2021版CSCO胃癌诊疗指南：转移性胃癌更新解读

2021年CSCO指南大会于4月23日以线上线下相结合的方式在北京拉开帷幕。在24日上午的消化道肿瘤专场，中山大学肿瘤防治中心王风华教授解读了2021版CSCO胃癌诊疗指南中转移性胃癌的更新部分。

内科治疗总则

对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认应采取全身药物治疗为主的综合治疗。

抗肿瘤药物包括：化疗药物、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂。
化疗药物：比较充分的循证医学证据以及丰富的临床实践经验。
靶向药物：研究众多，目前进入临床实践的，仅限抗HER2药物曲妥珠单抗和抗血管生成通路药物阿帕替尼，尚缺乏其他有效的分子靶向药物。
免疫检查点抑制剂：PD-1单抗在晚期胃癌治疗已取得突破性进展。胃癌时空异质性强，肿瘤微环境复杂，东西方人群在流行病学特征、临床病理特征、治疗模式及药物选择等方面存在差异，鼓励我国患者积极参与临床研究。

局部治疗手段如姑息手术、放疗、腹腔灌注介入治疗的价值和时机。
若人群选择得当，有助于延长生存期和提高生活质量；
强调在治疗过程中贯穿多学科综合治疗。

抗肿瘤治疗过程中，需要特别关注患者营养状态的维持、并发症的积极防治。

更新要点：转移性胃癌的药物治疗选择

HER2阴性胃癌的一线治疗

I级推荐新增：“PD-L1 CPS≥5人群可采用化疗（FOLFOX/XELOX）联合纳武利尤单抗（IA类证据）”；III级推荐新增：“PD-L1 CPS≥1人群可采用帕博利珠单抗单药（IB类证据）”

注释增加：ATTRCTION-04、CheckMate 649研究结果描述。

免疫检查点抑制剂单药在晚期一线治疗地位尚未确立，鼓励患者参加相关临床研究。

CheckMate 649研究是一项具有改变临床实践意义的临床研究，建立了免疫检查点抑制剂用于PD-L1 CPS≥5 HER2阴性转移性胃癌的一线治疗新标准。
该研究评估了纳武利尤单抗+化疗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗用于HER2阴性转移性胃癌一线治疗的疗效和安全性。初步分析结果显示，与化疗（11.1个月）相比，纳武利尤单抗+化疗（14.4个月）可显著改善PD-L1 CPS≥5患者的中位总生存期（OS）。

2021 AACR公布的中国人群数据显示，在PD-L1 CPS≥5、CPS≥1及ITT患者中，纳武利尤单抗联合化疗的OS、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）均显著优于化疗。在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的中位OS分别为15.5个月和9.6个月（HR=0.54）；两组的中位PFS分别为8.5个月和4.3个月（HR=0.52）；两组的ORR分别为68%和48%。

ATTRACTION-04研究旨在评估纳武利尤单抗+化疗对比化疗用于不可切除或复发性胃/胃食管结合部腺癌一线治疗的疗效。中期分析显示，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的中位PFS分别为10.45个月和8.34个月（HR=0.68，P=0.0007）；两组的中位OS结果类似。

CheckMate 649和ATTRACTION-4 OS结果的差异可能受后续治疗的影响。

KEYNOTE-062研究探索了帕博利珠单抗±化疗对比化疗用于PD-L1 CPS≥1胃或胃食管交界处腺癌一线治疗的疗效和安全性。结果显示，在PD-L1 CPS≥1或10人群中，帕博利珠单抗+化疗改善OS的效果并不优于单用化疗，PFS和ORR适度获益。在PD-L1 CPS≥1人群中，帕博利珠单抗单药治疗的OS非劣效于化疗，亚组分析显示，亚组人群接受帕博利珠单抗治疗的死亡风险下降46%；而在PD-L1 CPS≥10人群中，帕博利珠单抗单药的OS（17.4个月）优于化疗（10.8个月）。

转移性胃癌的二线治疗

对于转移性胃癌的二线治疗，分层为HER2阳性和HER2阴性两部分。II级推荐增加：对于高度微卫星不稳定（MSI-H）患者，可采用帕博利珠单抗治疗（2A类证据）”

2020 ASCO GI公布了一项帕博利珠单抗对比化疗在MSI-H晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的综合分析（KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062）。结果显示，在MSI-H患者中，与化疗相比，帕博利珠单抗的OS和PFS更优；帕博利珠单抗组的ORR更高，一线、二线、三线治疗的ORR分别为57.1%、46.7%、57.1%；MSI-H状态可作为预测帕博利珠单抗疗效的生物标志物。

可见，免疫治疗加入胃癌治疗布局以来，自2018年至今，从三线治疗到一线、二线治疗，从III级推荐至I级、II级推荐，胃癌免疫治疗的推荐等级不断前移，改变了胃癌的治疗布局。

HER2阳性胃癌的一线治疗

注释增加：抗HER2生物类似药的描述、ADC类药物的阐述。

NCCN、ESMO指南均支持生物类似药可合理代替曲妥珠单抗。2020年《中国生物类似药专家共识》也认可生物类似药的临床替代。尽管生物类似药在研发阶段只在一个适应证开展了临床试验，根据“适应证外推”原则，可获得参照药的其他所有具有相同作用机制的适应证。2020年，汉曲优同时在中国获得转移性乳腺癌、早期乳腺癌和转移性胃癌三个适应证。这为HER2阳性转移性胃癌患者带来更多的治疗选择。

针对HER2靶点的ADC药物是目前的研究热点，研究结果值得关注。

DESTINY-Gastric01研究是一项多中心、II期开放标签研究，旨在评估DS-8201对比化疗用于至少经两种治疗进展的HER2阳性晚期胃癌患者的疗效和安全性。结果显示，DS-8201组患者的ORR明显更高，两组分别为51%和14%（P＜0.001）。DS-8201组和化疗组分别有超过80%和约一半的患者肿瘤缩小，两组的中位缓解持续时间分别为11.3个月和3.9个月，两组的疾病控制率（DCR）分别为86%和62%，两组的中位OS分别为12.5个月和8.4个月（P= 0.01）。

RC48-C008研究探索了RC48在既往至少经两线化疗、HER过表达转移性胃癌/胃食管结合部腺癌的疗效。结果显示，RC48的ORR为41.7%，DCR为24.4%。亚组分析显示，RC48治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗的ORR为27%。

结语

2021版胃癌CSCO指南在2020版基础上，更快地融合了国内外最新的临床研究进展，更关注中国人群研究数据，贴近临床实践。

抗HER2靶向治疗可圈可点，患者有了更多治疗选择。

继PD-1单抗确立了在晚期胃癌中的治疗地位之后，随着指南的推荐和适应证的获批，2021年晚期胃癌一线治疗进入免疫联合化疗时代，需注意以下问题：

-纳武利尤单抗联合化疗优于化疗，但大多数患者未达到理想的疗效长期有效状态，需要在未来进一步思考和探索能有更多获益的患者人群以及新的免疫联合策略；

-基于循证，选择合适免疫治疗方案；

-基于循证，合理布局全程治疗、免疫治疗；

-鼓励患者参加临床研究，以累积中国数据、反映中国声音和更多适合中国患者的治疗手段。