成人供者双肾移植的临床应用及进展
充分利用边缘供者器官是扩大供者池、缓解器官短缺的重要手段。经过恰当的供者评估、分配和受者选择，成人供者双肾移植（DKT）既可以获得与单肾移植（SKT）类似的临床效果，又能有效降低边缘供肾的弃用率。本文对成人供者DKT的临床应用和进展做一综述，从DKT的发展概况、分配标准、受者选择、手术方式及外科并发症、临床效果等方面进行阐述，旨在为今后开展边缘供者DKT工作提供借鉴与指导。
器官短缺是阻碍器官移植发展的长期问题。2015年至2016年的数据显示，我国接受肾移植手术的患者比例仅为实际需求的1/55~1/44[1]。随着我国进入公民逝世后器官捐献时代，人口老龄化程度的加快使得扩大标准供者（expanded criteria donor，ECD）器官数量逐渐增加，为解决供需矛盾提供了可能。而欧洲国家这种趋势更为明显，如西班牙和意大利年龄 > 65岁供者的比例均超过50%[2]。与此同时，获取后弃用的ECD器官数量也在不断增加，美国器官资源共享网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）和器官获取与移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）数据显示，已获取的年龄 > 65岁ECD供肾中约60%遭弃用[3]。在不适合单肾移植（single kidney transplantation，SKT）的情况下，最大限度并安全使用ECD供肾资源，双肾移植（dual kidney transplantation，DKT）可能是个选择，有助于降低边缘供肾或ECD供肾的弃用率。本文就成人供者DKT的临床应用与进展做一综述。
1 成人供者双肾移植的发展概况
成人供者DKT的临床报道最早见于1996年，美国马里兰大学医学中心的Johnson等[4]将其他移植中心弃用的9对供肾移植给受者，供者纳入标准为：年龄 > 60，有长期高血压或糖尿病史且供肾冷缺血时间 < 30 h，估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）40~80 mL/min，冰冻病理切片显示肾小球硬化率 < 40%。结果显示DKT术后早期（6个月），受者、移植肾存活率以及移植肾功能状况与接受年龄 < 50岁供者“理想”供肾的移植受者相当，表明DKT技术安全可行。此后各国移植中心采用不同的分配标准开展了DKT工作，一定程度上拓展了边缘供肾的使用。2000年至2005年间，美国报道了625例ECD供肾DKT[5]。2014年，Hanf等[6]首次报道非可控型心脏死亡器官捐献（donation after cardiac death，DCD）供肾经机械灌注评估后施行DKT，4例受者的移植肾1年存活率为100%，平均eGFR 44.5 mL/min，手术效果满意。
2017年，中南大学湘雅二医院彭风华等[7]报道了2例成人脑死亡器官捐献供肾DKT，术后虽出现移植物功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）和急性排斥反应，但经治疗后均得以好转。近年来，随着边缘供者数量的增多，华中科技大学同济医学院附属同济医院开展了30余例DKT手术，受者和移植肾1年存活率均 > 90%，边缘供肾弃用率下降80%。
2 成人供者双肾移植的分配标准
对于边缘供肾或ECD供肾的取舍以及如何进行SKT或DKT的分配，尽管有些学者基于供者肾功能、合并症和供肾组织病理学等指标提出了一些评分方法，但是尚未形成广泛共识。由于曾经普遍采用的ECD供肾分配原则存在一定的局限性，近年来已逐渐被肾脏供者风险指数（kidney donor risk index，KDRI）和肾脏供者概况指数（kidney donor profile index，KDPI）所取代。KDRI采用10个供者指标进行综合计算后用于评估尸体供肾质量和预测移植物存活时间，KDPI则是对KDRI的衍生量化，评分范围为0~100%。KDPI评分越高，代表术后移植物存活率越低[8]。
边缘供肾进行DKT或SKT分配时采用的标准包括临床标准、组织病理学标准、临床-病理标准和KDPI评分标准等。
2.1 临床标准
临床标准的指标主要是供者年龄和（或）eGFR，eGFR可通过Cockcroft-Gault方程计算得出，对于eGFR的分配临界值没有统一的标准，各中心报道不一。如Snanoudj等[9]将供者eGFR < 60 mL/min作为分配DKT的临界值，而Alfrey等[10]则将临界值设定为eGFR < 90 mL/min。早期的分配标准确定的供者年龄或eGFR临界值较现有标准更为保守，如果参照现有标准，部分按既往标准分配给DKT的供肾可以用于SKT，例如供者年龄限制已从 > 60岁提高至65~75岁。Lee等[11]报道，年龄 > 70岁供者即使伴有血清肌酐≥265.2 μmol/L或eGFR < 30 mL/min等高危因素，其供肾分配给DKT受者的存活率与接受ECD单肾移植受者接近，且可以更快达到更低的血清肌酐水平。
2.2 组织病理学标准
供肾活组织检查（活检）是常用的供肾质量评估方法，也是决定边缘供肾取舍和分配的主要依据。参考的病理评分方法有Remuzzi评分、Banff评分、Pirani评分及其派生的Karpinski评分等。其中Remuzzi评分最常用，其通过对肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化和肾动脉管腔狭窄4项指标分别进行评分，总分为0~12分，评分为0~3分的供肾建议进行SKT，评分为4~6分的供肾建议行DKT，而评分≥7分的供肾则建议丢弃[12]。
Remuzzi等[13]开展的前瞻性研究中，对年龄 > 60岁的供者进行移植前供肾活检，依据病理评分来分配DKT，结果发现DKT组移植物存活率与未经供肾活检分配的SKT组相当。但是单纯依赖组织学活检决策器官分配仍然有很多不确定性，由于取材方法、取材部位的局限性和病理科医师的经验差异，组织学结果可能与供肾本身情况不相符合，还必须结合仔细的临床评估才能得到相对准确的评价。Casati等[14]对302例高龄供者供肾移植的研究发现，基于供肾活检病理学标准分配进行的DKT或SKT，在受者生存率和移植肾存活率等方面并未优于依据临床标准分配完成的SKT。
2.3 临床-病理标准
以UNOS标准为代表，即具备以下2项及以上条件者其供肾可以分配行DKT：（1）年龄 > 60岁；（2）血清肌酐 > 221 μmol/L；（3）合并高血压或糖尿病史；（4）肾小球硬化率15%~50%[15]。Gill等[5]研究比较了2000年至2005年625例DKT与7 686例SKT的手术效果，发现DKT组中符合UNOS分配标准的供者占3/4，DKT组供者年龄更大，肌酐清除率更低，但术后4年两组移植物存活率差异无统计学意义。同时该研究显示DKT例数仅占同期年龄 > 50岁供者总数的4%，提示采用UNOS分配标准来扩大ECD器官利用率的价值有限。Tanriover等[16]分析了2002年至2012年的UNOS数据，发现1/3的DKT供肾不符合UNOS分配标准，而46.7%的ECD单供肾却符合至少2个UNOS标准。因而有观点认为UNOS标准模棱两可，需要加以改进[17]。
2014年Rigotti等[18]提出类似的DKT分配标准，即移植前供肾活检组织病理评分结合供者年龄 > 70，或年龄60~69岁合并如下1种情况：肌酐清除率≤60 mL/min、高血压、糖尿病、24 h尿蛋白 > 1 g或因脑卒中死亡等。
2.4 KDPI评分标准
美国KDPI评分标准由Tanriover等[16]于2014年提出。KDPI评分80%~90%的肾脏弃用率为36.3%，KDPI评分90%~100%的肾脏弃用率高达62.5%。Tanriover等[16]通过分析OPTN和UNOS数据发现，KDPI评分 > 90%时接受DKT较SKT更有助于改善受者生存情况和降低移植物失功发生率，DKT组和SKT组剔除死亡受者的移植物3年存活率分别为72.9%和67.6%。而在KDPI评分80%~89%时DKT相较SKT没有显著优势，因此KDPI评分 > 90%的供肾可能适合于分配进行DKT。
2.5 本中心的分配标准
目前各个国家甚至各个移植中心执行的成人供者DKT分配标准均有所差别。如法国的纳入标准是年龄 > 65岁和eGFR 30~69 mL/min的供者，而意大利针对年龄 > 60岁供者依据移植前供肾活检的Remuzzi评分确定，加拿大则以供者器官获取前血清肌酐 < 150.3 μmol/L和肾小球硬化率15%~50%作为DKT的分配依据[19]。
国内开展成人供者DKT的移植中心较少，病例数和临床经验非常有限。华中科技大学同济医学院附属同济医院主要采用以病理学为基础的供肾质量评估策略，即供肾移植前活检组织标本经快速石蜡切片后进行Remuzzi评分，再结合供者年龄、eGFR及合并症（高血压或糖尿病）等指标作出DKT的决策。资料初步显示，成人供者DKT病例的双供肾中至少有一个供肾的Remuzzi评分≥4分，供者年龄 > 60岁者占1/5，而50~59岁者占1/2，有高血压病史者占3/5。
3 成人供者双肾移植的受者选择
成人供者DKT供者一般年龄较大、肌酐清除率减低且合并有高血压等基础疾病，在选择受者时，应考虑移植物寿命与受者预期寿命相匹配以及体质量的匹配，因此DKT供者供肾适用于分配给预期生存时间 < 20年或无法继续透析治疗的高龄受者。高龄受者一般体质量指数（body mass index，BMI）正常或较低，还具有基础代谢率低和免疫反应性低的优势，理论上出现排斥反应的风险较低，而且DKT所提供的肾单位数量一般能够满足高龄受者的代谢需要。欧洲移植高级计划（Eurotransplant Senior Program，ESP）就是在不考虑人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）匹配的情况下，将年龄 > 65岁供者的肾脏分配给年龄 > 65岁的受者，以减少冷缺血时间和等待时间[20]，即“Old-to-Old”分配原则。
有研究显示高龄供者供肾移植给年轻受者，长期存活效果较差[21]。但是受者年龄并不是唯一的参考标准，双供肾相对增加了有效肾单位，因此也可以选择具有相似代谢情况的供、受者进行匹配[4, 22]。
4 成人供者双肾移植的手术方式及外科并发症
4.1 手术方式
成人供者DKT的手术方式主要有双侧移植和单侧移植。双侧移植是通过两个单独的Gibson切口或一个中线切口，将双供肾分别置于腹膜外或腹腔内[23]，等同于两个单独的标准肾移植术；单侧移植则是通过一个Gibson切口，将双供肾置于同侧髂窝。单侧移植时涉及到两个供肾的空间放置以及血管和输尿管的重建方式，包括单侧不共血管瓣移植和单侧共血管瓣双肾移植。单侧不共血管瓣移植是最常见的DKT术式，1998年由Masson等[24]首先报道。单侧共血管瓣移植则是在修整供肾时，利用供者腹主动脉瓣或下腔静脉段将供者双肾血管先拼接在一个血管树上，这样在进行移植手术时只需要与受者的髂外动、静脉分别行端侧吻合[25]。关于输尿管的重建方式，可以采用两个供肾输尿管与膀胱分别吻合或成形于共同开口做单一吻合，也可以将外上方供肾输尿管与受者自体输尿管吻合，以缩短其走行长度，降低输尿管缺血、坏死、尿漏等并发症风险。
成人供者DKT的术式孰优孰劣，观点不一。Cocco等[26]荟萃分析了包含434例DKT的15项研究，发现上述3种术式间的受者或移植肾存活率相当，但也有研究指出单侧手术更具有优势，不仅手术时间和冷缺血时间较双侧手术更短，并且对侧髂窝能够保留用于将来的再次移植手术[27]。具体选择何种手术方式，还是需要术者根据受者的BMI、血管条件、供肾的具体情况（大小、解剖变异等）来决定。最近Seth等[28]报道了DKT改良术式，预先获取供者髂动脉段，供肾修整时将双侧肾动脉分别与髂内、外动脉吻合，形成一段间置的“Y”形血管臂，供肾植入时再以髂总动脉与受者髂动脉端侧吻合，这样简化了移植术中血管吻合，可能有利于降低血管并发症。
近年来微创机器人技术也开始用于DKT手术，具有并发症少、康复快的潜在优势。2013年Frongia等[29]报道了首例机器人辅助下的DKT，1例70岁边缘供者的双供肾被移植给63岁的男性受者，移植前活检显示双肾Karpinski评分均 > 5分，手术时间400 min，术后7 d受者肾功能恢复正常出院。最近，Modi等[30]报道6例机器人辅助下的DKT，双肾放置于同侧髂窝，动、静脉平均吻合时间分别为17.5、16.4 min，平均手术时间359 min，均获得成功。
4.2 外科并发症
成人供者DKT的供、受者可能存在诸多诱发血栓形成的高危因素，如年龄较大，长期合并高血压、糖尿病等基础疾病，血管硬化，血管吻合口增多且难度加大等，这些因素都会增加术后移植物血管栓塞的风险。Mendel等[31]研究发现DKT术后移植肾静脉血栓发生率可高达12.8%，而边缘供者SKT组仅为3.2%。此外，单侧DKT较双侧DKT可能更易出现血栓并发症[32]。
输尿管狭窄并发症在单侧DKT时的发生率波动于2.0%~19.2%，与双侧DKT相当或高于后者[33-34]。此外，由于DKT手术时间约为SKT的2倍，术野暴露面扩大，可能增加出血、切口感染、愈合不良和淋巴漏等并发症的发生风险。
5 成人供者双肾移植的临床效果
5.1 受者和移植肾存活情况
关于成人供者DKT受者和移植肾长期生存效果的研究不多。De Paolis等[35]对67例接受SKT受者（肾脏Karpinski评分≤4分）和32例DKT受者（肾脏Karpinski评分≥5分）进行8年的跟踪研究，发现两组移植物的存活率和受者的生存率基本相当。Rogers等[36]对2002年至2015年接受DKT的73例受者平均随访观察7.6年，结果显示受者生存率为62%，移植肾存活率为44%。
Montero等[37]对25项成人供者DKT临床研究进行Meta分析发现，与SKT受者比较，DKT受者早期肾功能更好、急性排斥反应发生率和DGF发生率更低，术后5年受者生存率更高，而术后1年、3年生存率差异则无统计学意义。该荟萃分析资料的不足之处在于缺少随机对照研究，证据级别较低。
5.2 肾功能状况
多数研究结果显示接受ECD供肾肾移植术后DGF的发生率，DKT受者较SKT受者更低或相当。如Gill等[5]对2000年至2005年OPTN和UNOS的ECD供肾肾移植资料进行分析，发现DKT受者DGF发生率为29.3%，而SKT受者为33.6%，差异有统计学意义。英国2005年至2017年完成的年龄 > 60岁供者供肾肾移植中，DKT组356例，供、受者平均年龄分别为73岁、64，SKT组5 032例，供、受者平均年龄分别为66岁、61，两组受者和移植肾术后5年存活率差异无统计学意义，DKT组受者术后1年eGFR水平高于SKT组[38]。另有资料显示，DKT受者的eGFR在术后1年波动于48~51 mL/min[39]，术后5年则波动于45~59 mL/min[40]，优于ECD供肾SKT受者的肾功能状况或与之相当，这得益于双供肾提供了足够数量的肾单位。Gandolfini等[41]发现，对于KDPI评分91%~100%的高风险供肾，选择DKT相较SKT能为受者提供更好的肾功能保护。
6 展 望
为了解决器官短缺问题，不同国家、不同移植中心各自制订了相应的政策。边缘供者的器官质量虽然不尽如人意，但对于特定人群（如高龄终末期肾病患者）还是可以获益的[42-44]。实现既提高边缘供者器官利用率以扩大供者池，同时又获得移植物长期带功存活的“双赢”目标，进行成人供者DKT可能是经过审慎评估后的选择。
迄今有关成人供者DKT的临床研究虽然已有数百篇报道，但是仍存在以下问题：首先是单中心回顾性研究多，且单项研究的病例数较少，随访期不长，缺乏高水平的多中心前瞻性随机对照研究；另外，各中心DKT分配标准不一，对照组设计差别大，因此结论有较强的异质性。国内近年来仅见单中心个案报告，缺乏技术指导和专业指南。
今后对成人供者DKT领域的关注度可能集中于以下两个方面，其一是外科技术趋向微创化，机器人辅助的DKT将逐步发展成熟并成为常规术式，进一步减少手术创伤与外科并发症；其二是在DKT分配执行标准上形成共识。单纯依赖供者临床指标或者供肾活检病理评分虽然易于操作，但是均有一定的局限性与不确定性，总体推荐将两者结合起来，综合决策边缘供肾的取舍及分配，这需要获得更多高级别循证医学证据支持。
