甲状腺素结合球蛋白QTL；血清酪氨酸结合球蛋白

甲状腺素结合球蛋白（TBG）是血清中主要的甲状腺激素转运蛋白（Mori等，1995）。

Flink等（1986年）使用针对TBG的抗体筛选人肝表达文库，并鉴定了一个1.46 kb的克隆，该克隆编码从成熟蛋白的第17个氨基酸开始的几乎完整的氨基酸序列。 为了完成蛋白质序列，该cDNA克隆用于鉴定人X染色体文库中编码TBG的基因组克隆。 出乎意料的是，发现TBG的核苷酸序列与编码血浆丝氨酸抗蛋白酶α-1-抗胰凝乳蛋白酶（107280）和α-1-抗胰蛋白酶（107400）的核苷酸序列紧密同源。 然而，TBG和运甲状腺素蛋白（176300）（人血浆中另一种主要的甲状腺素结合蛋白）之间几乎没有整体同源性。

细胞遗传学位置：Xq22.3
基因座标（GRCh38）：X：106,032,434-106,038,726

Kambe等（1988年）发现了2种TBG mRNA物种，并暗示这些可能是通过交替加工和在2个不同位点进行聚腺苷酸化而产生的。

▼ 基因功能
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Jirasakuldech等（2000年）报道了败血症血清中TBG的特征性丝氨酸蛋白酶抑制剂裂解产物。在49至50 kD时，TBG残留物比完整蛋白小4至5 kD，并且分子量与通过与多形核弹性蛋白酶（130130）孵育产生的TBG裂解产物相同。与多形核白细胞一起温育也会产生49kD至50kD的残留物，这种蛋白水解作用受酵母聚糖激活的刺激。TBG的多形核细胞裂解增加了游离/结合T4的比例。弹性蛋白酶对TBG的体外切割也增加了游离/结合的T4。作者得出的结论是，他们的发现与假说存在于炎症位点的丝氨酸蛋白酶裂解TBG，释放其激素配体的假说相符。

▼ 测绘
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希尔等（1982）表明与TGB相对应的人重组DNA序列通过与含有X作为唯一人类染色体的人-小鼠体细胞杂交体的DNA杂交而具有X特异性。通过研究具有部分人类X染色体的体细胞杂种，克隆的序列位于Xq13远端的Xq上。

使用DNA印迹杂交，Flink等（1986年）检测到位于X染色体长臂上的单拷贝TBG基因。

通过使用cDNA克隆分析体细胞杂种和原位杂交，Trent等人（1987）将TBG位点分配给Xq21-q22。他们的证据表明存在于X染色体上的单个基因。

TBG基因座是通过端粒相关染色体片段化（TACF）方法定位在Xq上的基因座之一。该方法涉及将克隆的端粒非靶向导入哺乳动物细胞。Farr等（1992年）使用TACF生成了一组人体细胞杂种，其中人类X染色体长臂的嵌套末端缺失，从Xq26延伸到着丝粒。通过质粒拯救回收末端克隆，为每个细胞系产生了端粒标记，部分测序可以产生序列标记位点（STS）。Farr等（1992）在删除面板的基础上确定了以下标记顺序：cen--AR--PGK1P1--RPS4X-（XIST / DXS441 / PGK1）-DXS26--CHM ---- GLA-（TBG / DXS456 / COL4A5）-（LAMP2 / DXS424）-HPRT。由于GLA和COL4A5都位于Xq22中，因此TBG似乎也可能位于Xq22中。

通过荧光原位杂交，森等（1995）将TBG基因定位于Xq22.2。

▼ 人口遗传学
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在特定人群中存在两种定性的TBG变体：TBG-A（314200.0002），在40％的澳大利亚土著居民中发现，对甲状腺素和三碘甲状腺素的亲和力降低，并且对热或酸灭活的敏感性更高；然而，它在免疫学和等电聚焦方面与正常人是无法区分的（Dick and Watson，1981；Murata等，1985）。TBG-S（314200.0004）存在于黑人，爱斯基摩人，美拉尼西亚人，波利尼西亚人和印度尼西亚人中，但在高加索人中没有，在等电聚焦时表现出阴极（缓慢）偏移（5-10％）（Daiger等，1981；Kamboh和Kirwood，1984；Grimaldi等，1983）。美国黑人慢等位基因的频率为0.11，这意味着它可能是X染色体作图的有用标记。TBG-A和TBG-S似乎在TBG分子的结构中发生了变化。

▼ 分子遗传学
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村田等（1986）指出，已经描述了5种类型的遗传TBG变异。所有都是X链接的。被广泛认为是三种定量变体。TBG确实似乎在第一种形式中完全不存在。在第二和第三种形式中，TBG在生理，抗原和功能上似乎是正常的。由于降解速率是正常的，因此TBG合成速率的改变似乎是负责任的。

村田等（1986年）描述了一个TBG缺乏家庭中X连锁TBG缺陷（TBG-Gary）的“新”罕见形式：异常TBG没有可证明的甲状腺素结合活性，并且血清中高水平的变性TBG。显然，突变蛋白异常易受降解，随后被去除。森等（1989年）证明TBG-Gary在TBG基因中进行了从T到A的转化，导致ile96-asn取代（314200.0008）。

Takamatsu和Refetoff（1986）描述了第六种遗传变异TBG，TBG-芝加哥（314200.0010），它与先前报道的所有5种变异均具有明显的耐热变性能力。其他的具有通过热和酸（包括）引起的变性敏感性的可变程度的增加。其中一种在澳大利亚土著居民中很常见，另一种在黑人和太平洋岛民中很常见。其他的，包括热稳定的TBG-Chicago，都是罕见的变体。TBG-芝加哥的遗传似乎是X连锁的。

高松等（1987年）测量了遗传性TBG缺乏的32个无关家庭的血清中的TBG变性。在TBG缺乏部分的16个家庭中，有2个家庭的血清样本中发现高水平。进一步的研究表明，这两个家族具有变异的TBG，其稳定性和等电聚焦模式均发生变化，从而表明存在结构基因突变。这两个家族的突变-TBG -Quebec（314200.0005）和TBG-Montreal（314200.0006）-是可区分的。

Sarne等（1989）在已经描述的4种罕见的异常中又增加了TBG异常-加里，魁北克，蒙特利尔和芝加哥。新的变体TBG-圣地亚哥显示出对甲状腺素和三碘甲状腺素的亲和力降低。

Luckenbach等（1990年）在居住在德国西南部的840名无亲属的样本中未发现TBG的电荷变体。TBG缺乏的家庭的结果支持X连锁遗传。

Janssen等（1992）回顾了9种遗传的TBG缺陷的分子基础，其中8种与部分或全部TBG缺陷相关。在部分TBG缺乏的情况下发现了核苷酸替代，而在完全缺乏的变异中发现了替代或缺失。Hershkovitz等（1995年）在以色列南部内盖夫地区的贝都因人新生儿中发现了异常高的TBG缺乏症患病率。对4个TBG缺乏的新生儿进行的初步研究表明，贝多因人之间可能至少存在2个不同的突变：一个与TBG完全缺乏有关，而另一个与部分缺乏有关。

Reutrakul等（2001年）在3个不同的家族中发现3个新的突变，这些突变导致完全的TBG缺乏。来自哈里奇波特的一个家庭的提议者是一名患有XO特纳综合征的女性（Refetoff和Selenkow，1968年），只表达了突变的TBG等位基因。她的TBG序列在第4外显子的远端具有19个核苷酸的缺失（314200.0016），导致移码和成熟蛋白第384位密码子的过早终止。TBG完全缺乏的另外2个家庭的患病率是7个月大和3周大的男婴，他们是由于新生儿筛查中检测到的血清T4水平低而被鉴定的。前者的TBG基因测序表明存在单核苷酸缺失，第3外显子2690位有一个G（314200.0017）。这导致起始于密码子283的氨基酸序列的改变和终止于密码子301的过早终止。后者的蛋白质组缺失了外显子4的第一个核苷酸，即3358位的G（314200.0018）。这导致移码和在374位密码子处提前终止。就像在完全TBG缺陷J（314200.0009）的情况下一样，该序列也有核苷酸缺失，但在下游（3421位）和在374位密码子处终止，这两个TBG突变体无疑是细胞内转移有缺陷，因此不能被分泌。这解释了在半合子感染的受试者中缺乏TBG。

Reutrakul等（2002）报道了两个家族，命名为K和H，具有X连锁的完整TBG缺陷，在TBG基因的编码或启动子区域没有突变。这两个家族的患者均患有甲状腺功能低下甲状腺素血症，并在血清中检测不到TBG。受影响的女性的血清TBG浓度约为正常水平的一半，除了H家庭的1名女性也有未检测到的TBG。她的所有4个孩子（2个男孩和2个女孩）都受到了影响。K家族的受影响成员在TBG基因的5个外显子中的任何一个或最小启动子区域均无突变。但是，在第3外显子下游5 bp处发生了由G到A的过渡（314200.0019）与TBG缺乏症的表型有关（TBG-Jackson），并且在100个正常等位基因中不存在。与没有此突变的个体相比，在该性腺成纤维细胞中未检测到TBG mRNA，仅表达TBG-Jackson。在外显子诱捕系统中含有突变型内含子的基因组DNA的体外转录显示，这种突变降低了5个主要供体剪接位点的共有值，影响了正常剪接过程。作者得出的结论是，TBG-Jackson的转录本缺少外显子3，并且不稳定。推导的氨基酸序列在325位具有移码和一个早期终止密码子。在H族的TBG基因中未发现突变，该家族中TBG缺乏的原因尚未确定。

TBG过量

尽管已经基于许多突变证实了TBG缺乏的分子基础，但是直到Mori等人才确定了TBG过量的分子基础（1995）证明了基因扩增（312400.0011）作为两个日本家庭的基础。在一个家庭中，血清TBG水平是正常值的3倍，在第二个家庭中，血清TBG是正常值的2倍。TBG分子在热稳定性和等电聚焦模式方面具有正常特性。半合子和正常人之间也没有区别TBG基因的编码区序列和启动子活性。Mori等人在另外3个日本家庭中，有1个家族和2个散发的TBG（1999年）发现与受影响的X染色体上的TBG基因的3个拷贝兼容的结果。零星病例的母亲与正常女性的TBG基因剂量相同，这表明配子中出现了从头基因重复。通过前中期染色体的原位杂交，在这3个家族中未识别到TBG基因的扩增。

▼ 动物模型
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据洛克伍德等人说，X-连接的TBG多态性也发生在狒狒中（1984），但在其他几种灵长类动物中却找不到。

▼ 历史
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等位基因变体的基因频率数据由Roychoudhury和Nei（1988）制成表格。

Thorson等（1966年）提出了2种甲状腺结合球蛋白的证据，从而在高和低TBG中都产生了明显的遗传异质性。

▼ 等位基因变异体（19个示例）：
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.0001酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，完全缺乏
TBG，LEU227PRO
Mori等人在一名法国法国男性中，完全性TBG缺乏症（300932）（1990）发现密码子227的CTA到CCA变化，导致脯氨酸替换亮氨酸。另外，发现密码子283处的TTG（亮氨酸）至TTT（phe）改变。leu-phe取代是TBG多态性，存在于约16％的法国加拿大男性中（请参见314200.0003）。它对普通TBG（TBG-C）的血清浓度或性质没有影响。Janssen等（1992年）将此变体称为“完全缺乏症5”的CD5。

.0002结合酪氨酸的球蛋白，变体A
TBG，ALA191THR
武田等（1989年）表明，澳大利亚土著人中存在的TBG-A基因的序列与正常TBG等位基因的序列在两个位置不同：GCA（丙氨酸）的ACA（苏氨酸）位于191位密码子，TTG（苯丙氨酸）用于TTG（亮氨酸）的密码子为283。他们得出结论，TBG-A的异常特性是由于在残基191处用丙氨酸替代了苏氨酸所致。只有1例患者的TBG（phe283）的生化特性与正常值没有区别TBG（leu283）; 参见314200.0003。ala191-thr变体已命名为TBG-A或TBG-Aborigine。

.0003结合酪氨酸的球蛋白，变异体P
TBG，LEU283PHE
这种多态性，TBG-P，在包括法裔加拿大人（Mori等，1990）和澳大利亚原住民（Takeda等，1989）的几个人群中发现。Bertenshaw等（1991年）在TBG-Quebec的先证者中发现了这种多态性。参见314200.0005。该多态性是在密码子283处的TTG / TTT变异（1992）指出，在分子水平上表征的部分或完全TBG缺乏的7个例子中有3个携带了phe283形式的多态性。这些是TBG-原住民（314200.0002），完全TBG缺乏症5（CD5; 314200.0001）和TBG-Quebec（314200.0005）。除了每个变体独特的突变外，它们都共享亮氨酸283被苯丙氨酸取代的现象。在具有正常特性的TBG中也单独发现了后者。由于phe283变体不具有较高的等位基因频率，因此它与其他突变的关联可能不是偶然的。

.0004酪氨酸结合的球蛋白，慢
TBG，ASP171ASN
TBG的电泳慢变体（TBG-S）在4％至12％的黑人和太平洋岛屿人口中发现。通过所有同工型的特征性阴极位移，可以在等电聚焦下检测到它，表明差异存在于核心蛋白中。此外，TBG-S的耐热性稍强，这解释了为什么表达此变异体的人平均具有较低的血清TBG，从而降低了T4的浓度。Waltz等人通过对2名美国黑人TBG-S变体中TBG基因的4个编码区和所有内含子/外显子连接进行测序（1990）结果显示该变体是由于171位密码子从GAC变为AAC，导致天冬酰胺替代了通常的天冬氨酸。由于由天冬氨酸残基提供的负电荷在被中性天冬酰胺取代时会丢失，因此这种取代是TBG-S的阴极移位和较慢的电泳迁移率的原因。尚未确定在太平洋岛屿人口中观察到的TBG-S表型是否由同一突变引起。

.0005酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，部分缺失
TBG，HIS331TYR
高松等（1987年）描述了一个家庭，该家庭通过魁北克省的新生儿甲状腺功能低下症筛查计划受到医疗关注，当时该计划基于总血清甲状腺素的测定。发现受影响的家庭成员有部分TBG缺乏症（300932）。该变种称为TBG-Quebec，具有等电聚焦时的阴极偏移，对甲状腺素的亲和力降低以及稳定性显着降低。变体分子的后一特性可能是造成部分TBG缺乏的原因。Bertenshaw等人通过对TBG-Quebec的整个编码区和外显子-内含子连接点进行测序（1991）发现2个核苷酸取代：一个位于外显子3上，将TTG（亮氨酸）的正常密码子283改为了TTT（苯丙氨酸）的密码子；另一种在外显子4中，导致酪氨酸（TAT）取代了组氨酸331（CAT）。密码子283中的取代是多态性（314200.0003）。因此，似乎酪氨酸替代组氨酸-331是造成TBG-Quebec性质改变的原因。尚未确定两个氨基酸的取代对于表达变异表型是否必需。

.0006酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，部分缺失
TBG，ALA113PRO
Janssen等人在蒙特利尔的一个家庭中患有部分TBG缺乏症的男性（300932）（1991）显示密码子113从GCC到CCC的改变导致脯氨酸替换丙氨酸。该变体命名为TBG-蒙特利尔。

.0007酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，完全缺乏
TBG，1-BP DEL，GTT165GT
Li等人在3代英国血统的家庭中（1991）发现5个男性半合子由于TBG基因的独特突变以及2个杂合子携带者。半合子的男性表现出完全的TBG缺乏（300932）。突变是缺失密码子165中的单个核苷酸，从而将GTT（缬氨酸）转化为GTG（也就是缬氨酸），并通过移码和leu168-ter过早引起val166到trp和gly167到val的变化。据推测，由167个氨基酸截断的非功能性基因产物替代了正常的395个残基。Janssen等人将此变异称为“完全缺乏症6”的CD6（1992）。

.0008酪氨酸结合球蛋白，加里
TBG，ILE96ASN
森等（1990）证明TBG-Gary在96位密码子处发生了从ATC到AAC的转化，这导致正常的异亮氨酸被天冬酰胺取代。这为N联糖基化（asn-cys-ser）创建了一个新的潜在位点。碳水化合物链的添加将导致所有TBG亚型的负电荷增加，从而产生所有条带的阳极移位，如TBG-Gary的IEF所观察到的。

.0009酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，完全缺乏
TBG，1-BP DEL，FS374TER
在6个完全TBG缺乏的日本家庭中（300932），Yamamori 等人（1991）发现由密码子352中单个核苷酸的缺失引起的移码。密码子352中的CTT变成TT的改变导致移码和在位置374的过早终止密码子。这导致合成具有22个不同氨基的分子然后在其羧基末端删除另外22个氨基酸。参见314200.0012。冈本等（1996）她遇到了一位女性，表现出完全缺乏TBG，尽管她只是导致男性完全缺乏的突变的杂合子。使用位于Xq13的PGK基因评估了家庭成员的X染色体失活状态。分析了三例TBG-CDJ（日本完全缺乏症）杂合子和1名未受影响的雌性，均被确认为多态性BstXI位点的PGK杂合子。仅具有完全缺陷的杂合雌性动物显示携带了正常（或普通）TBG等位基因的X染色体发生了选择性失活。此外，建议从9个家族成员中的8个中识别的PGK和TBG等位基因的连接选择性地灭活具有TBG常见形式的X染色体。在这些研究中，

.0010酪氨酸结合球蛋白，芝加哥
TBG，TYR309PHE
Janssen等（1995）证明了耐热变体TBG-芝加哥已用苯丙氨酸替代了正常酪氨酸-309。当在非洲爪蟾卵母细胞中表达时，突变型TBG以正常方式分泌到培养基中，并且不能通过凝胶电泳来区分。TBG-芝加哥与正常人相比，T（4）结合亲和力没有显着差异。另一方面，正常TBG和TBG-芝加哥变性的半衰期值分别为7分钟和132分钟。

.0011酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，过量
TBG，DUP
在一个TBG过量的日本家庭中（300932），Mori等人（1995）发现了证据，在半合子男性中一式两份存在TBG基因。在第二个家庭中，他们提供了证据，证明该基因在遗传性TBG过量的男性中一式三份存在。因此，基因扩增是明显的基础。

.0012酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，部分缺陷
TBG，PRO363LEU
Inagaki等（1996年）确定了2个先前检测到的TBG基因突变的患病率。这些是日本男性完全和部分TBG缺乏的352位密码子的单核苷酸缺失（CTT到TT）（314200.0009）和363位密码子的替代，将CCT（pro）变成CTT（leu）（Miura等，1993）。 ， 分别。他们调查了来自日本群岛各个地区的50名完全或部分TBG缺乏的日本无关受试者的两种突变的患病率。表现出完全TBG缺乏的所有30位男性和表现出部分TBG缺乏的所有4位女性分别是密码子352中核苷酸缺失的半合子或杂合子。全部16例患有部分TBG缺乏症的男性（300932）是P363L突变的半合子。他们得出结论，这两个TBG突变可能是日本大部分或所有TBG缺乏症的原因。

.0013酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，完全缺乏
TBG，TRP280TER
Carvalho等（1998）报道了一个完全缺乏甲状腺素结合球蛋白的家庭（300932）。研究了五口之家；2例男性未检测到TBG，2例专性杂合女性则具有较低的TBG临界值。测序显示TBG基因中有2680G-A过渡，导致trp280到ter的取代（TBG-Buffalo）和leu283到phe的多态性（314200.0003）。2名受影响的男性具有突变体和多态性等位基因，而他们专性杂合的母亲各自具有野生型和与多态性变体相关的突变体等位基因。

.0014酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，完全缺乏
TBG，IVS2AS，AG，-2
Carvalho等（1998年）报道了一个先证者，由于疲劳和血清总T4浓度低而遭受了20年以上的L-T4治疗。研究了15个家庭成员，这些人显示通过X连锁模式遗传的总T4低，并且受影响的男性血清中未检测到TBG（300932）。TBG基因的整个编码区和启动子区的测序未发现异常。但是，在内含子2的3-prime剪接位点的－2处发现了从A到G的过渡，该位点产生了一个新的HaeIII限制性酶切位点，并与TBG完全缺失表型共分离。通过对从患病男性皮肤成纤维细胞的mRNA反转录的TBG cDNA的外显子1-3进行测序，作者证实了-2处的A到G过渡，将3个主要剪接位点的保守AG变成了GG。这种变化导致在外显子2中插入G，这导致移码和195位密码子的提前终止，导致截断的TBG蛋白缺少201个氨基酸。Carvalho等（1998）将所得的TBG-CD变体称为“ TBG-CD Kankakee”。

.0015酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，完全缺乏
TBG，1-BP DEL，密码子38，T
据报道，在内盖夫（以色列南部）的贝都因人中，完全TBG缺乏症的患病率很高（300932）。Miura等（2000）报道了一个新的单一突变，由于密码子38的最后一个碱基的缺失（外显子1），导致了完全的TBG缺乏，这导致了移码，导致密码子51过早终止，并推定了50个残基的截短肽。在所有研究的患者中都发现了TBG的这种变异（TBG-CD-Negev）。作者得出的结论是，单个突变可能是内盖夫贝多因人中TBG缺乏的原因。

.0016酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，完全缺乏
TBG，19-BP DEL，EX4
在具有完整TBG缺乏症（患者300932），并通过描述Turner综合征Refetoff和Selenkow（1968） ，Reutrakul等。鲁特拉库尔（Reutrakul）等人（2001）在TBG基因的外显子4的3515至3524位发现了一个19个核苷酸的缺失（2001年）指出，这是当时描述的最大的删除。该突变引起移码，导致2个氨基酸的替换和384位密码子的提前终止（TGA），缺失了12个氨基酸。结构分析表明，这种修饰导致从TBG分子核心去除β链s5B，这意味着严重的折叠缺陷。作者将这个起源于哈里奇波特的家庭称为TBG-CDH。

.0017酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，完全缺乏
TBG，1-BP DEL，2690G
Reutrakul等人在一个TBG缺乏的家庭（TBG-CD7）的个体中（300932），发现了一个7个月大的男性，因为其血清T4水平较低（2001）发现TBG基因删除1个bp。外显子3中2690位的G缺失导致leu283-phe改变和下游移码，导致密码子301提前终止。孩子表现出完全TBG缺乏，母亲表现出部分缺乏。

.0018酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，完全缺乏
TBG，1-BP DEL，3358G
Reutrakul等人在一个完全TBG缺乏的家庭（TBG-CD8）中（300932）（2001）发现TBG基因的1个bp删除：在位置3358的G的删除，它是外显子4的第一个核苷酸。此删除导致移码和在密码子374的提前终止。

.0019酪氨酸结合的球蛋白定量性状位点，完全缺乏
TBG，IVS4DS，GA，+ 5
Reutrakul等人在其患完全TBG缺乏症的K家族成员中（300932）（2002年）在TBG基因外显子3下游5 bp处发生了由G到A的过渡，这与TBG缺乏有关（TBG-Jackson）。该突变在100个正常等位基因中不存在。与没有此突变的个体相比，在该性腺成纤维细胞中未检测到TBG mRNA，仅表达TBG-Jackson。在外显子诱捕系统中含有突变型内含子的基因组DNA的体外转录显示，这种突变降低了5个主要供体剪接位点的共有值，影响了正常剪接过程。作者得出的结论是，TBG-Jackson的转录本缺少外显子3，并且不稳定。推导的氨基酸序列在位置325具有移码和早期终止密码子。