CD19 CAR-T细胞治疗失败的DLBCL患者，还有其他选择吗？

要点一览

• 1.Blood：在年轻的初诊DLBCL患者中，Obinutuzumab的疗效并不优于利妥昔单抗。
• 2.Blood：CD22 CAR-T细胞疗法可使CD19 CAR-T细胞治疗失败的R/R DLBCL患者获CR。
• 3.JCO：短DTI与初诊DLBCL患者ctDNA高水平相关。
• 4.JCO: ROCK2抑制剂有望成为cGVHD有效治疗药物。
• 5.JCO: BKV-CTL是治疗Allo-HSCT后BKV-HC的有效方法。
• 6.AJH：B细胞耗竭的免疫疗法是导致合并COVID-19感染的淋巴瘤患者LOS延长和OS缩短的因素。
• 7.新药：达雷妥尤单抗在中国获批新适应症。

1.Blood：在年轻的初诊DLBCL患者中，Obinutuzumab的疗效并不优于利妥昔单抗。

GAINED试验是一项随机III期临床研究，评估了Obinutuzumab对比利妥昔单抗联合多药化疗方案在初诊弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中的疗效。相关结果于近日发表在Blood杂志。

该试验共招募了670例适合移植（年龄18-60岁）、年龄校正后国际预后指数（aaIPI）≥1分的初诊DLBCL患者。患者按1：1随机进分配，其中含Obinutuzumab治疗组患者为336例，含利妥昔单抗治疗组患者为334例。中位随访时间为38.7个月时，两组患者的2年无事件生存率（EFS）相似[59.8％ vs 56.6％，P =0 .123；危险比（HR） 0.88]。整体患者的2年无进展生存（PFS）率为83.1[95％置信区间（CI）80％-85.8％]。另外，Obinutuzumab组较利妥昔单抗组患者具有更高的3-5级感染发生率（21％ vs 12％）。

该研究表明，对于适合移植且aaIPI≥1分的初诊DLBCL患者，Obinutuzumab联合多药化疗的疗效并不优于利妥昔单抗。

本周专家视角：

随着利妥昔单抗上市，近二十年来，R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和泼尼松）已成为了DLBCL标准治疗方案。

Obinutuzumab是新型CD20单克隆抗体，前期研究表明Obinutuzumab较利妥昔单抗，能显著提高滤泡性淋巴瘤（FL）患者的疗效，在复发或难治性DLBCL（R/R
DLBCL）患者中也显示出高于利妥昔单抗的活性。

近日一项随机III期临床研究结果显示，在年轻初诊DLBCL患者中，新型CD20单克隆抗体的疗效并不优于利妥昔单抗。目前R-CHOP仍为DLBCL的一线金标准治疗方案。

2.Blood：CD22 CAR-T细胞疗法可使CD19 CAR-T细胞治疗失败的R/R DLBCL患者获CR。

近日有研究者报道了针对靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法失败的R/R DLBCL患者，后续使用靶向CD22 CAR-T细胞治疗的疗效及安全性，相关结果发表在Blood杂志。

研究者们此次仅报道了纳入I期剂量递增研究部分的3例患者的相关数据，这些患者均接受了单次的CD22 CAR-T细胞治疗，剂量为1×106/kg。研究结果显示，CD22 CAR-T细胞疗法的耐受性相对较好，未观察到＞2级的非血液学不良事件（AE）。接受治疗的所有3例患者均获得完全缓解（CR），所有患者在末次随访时（平均随访时间为7.8个月；范围为6-9.3个月）仍为CR状态。

该研究提示，CD22 CAR-T细胞疗法在经CD19 CAR-T细胞治疗失败的R/R DLBCL患者中值得进行更深入地临床研究。

本周专家视角：

CAR-T细胞疗法在R/R
DLBCL的治疗中具有里程碑式的意义。目前已有两项靶向CD19的CAR-T细胞产品获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗R/R
DLBCL患者。获批的关键性临床研究结果显示，其在R/R
DLBCL患者中的总有效率（ORR）为52%至82%，CR率为40%至54%。靶向CD19
CAR-T细胞治疗失败的主要原因为脱靶效应以及免疫逃逸。

近日有研究结果显示，靶向CD22的CAR-T细胞疗法有望成为CD19 CAR-T细胞治疗失败后，R/R
DLBCL患者的有效治疗手段。这也为未来我们针对R/R DLBCL开发出更高效的治疗手段奠定了良好的基础。

3.JCO：短DTI与初诊DLBCL患者中ctDNA高水平相关。

有研究者分析了初诊DLBCL中诊断-治疗间隔（DTI）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、常规危险因素和临床结局之间的关系。该结果近日发表在The Journal Of Clinical Oncology杂志。

研究结果显示，DLBCL患者短DTI与疾病分期为晚期（P＜0.001）和IPI积分较高（P＜0.001）显著相关。同样，DLBCL患者治疗前的ctDNA水平与疾病分期、IPI积分和基线总肿瘤代谢体积（TMTV）也显著相关（P值均＜0.001）。这意味着DTI和ctDNA均能反映疾病负荷。

值得注意的是，DTI较短的患者，治疗前ctDNA水平较高（P＜0.001）。尽管单因素分析结果显示每种危险因素均与初诊DLBCL患者EFS显著相关；但多因素分析结果显示，ctDNA水平是预测患者EFS孤立因素（HR 1.5，95％CI 1.2-2.0）。

该研究表明，短DTI在很大程度上反映了DLBCL患者的基线肿瘤负荷，且可以使用治疗前ctDNA水平客观地进行量化。

本周专家视角：

DLBCL是一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），该类患者一经诊断需立即治疗。但初诊DLBCL在临床试验中由于其接受治疗前基线肿瘤负荷差异，导致其存在选择偏倚，因而影响了试验结果的可信度。

最近，DTI已被描述为量化初诊DLBCL患者选择偏倚的指标。既往研究结果提示，较短的DTI与初诊DLBCL患者的不良预后危险因素和临床结局具有一定的相关性。近日一项纳入欧洲和美国多个研究中心的267例初诊DLBCL患者的研究结果证实了这一点。重要的是该研究显示，DTI可以被治疗前ctDNA水平进行量化。因此，在未来的前瞻性DLBCL临床试验中，预处理ctDNA的水平可用于量化和预防选择偏倚。

4.JCO: ROCK2抑制剂有望成为cGVHD有效治疗药物。

有研究者开展了一项开放标签的IIa期临床研究，旨在评估Belumosudil在慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者中的疗效及安全性。近日，该结果发表在The Journal Of Clinical Oncology杂志。

该研究共纳入了54例接受过1-3线既往治疗（LOT）的cGVHD患者。患者从诊断cGVHD到入组的中位时间为20个月，其中78％的患者具有严重的cGVHD，50％的患者受累器官≥4个，73％为末次治疗难治性的患者。中位随访期29个月时，接受Belumosudil治疗剂量为200mg 1次/天、200mg 2次/天和400mg 1次/天的患者的ORR分别为65％、69％和62％。且患者的治疗反应具有临床意义，平均反应持续时间为35周，与生活质量改善和皮质类固醇（CS）剂量降低相关。19％的患者中止了CS治疗，整体患者6个月和12个月时，无治疗失败生存率分别为76％（95% CI，62％-85％）和47％（95% CI，33％-60％）；2年（OS）率为82％（95%CI，69％-90％）。另外，患者具有良好的耐受性，血细胞减少症的发生率较低，也无明显的感染风险。

该研究表明，针对cGVHD患者，Belumosudil是一种安全有效的治疗手段。

本周专家视角：

异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）仍是目前多种血液系统恶性肿瘤患者的唯一治愈手段。移植后的cGVHD的控制与否，影响患者的生活治疗和长期预后。目前cGVHD患者仍缺乏有效治疗药物，尤其是对于皮质类固醇治疗无效的患者，急需新而有效的治疗药物。

Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）信号传导途径调节Th17/调节性T细胞之间的平衡并控制纤维化途径。Belumosudil（KD025）是ROCK2的选择性抑制剂，近日有研究发现其有望为cGVHD患者新的治疗方法。

5.JCO: BKV-CTL是治疗Allo-HSCT后BKV-HC的有效方法。

有研究者开展了一项早期临床研究，评估了HLA匹配程度最高的第三方BK病毒（BKV）特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL），治疗Allo-HSCT后与BK病毒相关的出血性膀胱炎（BKV-HC）的安全性及疗效，其结果发表在The Journal Of Clinical Oncology杂志。

该研究共纳入了59例在Allo-HSCT后发生BKV-HC的患者，均使用BKV-CTL治疗。结果显示，BKV-CTL治疗起效迅速，患者第14天的ORR达67.7％，在第45天时，可评估患者中的ORR升高至81.6％。所有治疗有效的患者疗效均持续存在，且患者均未出现新的3或4级GVHD。进一步分析显示，与标准治疗相比，使用BKV-CTL进行治疗的患者在所有随访时间点均具有较高的反应可能性，且输血需求显著降低。

该研究表明，BKV-CTL是治疗Allo-HSCT后BKV-HC患者的一种安全有效的疗法。

本周专家视角：

BKV-HC是Allo-HSCT中常见的并发症之一。BKV-HC主要的临床表现为血尿、尿路阻塞和肾功能不全，给患者带来了极大的痛苦，降低了患者的生活质量，严重者甚至危及生命。目前这类患者缺乏有效的治疗手段，BKV-CTL通过过继回输促进内源性抗BKV免疫重建。近期有研究表明，BKV-CTL治疗Allo-HSCT后BKV-HC安全高效。

6.AJH：B细胞耗竭的免疫疗法是导致合并COVID-19感染的淋巴瘤患者LOS延长和OS缩短的因素。

研究者分析了淋巴瘤患者中由于COVID-19感染导致住院时间延长（LOS）的决定因素，其结果近日发表在American Journal of Hematology杂志。

该研究纳入了来自法国16个中心的111例淋巴瘤患者，其中85％的患者为B细胞NHL，中位年龄为65岁（范围为19-92岁）。在因COVID-19感染住院前的12个月内，有79例（71%）的患者接受了抗淋巴瘤治疗，其中57％接受了抗CD20单克隆抗体治疗，12％的患者为复发/难治性疾病。整体患者的中位LOS为14天（范围1-235天），中位随访时间为191天时，6个月时患者的OS率为69％。多因素分析结果显示，近期使用过抗CD20单克隆抗体治疗与患者LOS延长（亚分布HR 2.26，95％CI 1.42-3.6，P＜0.001）和更高的死亡风险（HR 2.17，95％CI 1.04-4.52，P=0.039）显著相关。另外，年龄≥70岁及复发/难治性淋巴瘤也与患者LOS延长和OS降低相关。

该研究表明，年龄≥70岁、复发/难治性淋巴瘤以及近期应用抗CD20单克隆抗体治疗是导致合并COVID-19感染的淋巴瘤患者LOS延长和死亡的危险因素。

本周专家视角：

随着COVID-19的全球大流行，对于患有淋巴瘤或免疫缺陷的患者，是否需要延长COVID-19治疗时间是一个需要解决的临床问题。

近日有研究发现了导致合并COVID-19感染的淋巴瘤患者，其LOS延长和死亡的危险因素。这些发现可能有助于在COVID-19大流行期间指导淋巴瘤的治疗、支持特定治疗方法的评估。同时，这一发现也对这类特定人群的疫苗接种效力和时机提出新的疑问。

7.新药：达雷妥尤单抗新适应症在中国获批。

日前，靶向CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗的新适应症已获得中国国家药监局（NMPA）批准，与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米和地塞米松联合用药，治疗既往至少接受过一线治疗的成人多发性骨髓瘤（MM）患者。此次新适应症获批可使得国内RRMM患者尽早从达雷妥尤单抗的治疗中获益。

本周专家视角：

达雷妥尤单抗是全球及中国首个获批的靶向作用于CD38的全人源化单克隆抗体。它能以高亲和力的方式，特异性识别在多发性骨髓瘤恶性浆细胞上高表达的CD38，进而通过多种免疫介导机制来诱导肿瘤细胞的死亡。既往临床研究表明，达雷妥尤单抗联合来那度胺和地塞米松或与硼替佐米和地塞米松联合治疗复发或难治MM（R/R
MM），使得患者的疾病进展或死亡的风险降低了超过60％。此次在华获批新适应症，可进一步提高国内MM患者整体疗效。

参考资料

[1]. Steven Le Gouill , Hervé Ghesquières , Lucie Oberic,et al. Obinutuzumab vs rituximab for advanced DLBCL: a PET-guided and randomized phase 3 study by LYSA. Blood. 2021 Apr 29;137（17）:2307-2320.
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. 2021 Apr 29;137（17）:2321-2325.
[3]. Stefan Alig , Charles W Macaulay , David M Kurtz ,et al. Short Diagnosis-to-Treatment Interval Is Associated With Higher Circulating Tumor DNA Levels in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2021 Apr 28;JCO2002573.
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[6]. Rémy Duléry , Sylvain Lamure , Marc Delord , et al. Prolonged in-hospital stay and higher mortality after Covid-19 among patients with non-Hodgkin lymphoma treated with B-cell depleting immunotherapy. Am J Hematol. 2021 Apr 28.

作者：王亚非教授 博士、副主任医师、硕士研究生导师、天津肿瘤医院血液科行政副主任。1996年于山东医科大学临床医学系学士毕业，2005年于中国协和医科大学博士毕业。