刘强教授：乳腺癌免疫治疗新进展

2021年4月9-10日，一年一度的全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会以“线上+线下”形式在京召开，众多乳腺癌领域的专家、学者汇聚一堂，探讨和分享了近年来世界范围内关于乳腺癌的前沿进展。会议期间，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授介绍了乳腺癌免疫治疗的新进展。

乳腺癌的治疗现状

尽管目前乳腺癌患者的5年生存率可达90%，然而5年生存率≠治愈率，晚期乳腺癌几乎不可治愈，患者治疗仍有很大提升空间。传统的治疗手段如手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗在一定程度上已很难大幅提高乳腺癌患者的疗效，亟待寻找新的治疗方法。而免疫治疗的出现为乳腺癌患者带来了曙光。

刘教授指出，免疫系统具有内审诸己、外察诸异的特点，衰退的免疫系统是肿瘤发生的一个重要因素。既往的治疗手段如手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗均是针对肿瘤细胞，是为“祛邪”，而免疫治疗以不变的自身免疫系统来对付善变的肿瘤细胞，属于“扶正”，在战略上更胜一筹。

乳腺癌免疫治疗的研究进展

既往早期的临床研究发现，在乳腺癌的免疫治疗中，PD-1/PD-L1抗体单药治疗效果有限，联合治疗或许是新方向。另外，免疫治疗越早使用，患者获益越多。在联合应用中，免疫联合化疗最常见，其次是免疫联合靶向治疗。其中，化疗可诱导肿瘤微环境发生多种免疫调节的变化，进而影响免疫治疗的效果。

IMpassion130研究评估了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的疗效。结果显示，与白蛋白紫杉醇单药相比，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。另外，由于免疫治疗有独特的“拖尾效应”，患者OS获益更显著。

图1 IMpassion130研究结果

KEYNOTE-355研究评估了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC的疗效，结果显示，帕博利珠单抗+化疗对比单独化疗可以显著改善患者的PFS。

图2 KEYNOTE-355研究结果

然而，并非所有的化疗联合免疫治疗均可提高乳腺癌患者的生存。在IMpassion131研究中，紫杉醇联合阿替利珠单抗未显著改善PD-L1阳性mTNBC患者的PFS。除了免疫联合化疗，免疫联合靶向治疗也在乳腺癌治疗中取得诸多进展。KEYNOTE-014研究评估了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌（MBC）的疗效，结果显示PD-L1阳性患者可得到生存获益。KATE2研究则评估了阿替利珠单抗联合T-DM1治疗HER2阳性MBC的疗效，结果发现，对于PD-L1阳性、HER2阳性的MBC患者，相比T-DM1单药，使用阿替利珠单抗联合T-DM1延长了中位PFS。

此外，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫、刘强教授团队开展的一项临床研究，探讨了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的无化疗方案在晚期TNBC患者中的应用，并取得惊人疗效。数据发现，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗显著改善了患者的客观缓解率（ORR）及生存时间；最新分析结果显示，除10%的患者失访外，20%的患者仍生存（OS均超过两年），其中10%的患者至今仍在持续用药，其PFS分别为38、31和28个月。

图3 阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的研究结果

此外，有患者接受以阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗为基础的方案后，脑转移、肺转移或肝转移完全消失，提示了该方案治疗的有效性。

除了上述进展外，激素受体阳性（HR+）乳腺癌的免疫治疗也受到关注。2019年ASCO的一项研究评估了艾立布林联合帕博利珠单抗治疗HR+MBC的疗效，结果显示，该方案未能改善患者的PFS及OS。提示免疫治疗或许并不适合治疗HR+MBC患者。但I-SPY2研究发现，免疫联合化疗相比单独化疗可以明显提高早期HR+的乳腺癌患者的病理学完全缓解（pCR）率。目前HR+/HER2-早期乳腺癌III期临床试验KEYNOTE-756临床研究仍在进行中。

此外，刘教授还介绍了探索TNBC早期乳腺癌治疗的相关研究，并指出，早期TNBC乳腺癌新辅助免疫治疗大多能够带来pCR率的提高，且不依赖于PD-L1的表达.提示早期和晚期肿瘤微环境可能明显不同，但对DFS或OS的影响尚不明确，使用免疫治疗的过程中需注意其副作用，权衡获益与风险。

乳腺癌免疫治疗的方向与挑战

免疫治疗给晚期乳腺癌患者带来了新的希望，尤其是TNBC患者，但仍需要进一步寻找疗效、毒性和耐受性的最佳平衡；探索更有效的免疫联合方案、更有效的biomarker；深入理解靶向治疗以及免疫检查点抑制剂对免疫系统的影响。

最后，刘教授在总结中指出，目前乳腺癌的疗效还不够理想，免疫联合方案是未来的发展方向。对于HER2阳性乳腺癌，免疫治疗正在尝试，而对于ER阳性的乳腺癌，慎用免疫治疗。未来期待更多的探索，以期进一步改善患者生存。