侵袭性B细胞淋巴瘤有哪些新药治疗？

从利妥昔单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市至今,侵袭性B细胞淋巴瘤的靶向治疗时代已经走过了二十余年。

含利妥昔单抗的免疫化疗显著地改善了此类患者的预后，但目前仍无法解决所有问题。近年来在侵袭性B细胞淋巴瘤领域、单克隆抗体、抗体偶联物药（ADC）、双特异性T细胞接合剂（BiTE）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法以及小分子抑制剂等新型治疗药物的相关研究方兴未艾。

本文主要阐述这些新型治疗药物在侵袭性B细胞淋巴瘤中的研究进展。

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靶向CD19免疫治疗药物

笔记1：
靶向CD19的单克隆抗体Tafasitamab联合来那度胺组合治疗方案在2019年7月获得美国FDA的加速批准用于治疗复发或难治性弥漫性的B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者。

Tafasitamab是一种新型的Fc工程化、人源化的抗CD19单克隆抗体。

一项评估Tafasitamab联合来那度胺在不适合造血干细胞移植的R/R DLBCL患者中进行的II期研究结果显示，患者的总有效率（ORR）为60%，完全缓解（CR）率为43％，中位持续缓解时间（DOR）为21.7个月；中位随访17.3个月时，患者的中位无进展生存期（PFS）为12.1个月。最常见的不良事件（AE）是血液学毒性、腹泻和疲劳。

笔记2：
靶向CD19的ADC药物Lonca在R/R侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中具有良好的临床活性。

Loncastuximab tesirine（Lonca）是人源化靶向CD19的ADC药物。一项针对145例R/R侵袭性B-NHL患者的II期临床研究结果显示，Lonca单药治疗患者的ORR为45.5％，CR率为20％。

笔记3：
贝林妥欧单抗由于存在用药时间的优化问题和较大的毒副反应，其在DLBCL患者中的应用仍受到限制。

贝林妥欧单抗是一种靶向CD19和CD3的双特异性T细胞接合剂。

一项纳入25例R/R DLBCL患者的II期临床研究结果显示，贝林妥欧单抗单药治疗患者ORR为43％，CR率为19％，中位DOR为11.6个月，中位PFS为3.7个月。

但因其用药时间仍优化和毒性大等问题限制了其在DLBCL中的应用。

笔记4：
目前已获美国FDA批准的Axicabtagene Ciloleucel和Tisagenlecleucel，这两种CD19 CAR-T细胞产品在侵袭性B-NHL患者中具有显著的临床活性，但其特异性毒性同样需要被关注。

Axicabtagene Ciloleucel和Tisagenlecleucel在侵袭性B细胞淋巴瘤患者中具有优异的疗效，但使用过程中需要关注细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，既往研究表明≥3级CRS和神经毒性的发生率分别为13％-22％和12％-28％。

获美国FDA优先审查的第3种靶向CD19的CAR-T细胞产品Lisocabtagene Maraleucel单药治疗R/R B-NHL患者的ORR为73％，CR率为55％；≥3级CRS为1%，≥3神经毒性为15％。为了克服单靶点CAR-T细胞的耐药性，研究者们正在研究针对CD19/CD22和CD19/CD20双特异性CAR。

靶向CD20和其他靶点的BiTE

笔记5：
新型抗CD20单克隆抗体与利妥昔单抗比，并未改善初诊DLBCL患者的疗效。靶向CD20和CD3的BiTE在R/R B-NHL患者中具有优异的疗效，且CRS和神经毒性相对较低。

目前正在研究的靶向CD20和CD3的BiTE，对于CAR-T细胞治疗后进展或复发的患者仍有一定的活性。

一项纳入124例R/R侵袭性B细胞淋巴瘤患者的I/II期研究结果显示，Mosunetuzumab单药治疗患者的ORR为37.1%，CR率为19.4%，≥3级的CRS为1.1%，神经毒性为3.7%。

一项关于REGN1970的I期临床研究结果显示，患者ORR为33.3％，CR率为17.8％，≥3级的CRS为7.4％，无神经系统毒性。

靶向CD79b的ADC药物

笔记6：
靶向CD79b的ADC药物（Pola）已获FDA批准与BR（苯达莫司汀、利妥昔单抗）联合用于不适合移植的R/R DLBCL患者。

Pola获批的关键性II期临床研究结果显示，Pola+BR与BR相比，显著改善了R/R DLBCL患者的近期疗效，中位DOR为12.6个月，中位PFS和OS分别为9.5个月和12.4个月。

虽然Pola+BR组的患者3-4级中性粒细胞减少症的发生率更高，但并没有导致更高的感染率，44％的患者发生了1-2级周围神经病，但均可改善或消退。

免疫检查点抑制剂

笔记7：
抗CD47单克隆抗体是目前为止首个在R/R DLBCL患者中显示出具有临床意义疗效的免疫检查点抑制剂。

既往研究显示，针对程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂，在R/R DLBCL患者中的疗效令人失望。

Magrolimab是一种人源化抗CD47单克隆抗体，一项纳入59例R/R DLBCL患者的Ib/II期研究结果显示，Magrolimab联合利妥昔单抗治疗患者的ORR为36％，CR率为15％，中位DOR尚未达到（NR）。

B细胞受体（BCR）信号通路抑制剂

笔记8：
利妥昔单抗、伊布替尼和来那度胺（IR2）的组合方案有望突non-GCB亚型DLBCL的疗效瓶颈。

一项针对non-GCB亚型DLBCL患者的Ib/II期临床研究结果显示患者ORR为47％，CR率为28％；其中获得CR的患者，中位DOR未达到（NR），中位PFS和OS分别为21个月和NR。

一项纳入60例高危non-GCB亚型初诊DLBCL患者的单臂、II期临床研究，评估了2周期IR2+6周期IR2联合CHOP（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素及泼尼松）的疗效，结果显示：在2个周期IR2治疗后，患者的ORR和CR率分别为84.6％和38.5％，所有治疗结束后患者的ORR和CR率分别为98％和92.3％。

选择性核输出蛋白抑制剂的疗效

笔记9：
Selinexor已获FDA的优先审查用于治疗R/R DLBCL患者。

一项纳入129例R/R DLBCL患者的多中心II期临床研究结果显示，Selinexor治疗患者的ORR为27.6％，CR率为10％，中位DOR为9.2个月。

BCL2抑制剂的疗效

笔记10：
维奈克拉具有克服DLBCL化疗耐药的潜能，联合化疗有望改善具有生物学高危因素DLBCL患者的疗效。

维奈克拉联合CHOP治疗初诊DLBCL患者的Ib/2期临床研究结果显示，8例双表达淋巴瘤患者中，有7例获得了CR；第2阶段招募了211例患者结果显示，免疫组化检测BCL2+亚组的患者具有更优的PFS。

一项维奈克拉联合R-DAEPOCH（利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的I期临床研究结果显示，双表达淋巴瘤的ORR为93％，CR率为87％，且达到CR的患者中疗效持续时间最长可达29个月。

小结

本文作者总结了侵袭性B细胞淋巴瘤中最常见的DLBCL患者目前的治疗流程图（详见图1）。现有研究结果显示，CAR-T细胞疗效、ADC药物以及BiTE是目前侵袭性B细胞淋巴瘤中最有潜力的新型治疗药物。

但如何进一步优化这些药物的应用时机、组合治疗的方案，以及降低毒副反应仍需要我们进行深入的研究。

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图1：DLBCL治疗流程图。

参考资料：

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