辛普森综合征；Simpson-Golabi-Behmel综合征1型；发育不良巨人症综合征

有证据表明Simpson-Golabi-Behmel综合征1型（SGBS1）是由Xq26染色体上编码glypican-3（GPC3; 300037）的基因突变引起的。

一些证据表明，与GPC3基因相邻的GPC4基因（300168）的破坏也可能导致该疾病（参见分子遗传学）。

Simpson-Golabi-Behmel综合征是一种与X连锁的疾病，其特征是产前和产后过度生长，粗大的相貌，先天性心脏缺陷和其他先天性异常（Xuan等，1999）。 它显示了与另一种过度生长综合征贝克曼-维德曼综合征（BWS; 130650）的表型相似性。

另请参阅2型Simpson-Golabi-Behmel综合征（SGBS2; 300209），它与Xp22染色体上CXORF5基因（300170）的突变有关。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
辛普森等（1975年）报道了2个男性堂兄弟姐妹的儿子，他们的面部表情与众不同，包括下巴突出，鼻梁加宽，鼻尖上翘和舌头增大。其他功能还包括宽阔的矮胖外观和宽阔的短手和手指。其中一名患者下唇裂开。智力正常。家庭称其外观为“斗牛犬”状。实验室检查排除甲状腺功能减退症。与Xg血型基因座的紧密联系被排除在外。

Kaariainen（1981）观察到一个40岁的高个（192 cm）男性，有经手术的肛门直肠，室间隔缺损，下唇中央裂口，奇异的杯状耳朵，具knob节和结节状，短棍状终末指骨，低嗓音尖锐，白内障在35岁时出现。来自芬兰不同地区的父母身高分别为170和160厘米。一位身高180厘米的兄弟在18岁时死于室间隔缺损和肺动脉高压。他看上去像一个尚存的兄弟，与家庭其他成员完全不同。Kaariainen（1982）得出结论，该疾病与Simpson等人描述的相同（1975）。

Golabi和Rosen（1984）报道了一个家庭，其中4个同居的4个同胞中，有3代通过女性联系在一起，而这些同胞在产前和产后都有过度生长。短，宽，上翘的鼻子；口大，舌中线沟，下牙槽和下唇；粘膜下裂；13根肋骨; 麦克尔憩室; 肠营养不良; 尾骨皮肤标签和骨附件；发育不良的食指 单侧后轴多指 以及手指2和3的双侧综合征。智力低下也是一个特征。posit骨的携带者母亲有张大嘴巴，尾骨皮肤标签和骨附件以及发育不良的食指指甲。Behmel等（1988）指出，家庭中的智力低下由Golabi和Rosen（1984）报告。可能有与其他综合征无关的基础。发育异常的巨人症候群的智力通常是正常的或仅有轻度的迟钝。Chen等（1993年）报道了Golabi和Rosen（1984年）报道的该家庭中五分之一受影响的男性的出生，并在初次报告时提供了对8岁患者的随访。他身高190厘米，面部特征粗大，有小眼痛，手指短和牙齿异常。还描述了言语和社会心理发展方面的问题。该家庭的新生儿和另一名与此病无关的男性被发现患有先天性diaphragm肌疝。在这些案例的基础上，Chen等（1993）注意到放射学检查的结果包括骨翼张开，sa sa狭窄的凹痕，以及两个新生的腕骨骨化中心（“骨龄增加”）。

Behmel等人以与X连锁隐性遗传相符的谱系模式研究（1984年）观察到11位男性新生儿，其症状与Simpson等人所描述的相似（1975）：出生体重和身高升高；巨大的头部，粗大，独特的相貌；脖子短 轻度肥胖；又宽又短的手脚。到成年的受影响男性的身高达到约2 m；他们的不寻常的面部和一般的外表和笨拙在婴儿期和童年时期表现突出，变得不那么明显。除了Simpson等人的2例病例外，除1例外，其他所有病例的智力都是正常的（1975）。Behmel等（1988年）提供了Behmel等人报道的家庭随访（1984）并增加了第二个奥地利家庭。他们在这些研究的基础上得出结论，该综合征与Simpson等报道的相同（1975）和Golabi and Rosen（1984）。

Opitz（1984）报道了一个家庭，其中有3个半姐妹所生的男孩。受感染男性的鼻子与Golabi和Rosen（1984）的患者特别相似。Opitz等（1988）提供了对Opitz（1984）报告的1位患者的随访。他在25个月大时去世，没有任何精神运动发育，并具有易怒，肌张力低下，癫痫发作，耳聋和可能的皮层失明的神经系统影像。尸检显示脑干和大脑的海绵状变性。该患者可能患有其他疾病。

Kajii和Tsukahara（1984）报道了一种可能的情况，最初由Tsukahara等人描述（1984）被称为“类韦弗综合症”。Garganta等（1988）和Garganta和Bodurtha（1992）的结论是基于两个受影响的兄弟，他们的大脑发育过度，大头畸形，多指，多生乳头，并且具有面部特征，即智力低下不是一个一致的特征。其中一个男孩患有肺动脉狭窄和c裂。其中一个男孩的后螺旋也有折痕，表明存在Beckwith-Wiedemann综合征。Garganta等（1988）提出辛普森畸形综合征和戈拉比罗森综合征是同一疾病。Neri等（1988）报告了受影响的亲戚。他们评论了婴儿死亡的高频率，这一发现被其他人指出，并指出手的后轴六指性是偶发性特征。他们建议使用“ Simpson-Golabi-Behmel综合征”的名称。Gurrieri等报道的一名患病患者（1992）也有后轴多指和多余的乳头。

Hughes-Benzie等（1992年）报道了一个家庭，有6个受影响的男性，分3代共5个同胞。所有人都有产前和产后过度生长，其中2名成年男性的身高超过195 cm。其他特征还包括：粗大相伴有眼前肌张力增高，鼻根宽阔，left裂，下唇中线凹槽饱满的嘴唇，舌头打结的舌状凹槽，下颌骨突出，先天性心脏缺陷，心律不齐，多余的乳头，脾肿大，肾脏发育不良，隐睾症，尿道下裂和后轴六指畸形。所有受影响的人智力正常。一名受影响的男性在成神经细胞瘤的19个月大时死亡。确定了八名携带者，他们表现出不同的综合征表现。

爱尔兰等（1993）提出了一个5代家庭。4名受影响的男性和4名携带者的女性中有3名过度生长。受影响的男性的面部特征包括面部不对称，伴高视性和向上倾斜的睑裂。此外，他们的鼻子宽阔，嘴唇稀薄，下颌骨突出。上颚弓高，舌头开槽并拴有前切口，下唇有凹槽。受影响的男性均无智力障碍。其中一名受影响的男性患有双侧肾积水和肾脏功能异常；另一例在2岁时被诊断为双侧白内障，在5岁时被诊断为视网膜脱离。雌性携带者的面部特征包括短而狭窄的睑裂，鼻尖上翘，鼻小柱突出和下巴突出。

Garganta和Bodurtha（1992）从报告病例的回顾中得出结论，SGBS患者的围产期和婴儿早期死亡率很高。Terespolsky等（1995年）评论了SGBS报道病例的广泛临床范围，从与长期生存相关的轻度形式到具有多个先天性异常和严重智力低下的早期致死形式。他们发现了8个报告的家庭，其中受影响的个体在婴儿期死亡。

Konig等（1991）提出心律不齐可能是SGB综合征的主要组成部分，可能导致婴儿早期死亡，甚至可能导致成人心脏骤停。Lin等（1999年）得出的结论是，SGBS中任何类型的心脏异常都很常见，可能发生在几乎一半的病例中，而在三分之一的病例中发现了心血管畸形。

Neri等（1998年）审查了SGBS的临床和分子方面。他们强调，必须谨记SGBS肿瘤形成的风险增加，尤其是在年轻患者中。他们说，在加拿大几个受影响家庭的成员中发现了肾脏的威尔姆斯肿瘤（Hughes-Benzie等，1992；Xuan等，1994）。

Kim等（1999）报道在SGB综合症的胆总管囊肿。该患者是Chen等先前报道的患有这种疾病的家庭的新成员（1993）和Golabi and Rosen（1984）。由于家族病史和产前超声检查发现羊水过少，巨大儿，提示十二指肠闭锁的双泡征，双侧马蹄内翻以及显示男性的阴茎可视化，因此怀疑在出生前诊断SGBS。出生时的长度为55厘米（97％）。他的面部容貌粗糙，眉毛间垂直沟，瞳孔间距离增加，双悬雍垂，但没有唇裂或pa裂，并有大口气。他的耳朵低而松散。手术中发现了其他腹部异常的胆总管囊肿。Kim等（1999年）提供了该家族的最新谱系，其中包括3代的7个受影响个体。

格里菲斯等（2009年）报道了3名患有SGBS的兄弟，年龄分别为20个月，4岁和6，他们全部患有隐睾症。大哥还患有阴茎脊索，阴囊尿道下裂和阴囊移位，需要多次手术。作者指出，这是首例在新生儿期后幸存下来的此类异常的SGBS患者，并建议应将一系列生殖器异常视为SGBS的非随机特征。

▼ 其他功能
------
Cureton等（2007年）描述了一个SGBS的2岁男孩，他表现出肝脏病变，切除后被发现是血管畸形。作者建议，除了发展为内脏实体恶性肿瘤之外，SGBS患者还可能有发展为血管畸形的风险。

Penisson-Besnier等（2008年）报道了一名44岁的经典SGBS患者，经遗传分析证实（300037.0011），他患有急性颈内动脉夹层。射线照相术显示受累动脉的动脉冗余。作者推测，SGBS的过度生长可能导致颈动脉长度增加，从而导致盘绕，从而增加了解剖的风险。

▼ 遗传
------
Simpson-Golabi-Behmel综合征通常表现出X连锁隐性遗传。但是，某些女性突变携带者可能表现出轻微特征，大概是由于偏斜的X染色体失活所致。Yano等（2011年）报道了一个约旦家庭，其中三个同胞（一个男孩和一个合子双胞胎男孩和女孩对）患有SGBS，这是由于从其母亲继承的GPC3基因的截短突变所致，该母亲具有该疾病的非常微妙的特征。这两个男孩患有典型的疾病，包括过度生长，粗大的相，巨舌症，眼底遗骨和发育迟缓，而女孩则具有较轻但提示性的特征，例如发育迟缓，大头畸形，动脉导管未闭和diaphragm肌疝。母亲的智力正常，体征很轻，例如有轻微的粗大面和口大口。血液的X灭活研究是中胚层来源的，并且适当地反映了GPC3的表达，结果表明受影响的女儿的野生型：突变比为20-29：71-80，有利于突变体等位基因的表达，而母亲则有57 ：正常等位基因略有优势的43比值。X灭活率在其他组织中不同。总体而言，结果为该家族的2个女性突变携带者中SGBS的不同表型表现提供了解释。

▼ 诊断
------
鉴别诊断

Hughes-Benzie等（1992年）提请注意以X连锁隐性模式分离的血统和在特定基因的印记下表现出常染色体显性模式的血统。为了说明这种混乱，他们提到了一个被误诊为Beckwith-Wiedemann综合征的家庭，该患者根据后轴多指畸形，下唇中线凹槽以及受影响更严重的男性的临床发现被发现患有SGBS（Niikawa等（1986年；案例4）。BWS和SGBS共有的临床特征包括巨人症，巨眼症，left裂，内脏肥大，耳垂折痕，疝气，新生儿血糖过低和有胚胎肿瘤的风险。

轩等（1994）指出了Punnett等人的报告（1974年）的一位女性，该女性被诊断出患有Beckwith-Wiedemann综合征并具有平衡的（X; 1）（q26; q12）易位。轩等（1994）建议年轻女子的描述与SGBS完全兼容，易位可能破坏了SGBS基因。Punnett（1994）重新检查了这名23岁的患者，除了典型表现外，还患有diaphragm肌疝和肺动脉瓣狭窄，并得出结论，她实际上患有SGBS。

Verloes等（1995年）评论了新生儿过度生长综合征的鉴别诊断中的困难以及BWS，SGB综合征和Perlman综合征的表型重叠（267000）。他们建议可能有必要在Simpson-Golabi-Behmel综合征的临床范围内增加生殖器歧义性，羊水过多和肾母细胞瘤病，并要记住该综合征患者可能患有胚胎肿瘤。

Gertsch等（2010年）报道了一个男婴，其出生后最初被诊断出患有Timothy综合征（601005），这是由于其在新生儿期和组织学上的QT间隔延长而引起的。在生命的第7天，患者接受了植入式心脏复律除颤器（ICD）。然而，基因检测没有发现在CACNA1C基因突变（114205），因此排除了蒂莫西综合征的诊断。对患者的重新评估表明，该综合征是后轴并骨融合的，与蒂莫西综合征中观察到的不一致。重复的基因检测鉴定出了GPC3基因的截短突变，从而证实了SGBS的诊断。该婴儿的其他特征包括胎儿影像学上的产前颈部半透明性，母亲在怀孕期间的高甲胎蛋白水平，巨大儿，食指发育不良，黏膜下left裂，双悬雍垂和面部粗大特征。这位母亲也携带了这种突变，身材高大，头顶畸形，pa弓高，胸腔棘突，关节松弛和EKG的非特异性T波异常。发现该患者在9个月大时具有正常的QT间隔，并移除了ICD。Gertsch等（2010）强调区分蒂莫西综合症和SGBS的重要性，因为前者新生儿死亡率很高。他们还指出，尚未在SGBS中报告过短暂的QT延长。

▼ 测绘
------
通过连锁分析SGBS的一个大家族，Hughes- Benzie 等人（1992）发现与Xcen-q21.3染色体的连锁（标记DXYS68的最高lod得分为2.81）。

爱尔兰等（1993）提出了支持SGBS与Xqcen-q22标记连锁的初步数据。在更广泛的家庭联系分析中，爱尔兰等人报道（1993），Xuan等（1994）将推定的SGBS基因座对应到Xq26；最接近的连锁是HPRT（308000），在theta = 0.00时最大lod得分为7.45。SGBS和Xq标记之间的重组将疾病基因座置于Xq25-q27上DXS425和DXS1123之间的间隔中。Orth等（1994）通过在奥地利和意大利家庭中发现疾病基因座和HPRT基因（在θ= 0.00时最大lod = 4.45）的紧密联系，证实了这些数据。

▼ 分子遗传学
------
GPC3基因

皮利亚等（1996年）确定了在3个受影响家庭中与SGBS共同分离的GPC3基因中的微缺失。

在Xuan等人描述的一个家庭的受影响成员中（1994），Xuan等（1999）确定GPC3基因（300037.0001）中有13bp的缺失。轩等（1999）证实了他们先前的建议，该家庭中的女性患有多发性胸椎，右肩的Sprengel畸形和Wilms肿瘤，没有携带GPC3基因的SGBS外显子2缺失。轩等（1999年）表明，该患者中骨骼异常和Wilms肿瘤的存在可能是由于该SGBS的母体携带者产生了反式作用。

Li等（2001年）对以下类别的80例体细胞过度生长的男性患者进行了GPC3缺失筛选：Simpson-Golabi-Behmel综合征19例，可能的SGBS 26例，Beckwith-Wiedemann综合征35例。使用外显子特异性PCR和Southern印迹分析，鉴定出7个GPC3缺失，其中SGBS类别6个，可能的SGBS类别1个。Beckwith-Wiedemann综合征患者均无GPC3缺失。在先前发表的患有其他过度生长综合征的家庭中的2名患者中发现了GPC3缺失：一名诊断为Sotos综合征（117550）和其他患有Perlman综合征的肾母细胞瘤病。一名患者发展成肝母细胞瘤，以前在SGBS中没有描述。对13名SGBS患者的所有GPC3外显子进行直接测序而未删除均未发现任何进一步的突变，这表明SGBS的发病机制可能涉及其他沉默机制和/或其他基因。

Rodriguez-Criado等（2005）描述了SGBS的2个分子确认的家庭。所有患者都有典型的SGBS表现，包括一些具有轻微表现的女性亲属。一些患者有新颖的发现，例如深V形蝶鞍和6个腰椎。在受影响患者中进行的分子研究显示，家族1（300037.0008）中GPC3基因的第6外显子缺失，家族2（300037.0009）中GPC3基因的内含子突变。

Romanelli等（2007年）报道了由GPC3基因（300037.0010）的截短突变引起的SGBS兄弟。该突变在母亲中不存在，表明生发了花叶病。

Sakazume等（2007年）确定了7名日本SGBS男孩中GPC3基因的突变。其中一个男孩有一个受影响的弟弟。预测所有突变都会导致功能完全丧失。只有1例患者有大的缺失，并且有5个无意义和1个移码突变。没有明显的基因型/表型相关性。

GPC4基因

Veugelers等（1998年）发现Pilia 等人报道了1名SGBS患者（1996年）删除了整个GPC4基因（300168）以及GPC3的最后两个外显子的删除。

在2只雄性与SGBS谁是原始家族的一部分报道Golabi和Rosen（1984） ，沃特森等（2010）发现GPC3基因的外显子或内含子/外显子边界没有突变。但是，多次连接依赖探针扩增（MLPA）分析确定了GPC4基因外显子1到9的重复。1名患者的剂量研究证实了重复，而GPC3基因的剂量正常。这两个基因紧密相连并编码相似的蛋白聚糖。沃特森等（2010年）提示该重复可能影响甚至可能降低GPC3基因的表达，从而导致其表型。这两个男孩的表型与SGBS一致，具有过度生长综合征，泌尿生殖系统异常，椎骨异常、,裂和面部粗糙的特征。沃特森等（2010年）得出结论，对于没有可识别的GPC3突变的患者，应考虑进行GPC4检测。

▼ 历史
------
Gurrieri等（2011年）报道发现了有史以来第一例SGBS病例，该男孩是1940年左右出生的男婴。该婴儿是由出生于2001年的意大利先证者确诊的，该先证者具有这种疾病的典型特征，随后被发现。在GPC3基因中携带截短突变。家族史显示，先证者的母亲的身高高于平均水平，并在22岁时患上了卵巢低度恶性肿瘤，并且也携带了这种杂合子状态的突变。先证者的祖母也携带了这种突变。家族回忆表明，先证者的曾祖母有2个男的宏大的孩子，他们在新生儿期死亡。在罗马的Ospedale Carlo Forlanini解剖学博物馆中，将其中一名婴儿放在甲醛罐中。