洛铂替代顺铂诱导化疗序贯同步放化疗治疗III~IVB期鼻咽癌极具前景

中国是鼻咽癌的高发国家，含顺铂的诱导化疗序贯放化疗是III~IVB期鼻咽癌的主要治疗手段。然而，使用顺铂的患者依从性差，并具有显著的副作用，因而亟需探索新的治疗方案。洛铂是第三代铂类药物，具有很好的抗肿瘤活性和安全性。为此，中山大学肿瘤防治中心等五家医院开展了一项3期研究，旨在比较含洛铂的诱导化疗序贯同步放化疗治疗鼻咽癌的疗效和安全性是否非劣效于含顺铂的方案，结果显示，洛铂治疗患者的生存非劣效于顺铂治疗患者，且不良事件更少。近日，本研究发表于The Lancet Oncology，中山大学肿瘤防治中心的吕星教授、夏伟雄教授、曹训教授为共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心的郭翔教授为通讯作者。

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研究背景

鼻咽癌是起源于鼻咽粘膜的上皮恶性肿瘤，中国南部、东南亚和北非发病率最高。过去几十年，通过在放疗基础上增加诱导化疗或辅助化疗可以改善鼻咽癌的局部控制和远处转移。与辅助化疗相比，诱导化疗耐受性更好，可以根除早期微转移。而且研究进一步显示，诱导化疗序贯同步放化疗可以改善治疗结果，甚至提高总生存。因此NCCN指南推荐III~IVB期鼻咽癌采用顺铂诱导化疗序贯同步放化疗进行治疗。众所周知，顺铂治疗的副作用显著，包括血液学和非血液学毒性。此外，由于顺铂治疗前后需要水化保护肾脏，这也增加了心肺负荷。因此，需要更安全、更有效的铂类药物替代顺铂治疗鼻咽癌。

洛铂是第三代铂类药物，通过形成DNA加合物导致细胞凋亡。研究显示，洛铂对几种恶性肿瘤具有强大的抗肿瘤活性，且毒性低于顺铂。此外，肿瘤模型研究发现，洛铂可以克服由其他铂类药物引起的部分多药耐药， 一项复发/转移鼻咽癌2期研究显示，含洛铂和多西他赛的化疗具有治疗活性。既往开展的一项2期研究中，给予III~IVB期鼻咽癌含洛铂的诱导化疗序贯同步放化疗治疗，显示了很好的抗肿瘤活性和可耐受的治疗相关毒性。

研究方法

这是一项开放标签、非劣效、随机、对照3期临床研究，在中国5家医院进行。患者年龄18~60，为初治非角化III~IVB期鼻咽癌，Karnofsky评分≥70分，有良好的血液学和肝肾功能。1:1随机接受静脉注射含洛铂诱导化疗（洛铂30mg/ m²第1、22天，氟尿嘧啶800mg/m²第1~5天、22~26天，共2周期）或含顺铂诱导化疗（顺铂100mg/m² 第1、22天，氟尿嘧啶800mg/m²第1~5天、22~26天，共2周期），然后给予含洛铂（洛铂30mg/m² 3周1周期，共2周期，调强放疗）或含顺铂（顺铂100mg/m²3周1周期，共2周期，调强放疗）的同步放化疗，放疗总剂量68~70 Gy（原发肿瘤和增大的咽后淋巴结），62~68 Gy（受累颈部淋巴结），60 Gy（高危靶区）和54 Gy（低危靶区），30~32次，每周5天。主要终点是5年无进展生存，意向治疗组和根据方案组均进行了分析。如果二组的5年无进展生存差异的95% CI上限不超过10%，则符合非劣效性。分析了所有接受至少1个周期诱导化疗患者的不良事件。

研究结果

2013年6月7日至2015年6月16日，515例患者接受了入组评估，502例患者入组，其中252例随机分配入洛铂组，250例随机分配入顺铂组。意向治疗人群中位随访75.3个月，洛铂组5年无进展生存率75.0%（95%CI 69.7%~80.3%），顺铂组5年无进展生存率75.5%（95%CI 70.0%~81.0%）（HR=0.98，95%CI 0.69~1.39，Plog-rank=0.92）（图1），差异0.5%（95% CI -7.15%-8.1%，P 非劣效=0.0070）。根据治疗方案的人群中，洛铂组5年无进展生存率74.8%（95%CI 69.3%~80.3%），顺铂组76.4%（70.9%~81.9%）（HR=1.04，95%CI 0.73-1.49，Plog-rank=0.83），差异1.6%（-6.1%~9.3%，P非劣效=0.016）。

意向治疗人群中，洛铂组252例患者中63例（25%）有无进展生存事件，顺铂组250例患者中63例（25%）有无进展生存事件。根据治疗方案的人群中，洛铂组246例患者中62例（25%）有无进展生存事件，顺铂组237例患者中58例（25%）有无进展生存事件。

最常见3-4级不良事件包括粘膜炎[ 洛铂组102/252例（41%），顺铂组99/249例（40%）]，白细胞减少[ 39例（16%）和56例（23%）]和中性粒细胞减少[ 25例（10%）和59例（24%）]。没有治疗相关死亡报告。

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图1 意向性治疗人群中，洛铂组和顺铂组的Kaplan-Meier生存曲线（A）无进展生存；（B）总生存；（C）局部无复发生存；（D）无远处转移生存

讨论

这项大规模随机研究首次证实，III~IVB期鼻咽癌在诱导化疗序贯同步放化疗中，洛铂方案与顺铂方案的总有效率相似，患者生存非劣效。此外，洛铂方案的治疗相关毒性发生率较低，因此可能是一个很有前途的治疗选择。

鼻咽癌的治疗目标是更好的疗效，更少的毒副作用和治疗更便利。洛铂方案是基于既往开展的一项2期研究，该研究显示洛铂联合氟尿嘧啶诱导化疗序贯含洛铂的同步放化疗对III~IVB期鼻咽癌有效且安全。Gietema的一项研究发现，洛铂在复发卵巢癌中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，尤其是对铂敏感患者。Wu的研究表明，在多西他赛和表柔比星中加入洛铂作为新辅助化疗，可提高三阴性乳腺癌的病理完全缓解率和总缓解率。

有研究显示，诱导化疗序贯同步放化疗较单独同步放化疗有生存获益。一项3期研究发现，与氟尿嘧啶/顺铂相比，吉西他滨/顺铂可提高复发转移性鼻咽癌的无进展生存和总生存。2019年一项3期研究显示，与单纯放化疗相比，在同步放化疗基础上加入吉西他滨/顺铂诱导化疗可显著改善III~IVB期鼻咽癌3年无复发生存、3年总生存和3年远处无复发生存。这项研究中，含洛铂诱导化疗序贯同步放化疗与标准含顺铂诱导化疗序贯同步放化疗相比，生存为非劣效，而且洛铂组有较少的不良事件。

这项研究修改了传统的化疗剂量方案（诱导化疗时，顺铂100mg/m² 第1、22天 和氟尿嘧啶800mg/m² 第1~5天和22~26，共2个周期，代替顺铂100mg/m² 第1、22、43天和氟尿嘧啶1000mg/m²/天，第1~5、22~26和43~47天，共3个周期；同步放化疗时，顺铂100mg/m²，第43、64天，共2个周期，代替顺铂100mg/m² 第43、64、85天，共3个周期）。这项研究采用的化疗方案是基于上述的我们中心开展的2期研究，该研究发现此方案对III~IVB期鼻咽癌安全有效。此外，一项局部晚期鼻咽癌的3期研究显示，相似的治疗方案的耐受性同样良好（96.3%患者完成2个周期诱导化疗），总缓解率良好（99.6%）和生存良好（3年无病生存率82%）。

尽管药物干预，治疗期间仍可能发生毒性作用。这项研究中，多数病例的1~2级不良事件不复杂亦可控。顺铂组超过10%患者发生了4种3~4级不良事件（中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血和粘膜炎），洛铂组超过10%患者只发生了2种3~4级不良事件（白细胞减少和粘膜炎）。既往研究显示，顺铂与肾毒性相关。与顺铂治疗患者相比，洛铂治疗患者低级别肾毒性（1~2级）发生率较低，二组3~4级肾毒性发生率无显著差异。这项研究还表明，多数耳聋或中耳炎发生于同步放化疗完成后6个月，发生率与其他研究相似。二组均采用神经保护药物预防化疗所致的神经毒性。

采取更适当的治疗，减轻患者经济负担，合理利用医疗资源在肿瘤治疗中具有深远意义。这项研究结果支持洛铂治疗后的生存为非劣效，且毒性较小，有可能成为顺铂治疗鼻咽癌的替代产品。虽然洛铂的价格高于顺铂，但在中国医疗保险制度下，洛铂组和顺铂组的医疗费用相似，此外洛铂不需要水化治疗，因此可缩短住院时间。

总之，含洛铂的诱导化疗序贯同步放化疗可能是一种有希望的III~IVB期鼻咽癌的治疗选择。

参考文献

Lv X, Cao X, Xia WX, et al. Induction chemotherapy with lobaplatin and fluorouracil versus cisplatin and fluorouracil followed by chemoradiotherapy in patients with stage III-IVB nasopharyngeal carcinoma: an open-label, non-inferiority, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021, S1470-2045（21）00075-9. doi:10.1016/S1470-2045（21）00075-9