2021 CSCO小细胞肺癌指南更新要点
2021年CSCO指南大会于4月23日以线上线下相结合的方式在北京拉开帷幕。在23日上午的肺癌专场，吉林省肿瘤医院柳影教授、中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授、大连医科大学附属第一医院刘基巍教授分别解读了2021年CSCO小细胞肺癌（SCLC）诊疗指南中诊断和内科部分、放疗部分、复合型SCLC和转化性SCLC部分。
诊断和内科部分
病理学诊断和分子标志物
对于病理学诊断部分，I级推荐新增：“对于不具有神经内分泌形态学特征的肿瘤，不推荐进行神经内分泌标志物染色”；II级推荐中删除“CAM5.2”
注释新增：对于组织标本诊断原则2，“当不具有神经内分泌肿瘤的组织学形态时，不推荐进行神经内分泌标志物染色。明确的鳞状细胞癌或腺癌伴神经内分泌分化并不影响治疗决策或预后”和“应尽量减少诊断辅助检查项目，以节约标本用于后续治疗指导性检查”。
对于分子标志物部分，局限期和广泛期SCLC的III级推荐均新增“血钠浓度”（2B类）。
新增注释7：低钠血症（血Na＜135mmol/L）是SCLC常见并发症之一。回顾性研究发现，伴有低钠血症的SCLC患者总生存期（OS）显著低于血钠正常的患者；纠正低钠血症可能增大SCLC患者生存获益。
新增注释8：有研究表明，对于局限期SCLC患者，放疗前血小板/淋巴细胞比值（P/L ratio）与其OS显著相关，P/L ratio数值每增加1，HR随之上升1.001，但还需进一步在临床中验证。
局限期SCLC的初始治疗
局限期SCLC的初始治疗和2020版指南相同
局限期SCLC的初始治疗
免疫治疗在局限期SCLC的探索日益增多，有望改变局限期SCLC的治疗格局。目前免疫治疗用于局限期SCLC的探索主要在于以下两种模式：放化疗后免疫巩固治疗和放化疗同步免疫治疗。
广泛期SCLC的初始治疗
广泛期SCLC的初始治疗根据症状进行分层，并根据PS评分推荐不同的治疗策略。对于有症状脑转移患者，II级推荐为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）患者可给予胸部放疗（2A类）。
广泛期SCLC的初始治疗
免疫联合治疗已成为广泛期SCLC一线治疗新标准。IMpower133研究是近30年来，广泛期SCLC领域免疫治疗取得的首个里程碑式进展，后续开展的CASPIAN研究进一步证实了免疫联合治疗的疗效。
免疫巩固治疗在广泛期SCLC免疫治疗中也具有潜在价值。2020 WCLC上公布了IMpower133的探索性分析结果。研究探索了卡铂+依托泊苷+阿替利珠单抗或安慰剂，序贯阿替利珠单抗或安慰剂维持治疗的疗效。结果显示，阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.7个月和11.3个月（HR=0.67, P=0.008）。两组的中位无进展生存期（PFS）分别为5.5个月和4.5个月（HR=0.73, P=0.008）。结果分析显示，阿替利珠单抗+化疗诱导治疗和后续的维持治疗都有助于OS获益。巩固治疗富集了获益的人群，阿替利珠单抗+化疗富集了对免疫治疗应答的人群。与总人群相比，有机会进入巩固治疗的人群使用阿替利珠单抗+化疗获益更显著。
目前，多项国产PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗广泛期SCLC的验证研究正在进行，期待这些研究能为免疫联合治疗带来更多数据。
复发SCLC的治疗
二线治疗
增加注释5：“复发SCLC二线治疗新探索：增加PASSION研究及增加鲁比卡丁的相关研究结果描述。”
PASSION研究是一项在中国开展的多中心、两阶段II期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼用于广泛期SCLC患者二线治疗的疗效和安全性。结果显示，联合治疗的客观缓解率（ORR）为34%，疾病控制率（DCR）为68.1%。亚组分析显示，化疗敏感和耐药患者的ORR分别为37.5%和32.3%。研究结果为进一步探索免疫联合抗血管治疗复发SCLC提供了依据。
三线治疗
对于SCLC的三线及以上治疗，基于ALTER1202研究，安罗替尼的标准治疗地位已确立。
新增注释3：“纳武利尤单抗在SCLC二线治疗的III期研究CheckMate-331和一线治疗后维持治疗的III期研究CheckMate-451研究均以失败告终，BMS公司已于2020年12月30日决定撤回纳武利尤单抗在美获批的SCLC的适应证，2021 V2 NCCN指南将纳武利尤单抗由2A类推荐改为3类推荐，作为≤6个月复发SCLC后续全身治疗选择。”
新增注释4：“由于III期验证性研究KEYNOTE-604只达到了联合主要研究终点之一PFS，而没有达到另一主要终点OS，2021年3月帕博利珠单抗主动撤回了其在SCLC的适应证。2021 V3 NCCN指南将帕博利珠单抗由2A类推荐改为3类推荐。”
2020年ASCO大会ALTER1202研究更新显示，安罗替尼可显著改善二线治疗3个月内复发SCLC患者的PFS和OS。2020年ESMO公布的更新结果显示，安罗替尼也可显著改善二线治疗后基线肝转移SCLC患者的PFS。
此外，关于安罗替尼联合治疗的探索一直在进行中。一项PD-L1抑制剂（TQB2450）联合安罗替尼治疗晚期实体瘤（包括SCLC）的单臂Ib期研究显示，该联合治疗具有良好的抗肿瘤活性。另一项TQB2450+安罗替尼+卡铂+依托泊苷一线治疗广泛期SCLC的III期研究也正在进行中，期待研究结果的公布。
放疗部分
局限期SCLC
局限期SCLC的放疗
在局限期（T1-2，N0）患者中，对于适合手术患者，I级推荐：对于术后N1患者，可采用辅助化疗±纵隔淋巴结放疗（2A类）；对于术后N2患者，可采用辅助化疗+纵隔淋巴结放疗（2A类）。II级推荐：PCI（1类）。
在局限期（T1-2，N0）患者中，对于不适宜手术或不愿手术患者，I级推荐：可采用立体定向放疗（SBRT/SABR）后化疗（2A类）和化疗+同步/序贯放疗（1类）；II级推荐：CR或PR患者可采用PCI（1类）。
在局限期（超过T1-2，N0）患者中，对于PS 0~2的患者，I级推荐可采用化疗+同步/序贯放疗（1类）；II级推荐：CR或PR患者采用PCI（1类）。对于PS 3~4患者，可采用化疗±放疗；II级推荐：CR或PR患者采用PCI（1类）。
广泛期SCLC
广泛期SCLC的放疗
对于无局部症状且无脑转移、PS 0~2或PS 3~4（由SCLC所致）的患者，II级推荐：可给予CR或PR患者胸部放疗（2A类）、预防性脑放疗（2A类）。
对于上腔静脉综合征局部症状患者，I级推荐：可给予临床症状严重者放疗+化疗（2A类），可给予临床症状较轻者化疗+放疗（2A类）；II级推荐：给予CR或PR患者预防性脑放疗（2A类）。
对于有脊髓压迫症状患者，I级推荐：局部放疗控制压迫症状+EP/EC/IP/IC方案化疗（2A类）。
对于有骨转移局部症状患者，I级推荐：EP/EC/IP/IC方案化疗+局部姑息外照射放疗（2A类）。
对于伴脑转移且无症状患者，I推荐：先阿替利珠单抗+EC方案，后全脑放疗（1A类证据）或先EP/EC/IP/IC方案，后全脑放疗（1A类证据）；II级推荐：给予CR或PR患者胸部放疗（2A类）；III级推荐：先度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂方案，后全脑放疗（1A类）。
对于伴脑转移且有症状患者，I推荐：先全脑放疗，症状稳定后阿替利珠单抗+EC方案（1A类证据）或先全脑放疗，症状稳定后EP/EC/IP/IC方案（2A类证据）；II级推荐：给予CR或PR患者胸部放疗（2A类）；III级推荐：先全脑放疗，后度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂方案（1A类）。
复合型SCLC和转化性SCLC
复合型小细胞肺癌
复合型小细胞肺癌（C-SCLC）的指SCLC与非小细胞肺癌（NSCLC）成分混合。复合型SCLC约占小细胞肺癌的10%，病理上表现为，小细胞肺癌成分中伴有数量不等的其他非小细胞癌成分。临床特点表现约50%为周围性肺癌，局限期（I-II期）约占70%，相对于纯SCLC手术治疗获益大，对放化疗相对不敏感，对EGFR-TKI潜在有效。
复合型SCLC的治疗至今尚缺乏大样本前瞻性随机对照临床研究数据，绝大多数为小样本回顾性分析和个案报道。因此，目前各大指南均将复合型SCLC归为SCLC范畴，采用同样的治疗模式。
复合型小细胞肺癌治疗
转化性小细胞肺癌
在NSCLC疾病进程中，组织学类型可转化为SCLC，这种SCLC统称为转化性SCLC。转化性SCLC与经典SCLC在病理形态、分子特征等方面具有相似性，但又不能完全归类于经典SCLC，可归为一种新的SCLC亚型。必须进行肿瘤组织再次活检，病理学诊断是金标准，单靠基因特征和血浆检测仍无法可靠的判断患者是否发生了SCLC转化。
2021 版CSCO小细胞肺癌诊疗指南介绍了转化性SCLC的发生机理，包括肿瘤细胞异质性假说、肿瘤干细胞假说和分子机制假说和分子机制假说。
新版指南给出了转化性SCLC的治疗推荐
转化性SCLC的治疗
此外，新版指南还更新了NSCLC靶向治疗耐药机理之一“转化性SCLC”。既往研究显示，SCLC转化是EGFR-TKI的耐药机制，有个案报道提示，转化性SCLC也可发生在ALK或ROS1融合基因阳性接受TKI治疗之后的NSCLC患者，以及接受免疫检查点抑制剂治疗后的NSCLC。大部分转化性SCLC保留了原有肺腺癌的基因突变（约84%~88%）和SCLC基因特征（如TP53和RB1缺失突变）；这些特征可能与PIK3CA、NOTCH和ASCL1等基因通路相关。患者一旦发生SCLC转化，疾病进展较快，总体预后欠佳，中位OS为6~10.9个月。
