CLDN18.2靶点新药，Zolbetuximab或突破胃癌一线治疗疗效瓶颈
晚期胃和胃食管交界（G/GEJ）以及食管腺癌（EC）的全身治疗以化疗为主，疗效已达瓶颈，临床需求远未被满足。针对胃癌靶点的研究探索一直在进行中，以期突破治疗困境。CLDN18.2是在胃癌中发现的“新兴”靶点，针对该靶点的药物在相关研究中表现出了一定的潜力。FAST研究是一项Ⅱ期随机临床试验，旨在评估Zolbetuximab+表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX）一线治疗CLDN18.2阳性晚期G/GEJ或EC的疗效和安全性，并与单独EOX治疗进行比较，结果显示Zolbetuximab与化疗联合治疗CLDN18.2高表达G/GEJ/EC，有生存获益。该研究的结果发表于近期的《临床肿瘤学年鉴》（Annals of Clinical Oncology）。
研究背景
CLDN18.2是什么？
胃和胃食管交界（G/GEJ）以及食管腺癌（EC）死亡率很高，由于临床表现不特异，诊断时多已为晚期，预后较差。化疗是其标准治疗，多采用铂类/氟尿嘧啶类方案。虽各种靶向治疗、免疫治疗和新型化疗用于G/GEJ和EC治疗，仍少有患者一线治疗后可生存2年。改善晚期GC/GEJ和EC的生存仍是未满足的医疗需求。
紧密连接蛋白属于紧密连接分子家族，参与上皮层通透性、屏障功能和极性的调节。正常组织的紧密连接蛋白18.2（CLDN18.2）只存在于胃粘膜细胞的紧密连接中，静脉注射的抗体多不能到达紧密连接超分子复合物中的CLDN18.2表位。由于细胞极性紊乱与恶性转化相关，所以CLDN18.2表位暴露并可与单克隆抗体靶向结合，胃癌和胃转移癌中CLDN18.2表达保持不变。
Zolbetuximab是什么？
Zolbetuximab是一类嵌合单克隆免疫球蛋白G1抗体，可与CLDN18.2结合，通过抗体依赖细胞毒（ADCC）和补体依赖细胞毒（CDC）作用介导肿瘤细胞死亡。已有研究显示，Zolbetuximab单药治疗经过多线治疗的CLDN18.2阳性G/GEJ安全有效。临床前数据显示，Zolbetuximab和细胞毒药物具有很强的协同作用。最近发表的Ⅱa MONO研究显示，Zolbetuximab单药治疗CLDN18.2阳性晚期G/GEJ，耐受性良好，具有抗肿瘤活性。
研究方法
FAST是一项Ⅱ期随机研究，在6个国家的49家中心进行。
入组标准
晚期G/GEJ和EC患者，年龄≥18，≥40%肿瘤细胞有中到强的CLDN18.2表达。
治疗方案
患者接受一线表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX，Q3W，组1，n=84），或Zolbetuximab+EOX（负荷量800mg/m2，然后600mg/m2，Q3W）（组2，n=77）治疗。组3（探索性的）为入组已经开始后又加设的一个组，治疗方案为Zolbetuximab+EOX（1000mg/m2，Q3W，n=85）。
主要终点
主要终点为无进展生存（PFS），次要终点为总生存（OS）。
研究结果
组2患者PFS和OS双改善，获益与CLDN18.2表达相关
组2患者的PFS（HR=0.44，95%CI 0.29~0.67，P<0.0005）和OS（HR=0.55，95%CI 0.39~0.77，P<0.0005）较组1患者明显改善，显著的PFS获益主要表现在≥70%的肿瘤细胞中至强CLDN18.2表达的患者（HR=0.38，95%CI 0.23~0.62，P＜0.0005）（图1）。
与组1患者相比，组3患者的PFS也有显著改善（HR=0.58，95%CI 0.39~0.85，P=0.0114），与是否高表达CLDN18.2无关，OS未见明显改善。
多数与Zolbetuximab+EOX相关的不良事件（AE）为1~2级，包括恶心、呕吐、中性粒细胞减少、贫血，≥3级AE无明显增加。
图1. PFS（A~C）和OS（D~F）（A）所有患者；（B） ≥70%肿瘤细胞CLDN18.2阳性患者；（C）40%~69%肿瘤细胞CLDN18.2阳性患者；（D）所有患者；（E）≥70%肿瘤细胞CLDN18.2阳性患者；（F）40%~69%肿瘤细胞CLDN18.2阳性患者
讨论
组2中，全体患者以及≥70%肿瘤细胞中到强CLDN18.2表达患者的PFS显著改善
这项研究显示，与单独EOX相比，EOX+Zolbetuximab（800mg/m2，随后600mg/m2）治疗，组2全组患者以及≥70%肿瘤细胞中到强CLDN18.2表达患者的PFS改善同时具有统计学和临床意义，Zolbetuximab+EOX治疗也与OS显著改善相关。PFS和OS的HR表明进展和死亡风险降低约50%。结果的改善可能与Zolbetuximab通过CDC和ADCC对CLDN18.2阳性肿瘤细胞的强细胞毒作用有关。正常胃粘膜细胞中，CLDN18.2表位存在于正常上皮细胞间的紧密连接超分子复合物中，恶性转化后，CLDN18.2在80%原发性胃癌和胃癌转移中仍有表达，因此可作为抗体结合和招募免疫系统的靶点。
对照组EOX的OS率低于历史研究，可能与CLDN18.2阳性患者的选择无关
REAL-2研究显示，与表柔比星+顺铂+5-FU（ECF）相比，一线EOX可改善晚期胃癌的OS（中位11.2个月和 9.9个月；HR 0.80，95% CI 0.66~0.97；P=0.02）。这项研究中，EOX治疗患者的中位OS为8.3个月，REAL-2和FAST研究中位OS的差异可能是FAST研究中患者疾病负荷更高所致，因为REAL-2研究中EOX组基线转移性疾病与局部晚期疾病的比例分别为75.7%和24.3%，FAST研究EOX组中分别为95.2%和4.8%。这项研究中EOX的OS率可能与CLDN18.2阳性患者的选择无关。最近研究显示，原发肿瘤或转移淋巴结中CLDN18.2表达对EC患者的OS无显著影响（P=0.5）。与此同时另有研究表明，CLDN18表达减少可能是胃癌预后不良的孤立指标。因此，尽管CLDN18.2是一种重要的治疗标志物，但尚不清楚它是否对预后有影响。
探索性分析
探索性分析显示，与3组相比，组2患者发生导致停用Zolbetuximab的AE的中位时间更长，提示AE导致的停药倾向于更早发生于3组，可能源于较高的Zolbetuximab剂量，但缺少充足数据支持这个结果。正在进行的Zolbetuximab联合化疗的Ⅲ期研究旨在评估较低剂量Zolbetuximab的疗效，因为这项Ⅱ期研究已证实其疗效以及良好的安全性。
CLDN18.2高表达患者疗效改善，支持CLDN18.2表达与Zolbetuximab治疗活性间的关系
由于临床前模型中Zolbetuximab的细胞毒活性对表达CLDN18.2的肿瘤具有高度特异性，因此这项研究采用了生物标志物富集人群的设计。既往胃癌研究显示，≥40%肿瘤细胞表达CLDN18.2的患者Zolbetuximab治疗有获益，其中近2/3患者（72%，n=116/161）有≥70%肿瘤细胞中到强的CLDN18.2表达。由于CLDN18.2在胃癌表达的异质性，这项研究采用≥40%肿瘤细胞中到强的CLDN18.2表达作为入组标准，以富集更可能从CLDN18.2靶向治疗中获益的患者。40%~69%肿瘤细胞中到强的CLDN18.2表达的患者没有PFS和OS显著改善，但该亚组患者数量较少。重要的是，与所有患者相比，≥70%肿瘤细胞中到强的CLDN18.2表达的患者的PFS和OS的改善幅度更大。CLDN18.2高表达患者的疗效改善支持CLDN18.2表达与Zolbetuximab治疗活性间的关系。
Zolbetuximab安全性可接受
即使经过长时间治疗，Zolbetuximab的安全性亦可接受，AE可控。最常发生的AE是胃肠道反应（恶心和呕吐），一般为轻到中度，这些结果与既往单药Zolbetuxiab治疗时的AE一致，表明联合化疗不增加Zolbetuximab预期外毒性。Zolbetuximab+ EOX治疗患者的贫血和中性粒细胞减少报道更频繁，它们通常与化疗相关。此外，由于Zolbetuximab+EOX治疗患者的生存明显长于EOX治疗患者，AE监测时间延长，这可能也是AE（如贫血、中性粒细胞减少症）频率更高的原因。Zolbetuximab+EOX因AE而终止治疗的比率较低，呕吐是两组治疗终止的最常见原因。
未来研究前景
总之，这项随机Ⅱ期研究显示，在生物标志物富集的晚期胃食管癌患者中，与EOX相比，Zolbetuximab+EOX具有良好的获益/风险比，PFS和OS延长具有临床意义。这些数据为CLDN18.2作为潜在的治疗靶点提供了强有力的证据。两项双盲、多中心Ⅲ期临床研究已启动，在生物标志物富集的患者中比较一线化疗+Zolbetuximab和单独化疗治疗，SPOTLIGHT研究比较Zolbetuximab+mFOLFOX6与安慰剂+mFOLFOX6治疗不可切除或转移性CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2阴性G/GEJ，GLOW研究与SPOTLIGHT类似，采用的化疗方案是卡培他滨/奥沙利铂。
参考文献
Sahin U, TürECi Ö, Manikhas G, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab（IMAB362） plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma [J]. Ann Oncol, 2021,32（5）:609-619. doi:10.101/j.annonc.2021.02.005
