转移性胃癌治疗指南更新解读

2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23~24日以线上线下相结合的方式在北京盛大举行。在24日上午的消化道肿瘤专场，中山大学肿瘤防治中心王风华教授介绍了新版《CSCO胃癌诊疗指南》中转移性胃癌治疗的更新部分。

更新要点一：指南框架的更新

相较于2020版，新版《CSCO胃癌诊疗指南》进一步将晚期转移性胃癌的治疗细分为转移性胃癌的治疗与支持治疗两部分，前者新增了胃癌腹膜转移的综合治疗，后者包括了在胃癌治疗中不可忽视的营养治疗与常见并发症处理。

更新要点二：免疫治疗在HER2阴性胃癌的一线治疗推荐

具体内容：对于HER2阴性胃癌的一线治疗，Ⅰ级推荐新增：“PD-L1 CPS≥5人群可采用化疗（FOLFOX/XELOX）联合纳武利尤单抗（1A类证据）”；Ⅲ级推荐新增：“PD-L1 CPS≥1人群可采用帕博利珠单抗单药（1B类证据）”。

更新依据：CheckMate 649研究建立了免疫检查点抑制剂用于PD-L1 CPS≥5、HER2阴性转移性胃癌的一线治疗新标准。该研究评估了纳武利尤单抗+化疗对比化疗用于HER2阴性转移性胃癌一线治疗的疗效和安全性。初步分析结果显示，在CPS≥5的人群中，纳武利尤单抗+化疗与化疗相比能显著降低死亡风险（29%），中位总生存期（OS）达到14.4个月，较化疗组延长3.3个月。次要研究终点分析显示，在CPS≥1和意向性治疗（ITT）人群中，纳武利尤单抗+化疗对比化疗均观察到显著的无进展生存期（PFS）获益，获益随CPS评分提高而增加。此外，2021 AACR公布的CheckMate 649研究中国人群的数据显示，在PD-L1 CPS≥5、CPS≥1及意向性治疗（ITT）人群中，纳武利尤单抗联合化疗的OS、PFS和客观缓解率（ORR）均显著优于化疗。总人群中纳武利尤单抗+化疗组的中位OS为14.3个月，中位PFS为8.3个月，ORR为59%。此外，ATTRACTION-4研究旨在评估纳武利尤单抗+化疗对比化疗用于不可切除或复发性胃/胃食管结合部腺癌一线治疗的疗效。中期分析显示，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的中位PFS分别为10.45个月和8.34个月（HR=0.68，P=0.0007）；两组的中位OS结果类似。因此，指南将纳武利尤单抗联合化疗用于HER2阴性晚期胃癌（CPS≥5）的一线治疗作为Ⅰ级推荐（1A类证据）。

KEYNOTE-062研究探索了帕博利珠单抗±化疗对比化疗用于PD-L1 CPS≥1的胃或胃食管交界处腺癌一线治疗的疗效和安全性。结果显示，在PD-L1 CPS≥1人群中，帕博利珠单抗+化疗改善OS的效果非劣于单用化疗，PFS和ORR适度获益。在PD-L1 CPS≥1人群中，帕博利珠单抗单药治疗的OS非劣效于化疗。亚组分析显示，亚洲人群接受帕博利珠单抗治疗的死亡风险下降46%。基于此，指南将“帕博利珠单抗单药作为PD-L1 CPS≥1人群的一线治疗作为Ⅲ级推荐（1B类证据）。

更新要点三：对于高度微卫星不稳定（MSI-H）患者，可采用帕博利珠单抗治疗（2A类证据，Ⅱ级推荐）

更新依据：基于2020年ASCO-GI会议公布的一项帕博利珠单抗对比化疗在MSI-H晚期胃癌/胃食管结合部腺癌疗效的综合分析（KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062），结果显示，在MSI-H患者中，与化疗相比，帕博利珠单抗的OS和PFS更优，帕博利珠单抗组的ORR更高，一线、二线、三线治疗的ORR分别为57.1%、46.7%、57.1%；MSI-H状态可作为预测帕博利珠单抗治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌疗效的生物标志物。

更新要点四：HER2阳性胃癌一线药物治疗内容增加抗HER2生物类似药阐述及ADC类药物的阐述

更新依据：NCCN、ESMO指南均支持经批准的生物类似药可合理替代曲妥珠单抗。2020年《中国生物类似药专家共识》也认可生物类似药的临床替代。尽管生物类似药在研发阶段只在一个适应证开展了临床试验，根据“适应证外推”原则，可获得参照药的其他所有具有相同作用机制的适应证。2020年，汉曲优同时在中国获得转移性乳腺癌、早期乳腺癌和转移性胃癌三个适应证，这为HER2阳性的转移性胃癌患者带来更多的治疗选择。

针对HER2靶点的ADC药物是目前的研究热点，研究结果值得关注。DESTINY-Gastric 01研究是一项多中心、Ⅱ期开放标签研究，旨在评估DS-8201对比化疗在HER2阳性晚期胃癌患者三线治疗的疗效和安全性。研究结果显示，DS-8201组患者的ORR明显更高，两组分别为51.3%和14.3%（P＜0.0001）。DS-8201组和化疗组的中位缓解持续时间分别为11.3个月和3.9个月，两组的疾病控制率（DCR）分别为86%和62%（P=0.0005），两组的中位OS分别为12.5个月和8.4个月。RC48-C008研究探索了RC48在既往至少经两线化疗、HER过表达的转移性胃癌/胃食管结合部腺癌的疗效。结果显示，RC48的ORR为41.7%，DCR为24.4%。亚组分析显示，在既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者中，RC48的ORR为27%，三线以上的患者也能达到25%的客观缓解率。

更新总结
2021版胃癌CSCO指南在2020版基础上，更快地融合了国内外最新的临床研究进展，更关注中国人群研究数据，贴近临床实践。抗HER2靶向治疗可圈可点，患者有了更多治疗选择。

免疫治疗加入胃癌治疗布局以来，自2018年至今，从三线治疗到一线、二线治疗，从Ⅲ级推荐至Ⅱ级、Ⅰ级推荐，胃癌免疫治疗的推荐等级不断前移，改变了胃癌的治疗布局。2021年晚期胃癌一线治疗进入免疫联合化疗时代。

在临床实践中，仍需注意以下问题：①纳武利尤单抗联合化疗优于化疗，但大多数患者未达到理想的疗效长期有效状态，需要在未来进一步思考和探索能有更多获益的患者人群以及新的免疫联合策略；②基于循证，选择合适的免疫治疗方案，合理布局全程治疗、免疫治疗；③鼓励患者参加临床研究，以累积中国数据、反映中国声音和更多适合中国患者的治疗手段。