吡咯替尼联合曲妥珠单抗治疗初诊HER2阳性晚期乳腺癌患者
HER2阳性晚期乳腺癌侵袭性强，预后差，生存期短。随着层出不穷的抗HER2药物的问世，HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后得到了显著的改善。本文分享一例吡咯替尼联合曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的病例。
临床资料
患者蔡X，女，45，已婚未孕，无乳腺癌家族史。因腰痛3月，加重1周于2019-5-16入院。查体：两侧乳腺表面皮肤光整，右侧乳腺触及10*10cm左右大小圆形包块，质地硬，活动度差，无疼痛，两侧锁骨上、腋窝触及肿大淋巴结，部分融合成块，无疼痛。脊柱多处压痛。
血液学检查：血常规示白细胞9.2910^9/L，血小板49710^9/L，血红蛋白101g/L。生化示乳酸脱氢酶332U/L，碱性磷酸酶62U/L，谷丙、谷草转氨酶正常。肿瘤指标示CA125 38.73ku/L，CA153 81.74ku/L，CEA 28.52ku/L。
影像学检查
2019-5-11 腰椎MRI平扫示胸12-骶3椎体多发椎体骨质破坏。
2019-5-15 PET/CT示右侧乳腺占位，伴异常糖代谢增高，考虑恶性可能；肝右叶异常糖代谢增高灶；双侧锁骨区、双侧腋窝及纵膈见多发肿大淋巴结影，伴异常糖代谢增高；右侧肱骨、双侧肩胛骨、胸骨、双侧多发肋骨、全身多发脊柱骨、骨盆、双侧股骨多发异常糖代谢增高。考虑肿瘤肝脏转移，多发淋巴结转移及全身多发骨转移。
临床诊断：右侧乳腺癌伴骨、肝、淋巴结多发转移（cT3N3M1 IV期）；
病理诊断
• 2019-05-17行B超引导下右侧乳腺穿刺活检术。
• 穿刺活检病理示（右侧乳腺）浸润性癌。
• 免疫组化：ER（60%，1+~2+）.PR（10%，1+~2+）.HER2（2+）.P120（胞膜+）.E-cad（胞膜+）.CK5/6（-）.CDK（-）.KI-67（15%+）.免疫标记支持为乳腺浸润性导管癌。
• HER2 FISH检测结果示HER2基因扩增阳性。
治疗经过
• 2019-06-04 吡咯替尼400mg口服qd+曲妥珠单抗232mg d1，116mg d8、d15+紫杉醇脂质体210mg d1 q3w；
• 2019-06-25 吡咯替尼400mg口服qd+曲妥珠单抗348mg d1+紫杉醇脂质体210mg d1+卡铂400mg d1 q3w；
• 患者体重减轻，2019-07-16~2019-10-08 吡咯替尼400mg口服qd+曲妥珠单抗333mg d1+紫杉醇脂质体210mg d1+卡铂400mg d1 q3w，共化疗5周期；
• 2019-10-29-至今 吡咯替尼400mg口服qd+曲妥珠单抗333mg q3w+醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（诺雷德）3.6mg q4w+阿那曲唑片1mg qd；
疗效评估
肿瘤标记物
B超
增强CT
不良反应
患者口服吡咯替尼第二天出现腹泻，水样便，1-3次/日，逐渐增加，1周后达到7-8次/日，先后口服易蒙停、蒙脱石散、双歧杆菌治疗腹泻，症状无明显改善，此后未再服用药物，腹泻量较多时，口服补液盐治疗，到第二周后，患者腹泻基本耐受，控制在1-3次/日。
小结
患者为初诊HER2阳性晚期乳腺癌，给予曲妥珠单抗联合吡咯替尼及化疗一线治疗，疗效显著，肿瘤基本完全缓解，其不良反应主要表现为腹泻，可逐渐缓解、耐受。目前属于持续PR中，现PFS为22个月。
点评专家
点评
该患者为初诊IV期三阳性乳腺癌，具有以下特点：
1、患者年龄较轻，45岁；
2、多发肝、骨及淋巴结转移，肿瘤负荷大；
3、HER2过表达，HR阳性。
对于HER2阳性晚期患者，应该以全身治疗为主，到目前而言，该患者治疗效果是比较好的，取得了22个月的PFS。同时该病例也引发我们一系列的思考，比如当时患者帕妥珠单抗不可及，假设帕妥珠单抗可及，患者使用妥妥方案能否达到22个月的PFS？病例中使用的方案“吡咯替尼+曲妥珠单抗+紫杉醇脂质体+卡铂“是否具有合理性？
一、HER2阳性乳腺癌晚期一线标准方案
追溯到2019年，CSCOBC指南针对抗HER2一线治疗I级推荐TXH的单靶方案，曲妥珠单抗单靶II期CHAT研究，曲妥珠单抗+卡培他滨+多西他赛方案的PFS达到17.9个月。
2021年最新CSCOBC指南中，对于未用过H，或曾用过H但符合再使用，I级推荐THP和TXH。CLEOPATRA研究显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛方案最终PFS 18.7个月，OS 57.1个月，奠定了HER2阳性乳腺癌晚期一线双靶联合的地位。同时吡咯替尼也写入了II级推荐，提示了未用过H患者使用吡咯替尼存在合理性。
考虑患者当时帕妥珠单抗不可及，鉴于该患者肿瘤负荷大，年龄较轻，给予曲妥珠单抗+吡咯替尼+紫杉醇+顺铂的方案，取得了大PR，在一线化疗5周期后改用双靶+内分泌治疗维持。目前PFS为22个月，取得了非常好的效果。
因此在晚期一线大小分子联合使用虽然还没有大型的临床研究数据公布，但真实世界中已经有很多专家在尝试这种方案，也不失为一种有效的优选方案。
二、吡咯替尼联合方案选择
从作用机制来看，曲妥珠单抗是大分子药物，作用在胞外段，胞外结合HER2并促进HER2内化和降解，防止形成HER2同源二聚体；吡咯替尼是小分子药物，作用在胞内段，与酪氨酸激酶竞争性结合HER2胞内激酶结构区，阻断下游通路传导，同时阻断HER1、HER2、HER4的同异源二聚体。作用机制层面两药是互补的，同时胞外大分子的耐药可以通过胞内小分子逆转。
吡咯替尼III期PHENIX以及PHOEBE研究中，固定化疗搭配均为卡培他滨，从该病例以及真实世界中可以发现，吡咯替尼联合紫杉类、铂类化疗也取得了不错的疗效，目前晚期一线“吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛“的III期临床研究以及”曲妥珠单抗+吡咯替尼+白蛋白紫杉醇“的临床研究在开展，期待能给吡咯替尼联合其他化疗药物的使用提供更多理论依据。
三、吡咯替尼不良反应管理
吡咯替尼在安全性方面，该患者腹泻出现时间早，经过止泻药对症治疗后，在第二周症状就有所减轻，后续患者腹泻可耐受，这与吡咯替尼II期研究、III期PHENIX及PHOEBE研究的不良反应情况相对一致，提示我们在患者服用吡咯替尼之前的患者教育以及服药前两周的不良反应管理是非常重要的，必要时可在患者服药前两周进行止泻预处理。
整体而言，这个病例的治疗是比较成功的，尤其在当时使用的大小分子联合的抗HER2靶向方案是基于患者综合情况做出的尝试。2021 CSCO BC指南中针对对于未用过H或曾用过H但符合再使用的患者，将吡咯替尼联合卡培他滨方案从Ⅲ级推荐调整为Ⅱ级推荐，这也证实了中国临床专家对于吡咯替尼在此类患者中疗效的认可。
最后，这个病例也给了我们重要的提示：临床实践中，每一位患者的疾病状态、身体状态、经济负担等都不尽相同，只有基于循证医学证据，结合每个患者具体的情况做具体分析，才能给患者设计出真正的个体化治疗方案。
