Lorlatinib治疗二代ALK-TKI耐药的ALK阳性NSCLC颅内和颅外疗效大揭秘

Lorlatinib是一种强效入脑的三代ALK-TKI，对ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）具有良好的活性。近日，《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）上公布了一项Ⅱ期研究，报道了Lorlatinib在使用二代ALK-TKI后进展的ALK阳性NSCLC中的总体、颅内和颅外疗效（NCT01970865）。既往接受过≥1种二代ALK-TKI的患者中，客观缓解率（ORR）达39.6%，颅内ORR达56.1%，颅外ORR达36.7%，中位缓解持续时间（DoR）为9.6个月，中位无进展生存（PFS）为6.6个月，中位总生存（OS）为20.7个月。对于既往接受不同的二代ALK-TKI治疗的患者，Lorlatinib的疗效如何？既往是否接受过化疗，对Lorlatinib的疗效又有怎样的影响？

研究设计

研究纳入≥18岁、ECOG PS评分0~2分、至少具有1个可测量的颅外病灶的ALK或ROS1融合转移性NSCLC。允许纳入经治后无症状和未经治的中枢神经系统（CNS）转移患者，并且可以为新诊断的或手术、全脑放疗或立体定向放疗后的进展性疾病。放疗必须在入组2周内完成；立体定向放疗或小照射野的脑部放疗必须在入组前至少2周完成；全脑放疗必须在入组前至少4周完成。

患者入组到扩展队列（EXP），根据患者的ALK状态（EXP1-5）或ROS1状态（EXP6）和治疗史分成不同的子队列。本次分析包括ALK阳性且既往接受过≥1种二代ALK-TKI的患者（EXP3B-5）。主要研究终点为ORR和颅内ORR，其他终点还包括总体和颅内DoR、PFS、OS和安全性。

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图1. 研究设计，本次分析针对蓝色虚线框内的EXP3B-5队列

研究结果

EXP3B-5队列（既往接受过≥1种二代ALK-TKI）中，共139例患者既往接受≥1种二代ALK-TKI，其中95例（68.3%）患者基线合并脑转移，67例（48.2%）患者既往接受过脑部定向放疗。与既往脑部定向放疗的中位间隔时间为13个月。大多数患者在接受Lorlatinib治疗前的末次治疗接受了阿来替尼（44.6%）或塞瑞替尼（33.8%）治疗。

表1. 既往接受≥1种二代ALK-TKI的患者基线情况

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数据截止时，26例（18.7%）患者仍接受治疗。EXP3B-5队列、EXP3B队列（既往接受过1种二代ALK-TKI）和EXP4-5队列（既往接受过≥2种二代ALK-TKI）的中位治疗持续时间为10.1个月、8.7个月和10.1个月。

整体疗效

  • EXP3B-5队列的ORR为39.6%，其中3例达到完全缓解（CR），52例达到部分缓解（PR）。中位DoR为9.6个月。中位PFS为6.6个月，中位OS为20.7个月。
  • EXP3B队列的ORR为42.9%，其中1例达到CR，11例达到PR。中位DoR为6.2个月。中位PFS为5.5个月，中位OS为38.5个月。
  • EXP4-5队列的ORR为38.7%，其中2例达到CR，41例达到PR。中位DoR为9.9个月。中位PFS为6.9个月，中位OS为19.2个月。

表2. 整体疗效和根据既往是否接受过化疗分层分析的疗效

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根据既往是否接受过化疗分层分析的疗效

  • 对于既往接受过化疗的患者而言，EXP3B-5队列、EXP3B队列和EXP4-5队列中这类患者的ORR分别为43%、41.7%和43.2%。
  • 对于既往未接受化疗的患者而言，上述三个队列中这类患者的ORR分别为32.6%、43.8%和26.7%。

颅内和颅外疗效

  • EXP3B-5队列的139例患者中，57例（41%）患者基线具有可测量的CNS病灶，颅内ORR为56.1%。该队列所有患者的颅外ORR为36.7%。中位颅内DoR为12.4个月，中位颅外DoR为9.7个月。

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图2. EXP3B-5队列中，患者CNS转移灶（上）和颅外肿瘤（下）体积较基线最佳变化百分比的瀑布图

  • EXP3B队列的28例患者中，9例（32.1%）患者基线具有可测量的CNS病灶，颅内ORR为66.7%。该队列所有患者的颅外ORR为32.1%。中位颅内DoR为20.7个月，中位颅外DoR尚未达到。
  • EXP4-5队列的111例患者中，48例（43.2%）患者基线具有可测量的CNS病灶，颅内ORR为54.2%。该队列所有患者的颅外ORR为37.8%。中位颅内DoR为12.4个月，中位颅外DoR为7.1个月。

为了排除患者因为对放疗的延迟反应而归因于Lorlatinib疗效的可能性，研究还将Lorlatinib治疗前＜8周和＜12周内接受过放疗的患者排除，对剩余患者进行颅内活性的疗效分析，结果显示这部分患者的颅内疗效（ORR和DoR）与基线具有可测量CNS病灶的所有患者的报道一致，提示Lorlatinib治疗前8或12周完成的放疗对颅内疗效没有影响。

此外，竞争风险分析表明，Lorlatinib治疗后的首次疾病进展方面，CNS进展较非CNS进展的可能性更低，尤其是在基线无CNS转移的患者中，CNS初次进展的可能性在2年内始终较低。

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图3. 基线合并CNS转移（上）和基线无CNS转移（下）患者的CNS进展、非CNS进展或死亡的累积发生率

根据既往接受的末次二代ALK-TKI分层分析的疗效

EXP3B-5队列中，既往末次接受阿来替尼、Brigatinib和塞瑞替尼的患者，ORR分别为40.3%、37.5%和40.4%，颅内ORR分别为40.5%、40%和55.6%。

表3. 根据既往接受的末次二代ALK-TKI分层分析的疗效

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安全性

Ⅰ/Ⅱ期研究中，所有接受Lorlatinib推荐剂量（100mg QD）治疗的ALK/ROS1阳性患者（n=295）均纳入安全性分析。此前已报道过安全性数据，本次报道延长了16.33个月中位随访时间，未发现新发安全性信号。由于治疗相关不良事件（TRAE），25.4%的患者发生药物减量，81.7%的患者发生暂时性剂量中断，3.4%的患者停药。

结论与讨论

尽管临床已经拥有有效的二代ALK-TKI，但是CNS转移以及ALK耐药突变仍然是ALK阳性晚期NSCLC治疗过程中的难题。本研究中，三代ALK和ROS1抑制剂Lorlatinib在既往接受过≥1种二代ALK-TKI的ALK阳性晚期NSCLC患者中显示出强大的整体和颅内抗肿瘤活性。EXP3B-5队列的更新数据与此前报道的结果非常吻合，值得注意的是，本研究发现无论患者既往是否接受过化疗，整体ORR都相似。EXP3B-5队列中，基线合并脑转移的患者比例高达68.3%，Lorlatinib在颅内和颅外都表现出出色的疗效。近期的Ⅲ期CROWN研究也显示，Lorlatinib一线治疗具有可测量CNS病灶的ALK阳性晚期NSCLC患者，颅内ORR达到82%。本研究的竞争风险分析也与前期结果一致，表明首次颅外进展的可能性整体较低，并支持Lorlatinib还具有预防脑转移的作用。

探索性分析显示，不论既往接受的末次二代ALK-TKI为何，患者的ORR和颅内ORR均相似。颅内ORR的差异可能源于子队列基线合并脑转移患者的样本量过小。Lorlatinib的安全性与既往报道一致，未发现新发安全性信号，高胆固醇血症和高甘油三酯血症是最常见的TRAE，主要为1~2级。Ⅰ期研究表明，通过适当的降脂治疗和剂量中断或调整，这些TRAE通常都便于管理。因此，Lorlatinib为二代ALK-TKI治疗耐药的ALK阳性晚期NSCLC患者提供了有效的治疗选择。

参考文献

Felip E, Shaw AT, Bearz A, et al. Intracranial and extracranial efficacy of lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer previously treated with second-generation ALK TKIs. Ann Oncol. 2021 May;32（5）:620-630.