广东省人民医院血液科杜欣团队证实微移植在MDS患者中的可观疗效

目前，中/高危骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗预后仍不尽如人意。广东省人民医院血液科杜欣和翁建宇团队通过一项单中心回顾性研究评估了人类白细胞抗原（HLA）配型不合造血干细胞微移植（MST）在MDS患者中的疗效及安全性。结果显示，中位总生存期（OS）长达24个月，总缓解率（ORR）高达81.8%，骨髓完全缓解（mCR）及血液指标改善（HI）的患者比例达63.6%，不良事件发生率低。研究成果已发表于《肿瘤前沿》（Front Oncol）期刊，详情如下。

Take home message：

  • 与地西他滨（DAC）单独治疗相比，联合MST治疗的中/高危MDS患者中位OS显著延长；ORR及mCR+HI比例也有所增加，但不具有统计学差异
  • 联合MST治疗的患者血液和非血液不良事件（AE）发生率均较低
  • DAC联合HLA配型不合MST治疗可能为中/高危MDS患者提供一种新的安全有效的治疗方案

背景

MDS是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特征是髓系细胞发育异常。典型的MDS表现为无效造血和难治性细胞减少，有转化为急性髓系白血病（AML）的风险。众所周知，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是一种可能治愈MDS的治疗手段，但其在临床的广泛应用面临着许多障碍，尤其是预处理方案相关的感染及其他毒性、导致器官功能障碍的严重移植物抗宿主病（GVHD）、长期免疫抑制导致的感染；并且在某些情况下，疾病进展率仍然很高。

DAC是一种DNA去甲基化药物，是不适合进行移植的中/高危MDS患者的前线治疗方案。然而，其临床疗效有限。

目前，多个研究表明，HLA配型不合造血干细胞MST能够增加AML患者的完全缓解（CR）率，改善OS，避免GVHD的发生发展。MST是指在不使用免疫抑制剂的情况下联合标准化疗和输注HLA配型不合的供体外周血干细胞（G-PBSCs）诱导粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行治疗。尽管MST能够介导移植物抗白血病效应（GVL）且很少发生GVHD，但其与DAC联用是否能够改善中/高危MDS患者的预后尚不清楚。因此，该回顾性研究评估了DAC联合或不联合MST治疗MDS患者的疗效及安全性。

方法

回顾性纳入22例就诊于广东省人民医院并接受MST联合DAC或DAC单独治疗的MDS患者。收集患者的临床特征进行数据分析。主要终点包括ORR、OS、疾病无进展生存（PFS）。ORR包括CR、部分缓解（PR）、mCR和HI。缓解情况根据国际协作小组（IWG）标准进行评估。随访时间为每个患者接受第一次治疗剂量的日期至之后最长2年。所有在治疗期间发生的严重（3级或以上）血液或非血液AE均根据通用不良事件术语标准（CTCAE）v4.03进行评估。

结果

患者特征

所有被分析的患者中，11例（50%）接受MST-DAC治疗，11例（50%）接受DAC治疗。两组的患者及治疗特征见表1。

表1. 患者人口统计学及临床特征
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治疗反应

MST-DAC组有9例（81.8%）患者对治疗有反应，其中7例（63.6%）同时达到mCR和HI，其他2例分别仅达到mCR（9.1%）和HI（9.1%）。DAC组共6例（54.5%）患者对治疗有反应，其中3例（27.3%）同时达到mCR和HI，另3例（27.3%）仅达到mCR。尽管两组间差异不具有统计学意义，但MST-DAC组的ORR和mCR+HI患者比例均高于DAC组（81.8% vs.54.5%，P=0.36；63.6% vs. 18.2%，P=0.09）。12个月时，MST-DAC组的AML转化率也低于DAC组（0.0% vs. 27.3%，P=0.21）。

生存分析

随访期结束时，MST-DAC组仍有6例患者存活，DAC组仅2例患者存活。MST-DAC组患者的中位OS较DAC组显著延长（24 vs. 14.3个月；风险比[HR] 0.32；95%CI，0.11~0.96；P=0.04）；中位PFS分别为20.8个月和9.3个月（HR 0.55；95%CI，0.20~1.47；P=0.23）（图1）。

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图1. 疗效终点分析。A：两个治疗组的OS比较；B：两个治疗组的PFS比较

安全性及毒性

最常见的AE为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、发热性中性粒细胞减少、白细胞减少、败血症、上呼吸道感染、出血和肺炎（表2）。治疗期间，MST-DAC组患者的血液系统AE发生率普遍较DAC组低，血小板减少除外；且非血液系统AE发生率也较低。通过比较MST后的全血细胞计数，发现绝对中性粒细胞计数部分恢复。因此，MST可缩短造血功能的恢复时间，并减少肺炎等感染性并发症的发生。

表2. 两个治疗组的严重（3级或以上）血液或非血液系统AE

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讨论
MST的目的是通过少量或非持续性的供体细胞移植和非完全供体嵌合发挥抗肿瘤作用，且不导致GVHD。研究表明，仅接受微嵌合（供体细胞＜1%）治疗即可获得抗肿瘤疗效。

既往研究比较了MST-DAC治疗MDS和经MDS转化成的AML（tAML）的疗效，HLA配型不合MST-DAC联合DAC和阿糖胞苷治疗的MDS患者的ORR显著高于HLA配型不合MST-DAC联合DAC治疗的tAML患者（81% vs. 50%；P=0.03）；MDS患者的2年PFS为42.7%，OS为84.7%，且MST-DAC治疗期间未观察到急性和慢性GVHD。因此，MST在MDS患者中的早期应用具有一定的临床意义。

本文研究中，MST-DAC组包括4名相对年轻（＜60岁）并等待合适供体进行allo-HSCT的患者，其中1例同时达到mCR和HI，1例仅达到mCR，2例达到疾病稳定（SD），且均未出现GVHD。这一结果揭示了MST-DAC在等待接受allo-HSCT治疗的相对年轻患者中的有效性及安全性。因此，对于适合接受allo-HSCT的患者，可以给予MST-DAC作为移植前的桥接治疗。

综上所述，MST-DAC组为81.8%，稍高于DAC组（54.5%）；同时，MST-DAC患者的OS显著延长。安全性方面，MST-DAC组治疗期间的严重血液系统AE发生率均低于DAC组（27.2% vs. 54.5%；P=0.39）。因此，DAC联合HLA配型不合MST治疗是一种具有前景的中/高危MDS患者治疗方案。但该研究的回顾性设计及小样本量使其结果需要前瞻性大型研究的进一步支持。

参考文献

Li M, Li C, Geng S, et al. Decitabine With or Without Micro-Transplantation for the Treatment of Intermediate or High-Risk Myelodysplastic Syndrome: A Chinese Single-Center Retrospective Study of 22 Patients. Front Oncol. 2021 Mar 31;11:628127. doi: 10.3389/fonc.2021.628127.