全身麻醉药对癌症转移、复发的影响研究进展
癌症是严重威胁我国居民健康的主要公共卫生问题之一，其中癌症引起的死亡占居民全部死因的23.91%。据统计，我国每年有超过400万人被确诊癌症。其中，超过60%的癌症患者需要手术切除实体肿瘤，但是手术创伤、麻醉药物、生理及心理应激均能影响癌细胞的增殖和迁移，从而影响癌症复发和转移。尽管麻醉药物对癌症总生存率和无复发生存率无显著影响，但麻醉与镇痛药物对癌细胞增殖和迁移均有不同程度的影响。为了提高癌症患者术后生活质量，有必要阐明全身麻醉药物对癌症可能的影响及其机制。本文主要阐述不同麻醉镇静药物对癌症可能的影响。
01 静脉麻醉药与癌症转移、复发的关系
1.1 丙泊酚与癌症转移、复发的关系
丙泊酚是临床上最常用的静脉麻醉药，但是对不同类型癌细胞增殖和侵袭能力的影响并不一致，影响癌细胞生物学行为的分子机制也不明确。
1.1.1 体外研究 研究发现，丙泊酚可引起核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）过表达，并诱导Nrf2向细胞核移位，呈剂量和时间依赖性促进胆囊癌细胞增殖。同时，丙泊酚激活Nrf2通路也表现出抗氧化活性，使用Nrf2抑制剂PIK-75与丙泊酚共培育，几乎完全可以抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞迁移，细胞增殖程度也降低，说明丙泊酚通过激活Nrf2通路而促进乳腺癌细胞增殖。然而，在结肠癌、肺腺癌、肝细胞癌和宫颈癌细胞中，丙泊酚却显著抑制细胞侵袭与迁移。ZHANG等研究发现丙泊酚能破坏宫颈癌细胞骨架，这揭示了丙泊酚降低癌细胞迁移能力的生物学机制。CHEN等观察到丙泊酚通过促进自噬通量和触发自噬小体而抑制宫颈癌细胞增殖。在食管鳞癌中，丙泊酚以剂量和时间依赖的方式诱导细胞凋亡，减少细胞增殖、侵袭和血管生成。而目前研究显示，丙泊酚可能通过Wnt/β-catenin信号通路、ERK1/2依赖性PUMA信号通路、NMDAR-CAMKII-ERK及调控SRY‐box转录因子4转录水平等多种途径抑制癌细胞增殖与侵袭。ZHANG等研究发现丙泊酚募集巨噬细胞至肝癌细胞，通过分泌微囊泡使miR-142-3p功能上调，最终抑制肝癌细胞转移。BUSCHMANN等也报道丙泊酚可影响血清样本中外泌体的miRNA谱，并影响抑制结直肠癌增殖和转移的信号通路。综上体外研究结果认为丙泊酚对不同癌症细胞的影响及其机制存在组织特异性。
1.1.2 体内研究 在裸鼠模型实验中发现，丙泊酚可抑制宫颈癌、肺癌、胰腺癌等多种移植瘤生长。丙泊酚对结直肠癌小鼠肿瘤生长和体积也有明显的抑制作用，但这种抑制作用能被N甲基门冬氨酸受体激动剂雷帕斯汀逆转。最近一项研究显示丙泊酚麻醉或七氟醚麻醉用于原位小鼠模型的乳腺癌切除，术后2周丙泊酚组小鼠的肺转移率明显较七氟醚组减少。以上动物体内研究表明丙泊酚对肿瘤生长和转移有抑制作用。
1.1.3 临床研究 临床研究发现，丙泊酚对癌症预后没有显著影响。在乳腺癌手术期间使用地氟醚或丙泊酚麻醉后的5年病例随访中，死亡率或局部复发率并没有明显差异。与七氟醚相比，丙泊酚不是乳腺癌手术期间癌症复发的保护性因素。回顾性研究数据也显示，丙泊酚组和吸入组在肺癌手术患者的总生存期或无复发生存期方面并无明显差异。在术中使用丙泊酚或七氟醚麻醉，胶质瘤、胃癌患者的总生存期或无复发生存期也没有表现出明显差异。因此，仍需大样本、多中心随机对照研究确定丙泊酚对癌症预后的影响。
综上，仅少数研究结果表明丙泊酚能促进部分癌症细胞增殖，临床数据则发现丙泊酚对癌症患者的预后影响并不大，但大多数细胞学和动物研究表明丙泊酚通过调节多种信号通路和非编码RNA表达抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭，并促进细胞凋亡。因此，仍需进一步揭示丙泊酚在不同类型癌症中的调控效果及其关键分子机制，为合理选择丙泊酚提供参考，同时也需要开展临床研究证实其效果。
1.2 依托咪酯与癌症转移、复发的关系
广泛应用的非巴比妥类静脉麻醉药物依托咪酯起效快，作用时间短，对血流动力学特性影响小，尤其适用于危重病人的麻醉诱导。因此，依托咪酯被越来越多地用于小手术麻醉。
1.2.1 体外研究 依托咪酯可通过不同分子机制抑制癌症细胞迁移与侵袭。有研究采用依托咪酯处理人肺腺癌A549细胞48 h后，发现MMP2活性降低，PKC、MMP7、MMP1、MMP9和p-p-38等表达也均下调，但RAS、PI3K和磷细胞外信号相关激酶表达上调，表现为抑制A549细胞迁移和侵袭。也有研究发现依托咪酯能引起神经胶质瘤细胞缝隙蛋白Cx43传递功能下降，从而影响肿瘤细胞对放疗的敏感性。李凤等研究发现，依托咪酯可上调miR-3666并靶向抑制UBQLN1 基因进而抑制乳腺癌细胞增殖，并促进细胞凋亡。此外，依托咪酯可通过调控miR-211-5p/ROBO1表达抑制胃癌AGS和MNK-45细胞增殖、侵袭和迁移能力。总体而言，以上体外研究结果表明依托咪酯对不同类型癌细胞的生物学行为发挥抑制作用。
1.2.2 体内研究 截至目前，关于依托咪酯麻醉与癌症动物模型的预后研究较少。仅有LIU等通过体内与体外研究发现，依托咪酯促进侵略性表型的大肠癌细胞分化，可能与PI3K/AKT通路介导上皮间质转化（EMT）有关。因此，未来还需进一步进行动物实验研究证实依托咪酯对癌症增殖、转移与复发的影响。
1.2.3 临床研究 相对于丙泊酚，术中使用依托咪酯可维持肺腺癌患者CD4+和CD8+细胞水平，对围术期的免疫抑制程度更低。但目前探讨依托咪酯和癌症关系的临床研究并不多，也缺乏临床回顾性研究分析依托咪酯对癌症患者临床转归的影响。
综上，仅体外细胞实验发现依托咪酯可抑制肺癌、乳腺癌、神经胶质瘤等癌细胞的生物学行为，但是缺乏足够的体内研究和临床研究。因此，仍有待进一步开展依托咪酯对不同癌症类型的动物模型研究和临床观察研究。
1.3 右美托咪定与癌症转移、复发的关系
右美托咪定是一种广泛应用的辅助麻醉药物，但其对癌细胞生物学行为的影响仍然是研究热点。
1.3.1 体外研究 在卵巢癌研究中发现，右美托咪定可通过调控miR-155-HIF-1α轴抑制卵巢癌细胞增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡。右美托咪定也能显著抑制食管癌细胞增殖，促进细胞凋亡，且可能与ERK信号通路激活并抑制c-Myc有关。但也有研究发现右美托咪定通过调节α2肾上腺素受体通路相关的HIF-1α信号促进缺氧诱导的肺癌细胞和结直肠癌细胞进展。右美托咪定还能通过激活α2肾上腺素受体/STAT3信号上调TMPRSS2的表达，导致细胞外基质降解而诱导乳腺癌细胞迁移。右美托咪定也能通过激活α2肾上腺素受体/ERK信号通路，促进乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。由此可见，右美托咪定对不同癌症细胞的影响及其机制存在组织特异性。
1.3.2 体内研究 研究发现，一定剂量的右美托咪定能有效抑制胰岛素样生长因子2（insulin like growth factor 2，IGF2）通路激活，提高其免疫功能，同时抑制卵巢癌细胞侵袭和迁移。右美托咪定在体内外通过上调miR-143-3p和降低表皮生长因子受体激酶底物8水平，抑制食管癌细胞生长和转移。然而，单独使用或与异丙酚和依托咪酯联用时，右美托咪定对结直肠癌细胞侵袭性表型的影响较小。也有研究发现右美托咪定可通过诱导单核细胞骨髓源性抑制细胞增殖，增加血管内皮生长因子的产生，从而促进小鼠癌症转移。LAVON等报道右美托咪定增加了F344大鼠乳腺癌、C57BL/6小鼠Lewis肺癌和BALB/c小鼠结肠癌肿瘤细胞滞留和转移生长。可见右美托咪定对不同癌细胞侵袭和转移影响不同，机制也不尽相同，需要针对特定癌细胞进行分析。
1.3.3 临床研究 SU等研究发现右美托咪定可诱导肺癌患者术后单核细胞骨髓源性抑制细胞增殖，而该细胞群具有较强的促血管生成能力。一项倾向评分匹配的回顾性研究发现，非小细胞肺癌患者术中使用右美托咪定对无复发生存期无显著影响，但与总生存期相关。在原发性乳腺癌手术患者中，围术期给予右美托咪定可能会以有利于乳腺癌细胞恶化的方式影响血清环境。但是EDEN等则报道乳腺癌切除术患者的理想麻醉剂包括丙泊酚复合椎旁阻滞、右美托咪定和环氧化酶-2抑制剂，这些麻醉剂可能改善预后和促进术后恢复。
综上，右美托咪定可能对肺癌细胞增殖、转移有一定影响，对乳腺癌患者预后的影响尚需进一步确定。然而目前关于右美托咪定对结直肠癌、胃癌以及卵巢癌等预后的临床研究较少，其具体影响和机制未知。
02 吸入麻醉药与癌症转移、复发的关系
吸入麻醉药物对癌症患者的影响可能较丙泊酚强，本部分将分别就常用吸入麻醉药七氟醚、异氟醚和地氟醚对癌症的影响予以综述。
2.1 七氟醚与癌症转移、复发的关系
七氟醚是临床上广泛应用的吸入麻醉药，具有诱导苏醒快、麻醉深度可控、脏器保护等独特的生物特性，但是七氟醚对肺癌、乳腺癌、结直肠癌、神经胶质瘤等癌细胞增殖和转移有一定影响。
2.1.1 体外研究 关于七氟醚对不同类型癌细胞生物学行为影响的体外研究较多。LIANG等发现七氟醚能通过p38/MAPK信号通路下调HIF-1α，抑制缺氧诱导的肺癌细胞生长和转移。亦有研究观察到七氟醚通过降低血小板活性抑制血小板诱导的肺癌细胞侵袭。在乳腺癌细胞中，七氟醚可促进ER阳性MCF7细胞增殖、迁移和侵袭，但不存在剂量依赖性，然而并不影响ER阴性细胞侵袭能力。LIU等则发现七氟醚可上调miR-203表达，阻滞细胞周期于G1期而显著抑制乳腺癌细胞增殖。将七氟醚分别与原代、转移性犬乳腺癌细胞培养，发现低浓度七氟醚能显著促进原代乳腺癌细胞增殖，但明显抑制转移性癌细胞增殖，提示七氟醚对不同分期的癌细胞增殖影响不同。临床浓度的七氟醚对体外培养的SW480结肠癌细胞的作用较小，但七氟醚通过miR-203调控ERK/MMP-9通路呈现浓度依赖性抑制结肠癌SW620和HCT116细胞迁移和侵袭。SUN等则发现七氟醚对HCT116和SW480结肠癌细胞存活率、迁移和侵袭能力有明显的剂量依赖性抑制作用，且与miR-34a下调ADAM10表达有关。七氟醚也通过不同分子机制影响宫颈癌、神经胶质瘤、胃癌等癌细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭，但目前尚无定论，还需具体分析七氟醚对不同类型、不同状态癌细胞生物学行为的影响。
2.1.2 体内研究 有研究报道七氟醚（2 vol%）可促进Lewis肺癌细胞体外增殖，但对体内细胞增殖并无明显影响。同时，七氟醚还可降低肺癌手术患者血小板活化。JOHNSON等将利多卡因和七氟醚共同作用于4T1小鼠乳腺癌模型，结果发现两者共同作用可减少乳腺癌肺转移，推测可能通过抗炎和抗血管生成作用实现。尽管体外研究发现七氟醚能够影响肺癌、乳腺癌细胞增殖，但是体内研究目前缺乏足够的证据显示七氟醚与癌症转移复发相关。
2.1.3 临床研究 目前关于七氟醚的临床研究大多聚焦于比较七氟醚与丙泊酚对不同癌症手术患者预后的影响。在乳腺癌切除术患者研究中发现，七氟醚和丙泊酚均可有效抑制手术所致的血管内皮生长因子释放，但使用七氟醚和丙泊酚均未影响患者预后。因此，使用七氟醚与丙泊酚对癌症患者术后总生存期或无复发生存期的影响可能并无明显差异。
综上，体内外研究、临床研究均表明七氟醚可影响癌细胞的生物学行为以及部分癌症因子的表达，但是七氟醚对癌症患者总生存期或无复发生存期的影响，后续需要更多关注其对不同癌组织以及肿瘤细胞的影响差异，从而合理地在手术麻醉中进行选择。
2.2 异氟醚与癌症转移、复发的关系
异氟醚是一种广泛使用的吸入麻醉剂，与七氟醚选择性抑制部分肿瘤一样，异氟醚更多表现出对恶性肿瘤的促进作用，也对部分肿瘤细胞具有抑制作用甚至没有影响。
2.2.1 体外研究 有研究将0.5%～2.0%异氟醚作用于肾癌细胞2 h，发现可导致肾癌细胞HIF-1α和HIF-2α水平上调，并增强血管内皮生长因子A的表达。在临床相关浓度下，异氟醚也能诱导前列腺癌细胞中HIF-1α及其下游效应物上调，而对HIF-1α活性的调节可能影响术后肿瘤复发。用2%异氟醚与卵巢癌细胞（SK-OV3）共培养2 h，发现SK-OV3细胞中IGF-1和IGF-1R表达升高，并加快细胞周期进程和细胞增殖。因此认为，异氟醚能促进肾癌、前列腺癌细胞和卵巢癌细胞的恶性潜能。在肺癌细胞中，ZHANG等发现异氟醚能促进肺癌细胞增殖、迁移和侵袭，且可能通过激活Akt-mTOR发挥作用。将U251人胶质瘤干细胞（GSCs）暴露于异氟醚，也发现细胞活性和迁移率提高，提示异氟醚可能促进胶质母细胞瘤生长和迁移。用3%异氟醚预处理可抑制肝癌细胞FoxO6表达和半胱天冬酶-3活性，提高细胞活力。将不同浓度异氟醚作用于人膀胱癌细胞株T24和BIU-87，发现异氟醚可通过EMT促进膀胱癌细胞增殖、侵袭和迁移，认为异氟醚对膀胱癌有致瘤作用，也可能是术后复发的重要因素。然而也有研究报道，异氟醚对肾癌细胞并没有促进恶性增殖作用，也没有抑制作用。此外，异氟醚对恶性肿瘤不仅有促进作用，也有研究报道异氟醚处理可驱动卵巢癌细胞的代谢转换，还能通过不同分子机制抑制肝癌细胞、宫颈癌Hela细胞生长。
2.2.2 体内研究 在体内研究中，ZHU等发现异氟醚暴露可使小鼠U251-GSCs细胞在体内的迁移距离增加，提示异氟醚对胶质母细胞瘤可产生不利影响。然而，目前尚缺乏足够的体内实验明确异氟醚对肺癌、乳腺癌、结直肠癌、神经胶质瘤、卵巢癌等癌细胞转移与复发的影响。
2.2.3 临床研究 在临床研究中，仅见CATA等报道在胶质母细胞瘤手术中使用异氟醚或地氟醚与患者总生存期或无复发生存期降低无关。因此，未来需要更多大样本、多中心、长期随访的临床研究分析异氟醚对癌症患者预后及临床转归的影响。
综上可见，异氟醚对不同类型癌症转移、复发的影响仍存在争议，分子机制也不尽相同，仍需更多高质量证据指导异氟醚在癌症手术中的应用。
2.3 地氟醚与癌症转移、复发的关系
地氟醚的血/气分配系数（0.42）是现有吸入麻醉药中最小的，因此麻醉诱导迅速，苏醒早，苏醒后恢复质量高，对机体功能和循环功能影响小。但是目前地氟醚与癌症关系的相关研究仍较少。
2.3.1 体外研究 研究表明，地氟醚能诱导结直肠癌细胞的EMT、迁移和侵袭。同样七氟醚和地氟醚通过miRNA失活和调控HIF-1α也能增强卵巢癌细胞增殖和迁移。BUNDSCHERER等将SW480结肠癌细胞暴露于地氟醚（6 vol%或12 vol%）作用3 h或6 h后，细胞周期分布和凋亡率无影响或仅有轻微改变，表明地氟醚对体外培养的SW480结肠癌细胞作用较小。根据现有证据，地氟醚对结直肠癌等细胞增殖和转移的影响尚不明确，仍需更多的体外研究探讨地氟醚对不同类型癌细胞生物学行为的影响及其机制。
2.3.2 体内研究 在结直肠癌中，REN等将地氟醚处理的癌细胞注射至小鼠后在肺部形成了更多的肿瘤，其机制与地氟醚通过miR-34a/LOXL3轴诱导EMT及癌细胞转移有关。但是目前尚缺乏足够的体内动物实验明确地氟醚对癌细胞转移与复发的影响。
2.3.3 临床研究 有研究报道，使用地氟醚或丙泊酚麻醉的乳腺癌手术，死亡率、局部复发率或5年总生存率无显著差异。在样本量有限的研究中发现，地氟醚麻醉下开放性胰腺癌、胃癌、肝癌、肝内胆管癌及前列腺癌手术的生存率显著低于丙泊酚麻醉。而导致这种差异可能与地氟醚对包括神经组织在内的细胞毒性作用有关。
总体而言，地氟醚对不同类型癌细胞生物学行为的影响及其机制的体内外研究仍需进一步完善，而基于目前研究结果，考虑到地氟醚可降低不同癌症患者术后的生存率，因此应尽量避免使用地氟醚。
03 小结
全身麻醉药广泛应用于不同类型癌症手术中，但不同全身麻醉药对同一癌症影响以及同一全身麻醉药对不同癌症的影响均存在争议，其影响机制也不尽相同。目前研究初步明确一些药物如地氟醚会降低术后生存率，因此围术期选择麻醉药物时应及时避免使用。但是麻醉镇静药对不同类型癌症患者预后和临床转归的影响，仍需开展更多高质量的临床随机对照研究证实，为临床决策提供理论依据。
作者：潘灵辉，二级教授/主任医师，医学博士，博士研究生导师，广西医科大学肿瘤医学院、附属肿瘤医院党委书记；国务院政府特殊津贴专家，广西壮族自治区优秀专家，广西“新世纪十百千人才工程”第二层次人选，广西医学高层次骨干人才培养“139”计划麻醉学学科带头人，广西医学高层次骨干人才培养“139”计划麻醉学/重症医学科领军人物人选，我院麻醉与镇痛诊疗首席专家。
