保留。

【女性】

1. 高不孕风险患者保留生育能力的选择
   对于高剂量烷化剂、卵巢放疗或HSCT导致不孕风险的患者，医疗工作者、患者和家属应充分沟通后决定保留生育能力的选择和生育计划，患者和家属应充分了解潜在的获益、危害、花费以及相关的后勤保障。

卵母细胞和胚胎低温保留均可作为青春期后女性生育能力保留的方法，多数青少年和年轻女性更乐于选择卵母细胞低温保留。获取卵母细胞所需的激素治疗可能会延迟癌症治疗的开始，导致对癌症结果的担忧，不过目前卵巢刺激治疗2周内即可获取卵母细胞，因此如果一切设施到位，治疗延迟不会太久。当然还要认识到这两种方法均具有中度侵入性、心理伤害以及潜在的激素副作用。虽然卵母细胞低温保留的年龄界限很难确定，但鉴于伦理的复杂性，要求必须是生理和心理成熟的初潮后女孩才能进行这项治疗。此外，还应考虑宗教、文化和患者及其家庭对保留生育能力的社会心理障碍，而且在很多国家获取和储存卵母细胞以及实施辅助生殖技术花费巨大。总之，保留卵母细胞的最佳方法可能会因多种先决条件的不同而有所不同。但对于高风险不孕患者，当无明显治疗延迟时（可接受的治疗延迟取决于患者的疾病状况），卵母细胞或胚胎低温保留的潜在获益超过危害。强烈建议如果治疗延迟不影响预后，初潮后患者应采用卵母细胞或胚胎低温保留方法。青春期前和青春期女孩由于卵母细胞不成熟，该方法不适合。

卵巢组织冷冻保留也可用于女性生育能力保留。目前认为切除卵巢组织的技术风险较小，风险主要来自腹腔镜技术和麻醉，但如果卵巢手术与其他手术同时进行，这些风险就可以最大程度减少。对于青春期前以及青春期和青春期后无法接受卵母细胞冷冻保留的女孩，卵巢组织冷冻保留是保留生育能力的唯一方法。青春期前女孩保留生育能力在伦理上很复杂，而且缺乏青春期前卵巢组织冷冻保留有效性的证据。对于高风险不孕且又希望未来生育的患者，获取卵巢组织的获益可能超过潜在危害。中等强度推荐这类患者可进行卵巢组织冷冻保留，但要确保患者及其家属了解这一程序的局限性。青春期后患者冷冻卵巢组织移植应仔细评估结果，由于治疗的实验性质，青春期前患者冷冻卵巢组织移植只应在研究背景下进行。应充分认识到，自体卵巢组织移植有导致恶性细胞再引入的潜在风险，特别是白血病、非霍奇金淋巴瘤和转移性实体瘤。

盆腔放疗前行卵巢固定术具有可行性，但全麻下进行带来一定风险，而且少有证据表明对保留卵巢功能有获益。因此，盆腔肿瘤放疗前应向放疗专家咨询卵巢固定术是否有助于保护卵巢。尽管有预期的不良影响和花费，但总体而言卵巢固定术的潜在获益可能超过潜在危害，因此中等程度推荐卵巢放疗前行卵巢固定术。

虽然激素抑制保留生育能力似乎只需要很少的资源，且方便实施，不过获益程度并不确定，因此激素抑制宜在研究条件下进行，而且只应是保留生育能力的补充治疗，不能作为替代治疗。

2. 低不孕风险患者保留生育能力的选择
   低剂量烷化剂（相当于环磷酰胺剂量＜6000~8000 mg/m²）、高剂量颅脑放疗的不孕风险较低，卵母细胞或胚胎低温保留的潜在危害可能超过获益，主要源于切取卵巢组织存在卵巢功能早衰的潜在风险。此外颅脑放疗患者的治疗有所不同，患者的卵巢完整但缺少垂体激素刺激，拟生育时可采用垂体激素治疗（促卵泡素和人绒毛膜促性腺激素），同时雌激素替代治疗也很重要，以达到最佳身高、峰值骨量和子宫成熟以支持怀孕。单侧卵巢切除患者的生育能力受损风险虽有增加，但卵母细胞或胚胎低温保留的获益仍未超过潜在危害，因为这些患者仍拥有健康的卵巢。对于高复发风险患者，由于疾病进展或复发将来可能需要性腺毒性治疗，一线治疗前行卵母细胞或胚胎冷冻保留可能有益，因此中等程度推荐。因生殖细胞肿瘤接受附件摘除的患者也可能获益。

3. 无不孕风险患者保留生育能力的选择
   无证据表明，除烷化剂、卵巢放疗、HSCT、单侧卵巢切除或颅脑放疗外，其他治疗有性腺毒性作用，对于因高复发风险将来可能接受性腺毒性治疗的初潮后患者，中等程度推荐卵母细胞或胚胎低温保留。

参考文献

[1] Mulder RL, Font-Gonzalez A, Green DM, et al. Fertility preservation for male patients with childhood, adolescent, and young adult cancer: recommendations from the PanCareLIFE Consortium and the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group [J]. Lancet Oncol, 2021;22（2）:e57-e67. doi:10.1016/S1470-2045（20）30582-9.

[2] Mulder RL, Font-Gonzalez A, Hudson MM, et al. Fertility preservation for female patients with childhood, adolescent, and young adult cancer: recommendations from the PanCareLIFE Consortium and the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group [J]. Lancet Oncol, 2021;22（2）:e45-e56. doi:10.1016/S1470-2045（20）30594-5.