2021版CSCO儿童及青少年白血病诊疗指南

在此次指南会议上，来自中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心竺晓凡教授对《2021版CSCO儿童及青少年白血病诊疗指南》（以下简称为“指南”）进行了要点解读。

2021版CSCO儿童和青少年白血病诊疗指南首次覆盖了儿童和青少年各种类型白血病，主要包含以下几个方面：急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）、婴儿白血病、治疗中严重并发症。

新增部分

目前，儿童白血病中，我国已有关于儿童初治ALL、儿童AML[非急性早幼粒细胞白血病（APL）]、儿童APL的诊疗建议刊发，但仍有许多白血病类型并无相关指南出台。

“指南”在已有诊疗建议的基础上新增了其他类型白血病指南：

儿童急性淋巴细胞白血病：儿童复发/难治ALL、儿童Ph阳性ALL、青少年ALL、Down’s综合征相关ALL；
儿童急性髓系白血病：Down’s综合征相关AML、髓细胞肉瘤；
婴儿白血病、儿童慢性髓系白血病以及儿童白血病治疗中严重并发症[如门冬酰胺酶、大剂量甲氨蝶呤（MTX）相关并发症，肿瘤溶解综合征]（图1）。

图1.青少年和儿童白血病指南概览。黑色字体为已有部分，红色字体为本指南新增部分。

急性淋巴细胞白血病

在儿童/青少年ALL的方面，“指南”首次明确Ph+ALL基于RCT（随机对照试验）研究的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）选择，并增添了青少年ALL患者的循证依据；Down’s综合征相关ALL危险度分层依赖于基因型，而复发/难治ALL方案的证据有待完善（图2）。

对于初治ALL，本“指南”主要参考中国国家卫生健康委员会发布的儿童ALL2018诊疗规范、中国抗癌协会多中心研究的儿童CCG-ALL-2015诊疗方案，并新增了脑脊液流式细胞检测方面内容。

关于Ph+ALL，本“指南”纳入了一项前瞻性研究结果，证明达沙替尼效果优于伊马替尼，且其长期无病生存率可达到68%。对于中风险Ph+ALL患儿，指南推荐优先选择达沙替尼+联合化疗，不耐受时可将达沙替尼换为伊马替尼；对于高风险Ph+ALL患儿，可选择造血干细胞移植或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）后桥接造血干细胞移植；对于外周血中性粒细胞计数<0.1 x 109/L、外周血血小板计数<20 x 109/L的患儿，应暂停治疗。

关于复发/难治ALL的诊疗经验较少，本“指南”主要参考国际上的诊疗指南，包括ALL-REZ BFM2002、UKALL R3、COGAALLO1P2和COGAALL07P1。

青少年ALL采用的是中国国家卫生健康委员会发布的儿童ALL 2018诊疗规范，并增加脑脊液流式细胞术检测（III级推荐）。

Down’s综合征相关ALL强调治疗第15~20天、第30~40天骨髓微小残留病变（MRD）结局。

图2.儿童急性淋巴细胞白血病指南

儿童急性髓系白血病

本“指南”中儿童急性髓系白血病部分包括儿童AML（非APL）、儿童APL、Down’s综合征相关AML、髓细胞肉瘤的治疗前评估、诊断、危险度分组、疗效评估，并首次给出Down'S相关AML、髓细胞肉瘤诊疗指南（图3）。

关于AML（非APL），本“指南”参考了中国国家卫生健康委员会发布的儿童ALL2018诊疗规范。竺晓凡教授指出，需要注意本指南中指出，对于不耐受强化疗AML（非APL）患者，中低剂量化疗是作为III级推荐的。

关于APL，本指南参考了中国国家卫生健廉委员会发布的儿童ALL 2018诊疗规范，其内包含了低危去化疗、IR/HR砷剂联合化疗方面内容，还包括了凝血异常处理、高白细胞处理、分化综合征及砷剂心脏毒性监测。

关于Down综合征相关AML，本“指南”参考了JPLSGAML-D05和COGA2971。该类型AML有不耐受大剂量化疗、总体预后好的特点。

关于髓细胞肉瘤，本“指南”参考了AML（非APL），根据组织病理学结果进行诊断，根据肿瘤组织部位、细胞遗传学等制定化疗方案。

图3.儿童急性髓系白血病指南。

婴儿白血病

婴儿白血病（Infant leukemia）指1岁以内被诊断的白血病，发病率较低。国际上已有婴儿白血病的诊疗指南，但我国循证医学证据有待完善。

本“指南”参考了英国、美国、日本的指南，制定了婴儿白血病的治疗前评估、诊断、危险度分组标准、治疗（包括髓外白血病预防）。

竺教授指出：“婴儿白血病有独特的遗传学特征，其中11q23号染色体上涉及组蛋白赖氨酸甲级转移酶2A基因（KMT2A，前称MLL基因）平衡易位最为显著，分别占婴儿ALL和AML的70%~80%和50%。伴侣基因有90余种，ALL常见AFF1（AF4，49%）、MLLTI（ENL，22%）、MLLT3（AF9，17%）和MLLT10（AF10，5%）；AML中MLLT3（22%）、MLLT10（27%）和ELL（17%）。”

关于婴儿白血病的危险度分组，不同研究组织有不同的标准：

①Intefant-99以泼尼松反应d8<1000为界确定危险度。
②COG协作组中HR（高危险组）指MLL阳性且<3个月；IR（中危险组）指MLL阳性但无高危因素，LR（低危险组）指MLL阴性。
③JPLSG研究组的HR指MLL阳性且<6个月或CNSL，IR和LR则同COG。
④CCLG-ALL2018中的危险度分组则同初治ALL。

图4.婴儿白血病指南。

儿童慢性髓系白血病

本“指南”指出，儿童慢性粒细胞白血病（CML）的治疗前评估时间以青春期前后为界，而无症状患儿无需集落刺激因子（CSF）评估评估（图5）。

儿童CML的诊断依赖于骨髓染色体及融合基因检测，非典型融合基因需要FISH或PCR方法进行确认。儿童CML主要融合基因形式有（e13a2和e14a2）；罕见融合形式有（e1，e6，e8，e9）或（a3）随机。

儿童CML的分期标准无改动。Sokal、Hasford和EUTOS评分系统建议用于儿童；新设计的EUTOS长期生存评分系统（ELTS）可以用来预测CML儿童无进展生存，但需更多数据验证。

在儿童CML的治疗方面，竺晓凡教授强调，因儿童CML尚无公认的危险度评分系统，不建议选择二代TKI进行一线治疗，但如果疾病进展，可考虑选择二代TKl；达沙替尼在中国CML治疗中没有推荐；如果发生治疗不耐受或突变，可进行造血干细胞移植评价。关于造血干细胞移植，需要注意其不同于成人，在儿童并不作为首选推荐，而是II、III级推荐。

图5.儿童慢性髓系白血病指南。

儿童白血病治疗中严重并发症

在儿童白血病治疗中可能出现的严重并发症，包括门冬酰胺酶相关并发症、大剂量MTX相关并发症、肿瘤溶解综合征，该指南也将其涵盖在内（图6）。

关于门冬酰胺酶相关并发症，静默失活（更换）、血栓治疗（肝素）、重症胰腺炎方面的治疗为IB类证据，推荐等级为II级。

关于肿瘤溶解综合征，低风险患儿可使用别嘌呤；高风险时建议预防性使用尿酸氧化酶，并注意在使用该类药物前需检测G-6-PD酶以免发生蚕豆病。另外，在肿瘤溶解综合征治疗中，传统上需要碱化、水化双重治疗，但后来发现碱化并无获益，该指南建议“去碱化重水化”，建议采用单纯水化治疗。

图6.儿童白血病治疗中严重并发症。

结语：
《2021版儿童及青少年白血病诊疗指南》广泛参考了国内外诊疗建议，首次推出覆盖儿童及青少年这一群体多种类型白血病的诊疗指南，包括急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、婴儿白血病、慢性髓系白血病以及治疗过程中严重并发症的管理。

需要注意的是，部分白血病类型如婴儿白血病在我国仍缺乏相关的大规模研究，只能参考其他国家的诊疗建议来指导临床，在实践过程中仍然需要不断总结修正，进而制定适合我国的相关指南。