六种met抑制剂临床数据盘点与应用思路
Met突变、扩增和过表达（即met+++，使用met相关药物有效率在66.7%，++、+患者不获益）在肺部原发肿瘤中发生概率不低，它与egfr/alk TKI耐药以及治疗过程中的不良预后也有较大关系，在各类情况中Met异常的发生概率见下表：
表一 各类情况下Met异常发生概率
针对Met的临床研究目前主要集中在Met扩增和Met 14跳跃突变上，本文主要涉及Crizotinib（克唑替尼）、Capmatinib（卡帕替尼）、Tepotinib（替泊替尼）、Cabozantinib（卡博替尼）、Savolitinib（沃利替尼）、Merestinib（梅沙替尼）六种met药物整理其至今为止的临床数据，提供或许可行的治疗思路，其余如Glesatinib、Bozitinib和Tivantinib等等目前临床或国内实际应用数据还不成熟，暂不涉及，且Tivantinib前期临床基本已经宣告失败。
六种药物数据汇总
这里先对克唑替尼、卡帕替尼、替泊替尼、沃利替尼和卡博替尼五种药物至今为止的临床数据建表汇总（对目前为止各类数据的整合，不一定准确，仅作为参考）：
表二 各类药物临床数据汇总
a．表内数据主要是针对Met ex14+的肺癌以及肺肉瘤样癌的综合临床数据，部分区分了一二线以及具体临床方案，但未明确区分Met扩增的数据；
b．关于Met扩增，替泊和沃利目前为止未见有针对性的临床试验数据，克唑和卡帕针对met扩增的试验数据显示其疗效均与扩增倍数呈正相关，换言之扩增倍数越高，获益概率也随之增高，而扩增倍数若较低，则可能不能从中获益，具体可见下表（表中数据为客观缓解率ORR）：
表三 两种药物对Met扩增的应答概率
c．除了克唑和卡帕，民间使用时间较长的met抑制剂还有卡博替尼，卡博近两年未见有针对met扩增或met 14跳突的临床数据披露，它在民间应用中被称作神药，具体可见我另一篇帖子，虽说我家目前已经盲试卡博有效近两年，但如今若是基因检测明确met相关突变，卡博实非首选药物，具体后面会再提及；
d．另一种Met抑制剂Merestinib（梅沙替尼），其I期临床未针对met进行筛选，II期临床针对的也非肺癌，因此仍待观望，但临床前试验显示梅沙针对Met的活性范围很大，超过其他所有相关抑制剂，且国内已有病友应用，作为卡帕耐药后的治疗方案；
e．几种药物的临床剂量以及剂量调整建议可见下表：
表四 几种药物的临床剂量与调整建议
各药物比较与可行的应用思路
下面是Crizotinib、Capmatinib、Savolitinib、Tepotinib、Cabozantinib、Meresatinib、Glesatinib七种met抑制剂针对met ex14不同位点的活性表格，Ic50是指抑制该位点所需的药物剂量，因此数值越大，说明该药物针对该位点的活性越低；
表五 七种药物针对Met ex14不同位点活性表
a. Met抑制剂分为I型（Ia&Ib）、II型、III型三类，其各自的作用机制不同，克唑替尼、卡帕替尼、沃利替尼、替泊替尼为I型抑制剂，卡博替尼、梅沙替尼、Glasatinib为II型抑制剂，III型的Tivantinib表内未出现，表格的第一行显示的是各药物的Met活性，数值越低活性越高，对疗效差异或有影响；
b. 此前的研究显示I型和II型抑制剂可以挽回彼此的耐药局势，换言之I型抑制剂耐药后换用II型抑制剂会有较高概率有效，反之亦然，这在表中也可以看出，针对I型抑制剂和针对II型抑制剂的耐药位点在很大程度上是交错开的，因此I型和II型抑制剂序贯使用是可行的用药思路；
c. I型抑制剂耐药后的获得性耐药突变有较高概率是D1228和Y1230，占比64%；II型抑制剂耐药后的耐药突变则有较高概率为L1195和F1200，后者占比72%，两者加起来占比或可达80-90%；目前为止显示仅克唑和替泊耐药后会出现G1163突变位点，卡帕和梅沙针对该位点的疗效优于沃利和卡博；替泊耐药后出现G1190、V1092的概率极低；
d. 因此，就目前的临床数据和药物管理而言，明确Met14跳突且未明确耐药突变前提下，优先使用I型抑制剂中的克唑或卡帕为首选方案，需要注意的是，一线使用卡帕有效概率相比高于克唑，其Met活性也更好，但若优先使用卡帕，则后续用药中用回克唑的概率会变得较低，换言之若先用卡帕，则在很大程度上等同于放弃克唑，因此这里的药物选择需根据具体情况斟酌；
e. 卡博不作为明确Met 14跳突前提下的首选用药，其耐药突变位点与I型抑制剂重合率相对更高，有概率彻底断绝此后Met药物的使用，其次卡博耐药后的情况相对复杂，Met选择性相比较弱，副作用也相对更大，另外本人对梅沙期望很高，它和卡帕针对G1163E/R的能力明显优于克唑和卡博，这两者或可作为后续Met的保底药物；
f. 在met药物的实际应用中，可以说绝大部分病友均为盲试且有效，met的假阴概率偏高，但盲试亦需结合实际情况：若是egfr/alktki耐药后二代测序未见其他有效突变，或原发稳定，出现新的远端转移（尤其是肝骨转移），亦或egfr药物有效时间在短期一年以内，可以选择盲试Met药物；
g. 各药物入脑强度对比：Tepotinib>Capmatinib>Volitinib>Crizotinib；卡博替尼的入脑能力可能优于卡帕，但未见有与Tepotinib的对比。
