精神分裂症3

有关精神分裂症的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见181500。

细胞遗传学位置：6p23
基因座标（GRCh38）：6：13,400,000-15,200,000

▼ 测绘
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与主要组织相容性基因座在染色体6p21上的关联

Wei和Hemmings（2000） 在80个英国父母-后代三重奏的MHC区连锁不平衡图谱中发现，NOTCH4（164951）与精神分裂症高度相关。启动子区域的A到G取代和NOTCH4外显子1中的（CTG）n重复被认为是可能导致精神分裂症的候选位点。

Sklar等人使用先前显示与精神分裂症相关的所有NOTCH4标记（2001年）没有发现任何证据表明在3个孤立的基于家庭的样本中共有519个亲子后代，并且在病例对照样本中与原始观察结果具有相同的种族背景。同样，McGinnis等（2001）未能在大量无关的苏格兰精神分裂症患者和对照样本中复制报道的关联，相反发现Wei和Hemmings（2000）的研究中每个推定的精神分裂症相关等位基因在精神分裂症患者中的发生频率均比对照组更低。

Stefansson等（2009年）结合了几次大型全基因组扫描的SNP数据，并跟踪了最重要的关联信号。他们发现与跨越6p22.1-p21.3染色体上主要组织相容性复合体（MHC）区域的几个标记物显着相关。Stefansson等（2009年）得出结论，他们的发现涉及MHC区域与精神分裂症风险的免疫成分是一致的。MHC区域中SNP rs6932590的T等位基因的P值为1.4 x 10（-12）。

该国际财团精神分裂症（2009）进行的3322个欧洲个人与精神分裂症和3587个控制全基因组关联研究。该财团使用2种分析方法显示了常见遗传变异在多大程度上是精神分裂症风险的基础。如Stefansson等人所述，涉及MHC复合体（2009），作者提供了分子遗传学证据，表明精神分裂症的风险涉及大量的多基因成分，涉及成千上万个影响很小的常见等位基因。他们表明，该成分也增加了躁郁症的风险，但对几种非精神病性疾病没有帮助。

Shi等（2009）证明精神分裂症与6号染色体上扩展的MHC复杂区域中的SNPs显着相关（2009）等人对精神分裂症分子遗传学（MGS）病例对照样本中的2681例病例和欧洲祖先的2653例对照进行了全SNP的全基因组关联研究，然后对MGS，国际精神分裂症协会和SGENE的数据进行了荟萃分析数据集。没有MGS发现达到全基因组统计意义。在欧洲血统的受试者的荟萃分析中（8,008例，19,077名对照），在rs13194053的6p22.1号染色体上的连锁不平衡区域观察到了与精神分裂症的显着关联。ap = 9.54 x 10（-9）。该区域包括组蛋白基因簇和几个免疫相关基因。

有关6p21染色体上C4位点对精神分裂症风险的影响的讨论，请参见分子遗传学。

与染色体6p22.3上DTNBP1基因变异的关联

Straub等。等（2002）对36个简单的序列长度多态性标记物和17个SNP标记物进行了基于家族的关联分析，这些标记物涉及6p24-p21区域中的2个区域，这些区域被大约7 Mb分开。Straub等（2002）集中于这些区域之一，6p22.3，并且发现DTNBP1基因内的SNPs（607145）与精神分裂症强烈相关。

肯德勒等（1996）对爱尔兰的高密度精神分裂症家庭研究（ISHDSF）进行了详细描述。Straub等（1995年，2002年）提出的证据支持SCZD的联动在ISHDSF区域6p24-P21。Straub等（2002年）描述了基于家族的6p染色体上简单序列长度多态性（SSLP）标记的关联分析结果，以及6p22.3中SNP标记和SNP单倍型的附加分析结果。他们报告发现在编码dysbindin的DTNBP1基因中发现了遗传变异，该变异与精神分裂症和相关表型有关。

Van Den Bogaert等（2003）研究了精神分裂症患者和德国，波兰和瑞典血统的未受影响对照受试者的3个样本中的DTNBP1基因。他们在瑞典样本中发现了与5标记单倍型（ACATT）相关的重要证据，但在德国或波兰的样本中却没有。在对精神分裂症家族史呈阳性的那些病例进行单独分析后，瑞典样本中的结果变得更加重要（p = 0.00009）。

Schwab等（2003年）测试了在同胞对样本和孤立确定的患有精神分裂症的三联症（包括父母和一个孩子）的三联症样本中鉴定出的DTNBP1基因中最阳性的DNA多态性中的6种，包括203个家族，这些家族在染色体上具有连锁关系检测到6p。在两个样品中以及在合并的样品中均观察到缔合的证据。多基因座单倍型分析进一步提高了意义。对6位基因型单倍型的频率估计显示出1种常见单倍型，在遗传中的频率为73.4％，在未遗传的父母单倍型中只有57.6％。发生频率高于1％的所有其他6位基因型单倍型的遗传频率要低于未遗传型。

为了研究DTNBP1与精神分裂症之间的关联，Williams等人（2004）使用来自威尔士卡迪夫的样本进行了病例-对照关联研究，包括708名符合DSM-IV精神分裂症标准的受试者，他们分别按年龄，性别和种族与711名对照相匹配，而第二个样本来自爱尔兰都柏林，包括219位符合DSM-III-R精神分裂症或精神分裂性情感障碍标准的受试者和231名对照。在加的夫的样本中，威廉姆斯等人（2004年）发现精神分裂症和以前涉及的单倍型之间没有关联（Straub等，2002；Schwab等，2003）。），但有力的证据证明与多种新的单倍型相关，而最大的证据是新的3标记单倍型（SNP P1655，P1635和'A'）（总体p小于0.001），由1个风险单倍型组成（p = 0.01）和2种保护性单倍型（分别为p = 0.006和p小于0.001）。这些风险单倍型和保护单倍型在都柏林样本中重复，p分别为0.02、0.047和0.006。

布雷等（2005年）重新分析了威廉姆斯等人报道的数据（2004年），表明由1个或多个顺式作用变体组成的明确的精神分裂症风险单倍型导致人大脑皮层中DTNBP1 mRNA表达的相对降低。辅助分析表明，在其他欧洲白人血统样本组中确定的风险单倍型也可能索引较低的DTNBP1表达，而推定的“保护性”单倍型则索引较高的DTNBP1表达。作者得出的结论是，DTNBP1基因的变异可能通过减少表达而使精神分裂症易感。

Funke等（2004年）分析了Straub等人最初描述的7种DTNBP1 SNP（2002年）在524名精神分裂症或分裂情感障碍患者和573名对照受试者中进行研究。3个SNP的次要等位基因P1578（1578C / T，rs1018381），P1763（1763A / C，rs2619522）和P1765（1765G / A，rs2619528）与白色子集中的精神分裂症或分裂性情感障碍的诊断呈正相关研究队列中，P1578显示出最显着的关联。同样的3个SNP也关联在较小的西班牙裔亚群中。在非裔美国人子集中未发现关联。

Numakawa等人在日本的670名精神分裂症患者和588名对照患者的样本中（2004年）发现在DTNBP1的2标记单倍型中有关联的有力证据（SNP P1635和P1325； P = 0.00028）。

Li等（2005年）研究了四川省汉族人群中的638个核心家庭，这些家庭至少有1名精神分裂症患者，以及580名苏格兰精神分裂症患者和620名对照。在DTNBP1中加上10个位于基因启动子区域的rs2619538（SNP'A '）进行基因分型。在中国三重奏组中，有两个SNP，即P1635和P1765，明显过量遗传，但这些等位基因与其他研究报道的相反。SNP P1757和P1765形成了常见的单倍型，也显示出明显的超传输。在苏格兰的患者和对照中，没有单独的标志物与精神分裂症显着相关。一个单倍型，其中包括rs2619538P1583，P1583和1个由P1320和P1757组成的罕见单倍型与精神分裂症显着相关，但以前未报道过单倍型。因此，来自中国人口的数据支持DTNBP1作为精​​神分裂症的易感基因，但其单倍型不同于先前观察到的单倍型。苏格兰样本中缺乏复制也表明，在评估DTNBP1作为精​​神分裂症遗传危险因素的证据的稳健性时，应谨慎行事。

DeRosse等（2006年）研究了181例白种人精神分裂症患者的阴性症状与危险性单倍型DTNBP1的相关性（607145）。他们发现，精神分裂症阴性症状的终生严重程度与在Funke等人描述的样本中过分代表的CTCTAC单倍型之间存在显着关联（2004）。作者推测，鉴于dysbindin基因型影响谷氨酸能的证据，该基因型可能通过谷氨酸受体相关机制对阴性症状发挥作用。

Kohn等（2004年）通过血统单倍型共享分析在来自以色列一个遗传隔离村庄的52名主要精神病患者的研究中使用了身份。对8个Y染色体标记的分析证实该分离株具有共同的父系起源。对9个候选染色体上的359个微卫星标记进行分析，发现了2个显着的单倍型共享峰（p小于0.0001）：一个对任何诊断位于dysbindin基因区域（DTNBP1）的精神病患者，另一个对染色体上的精神分裂症患者1p32。

Mutsuddi等（2006年）指出，由于最初在爱尔兰谱系中的关联研究表明DTNBP1是精神分裂症易感基因（Straub等人，2002年），因此一些复制研究报道了在孤立的欧洲样本中证实了该关联。但是，报告的风险等位基因和单倍型在研究之间似乎有所不同，并且由于各组使用不同的标记集，因此研究之间的比较令人困惑。为了便于评估现有的关联证据和进一步的工作，Mutsuddi等人（2006年）通过专门键入在CEPH衍生的HapMap样本（CEU）研究的每项研究中报告的所有相关SNP，补充了可通过国际HapMap项目获得的有关DTNBP1的广泛基因型数据。他们使用此高密度参考图，比较了每项研究的推定疾病相关单倍型，发现在DTNBP1上，疾病相关单倍型的关联性研究不一致。具体而言，所有5个“复制”研究均定义了与最初报道的关联不同的正相关单倍型。Mutsuddi等（2006年）进一步证明，在所有6项研究中，所研究的欧洲人群均具有与HapMap CEU样本（以及彼此）一致的单倍型模式和频率。因此，他们认为人口差异不太可能造成关联研究的不一致。他们得出结论，结社的证据是模棱两可和不令人满意的。

艾伦等（2008）对2696名白种人精神分裂症患者和2849名对照进行了荟萃分析，发现DTNBP1基因中的P1325等位基因（rs1011313）与精神分裂症的易感性相关（OR为1.23； 95％CI为1.07-1.40； p = 0.003 ）。根据威尼斯关于遗传关联研究中累积证据评估的指南（Ioannidis等，2008），DTNBP1关联显示出流行病学可信度的“强”程度。

与6号染色体其他区域的关联

Wang等（1995）提供了关于6pter-p22的精神分裂症易感基因座（SSL）的证据。他们在186个多重家族中进行了连锁分析。假设基因座同质，并使用具有部分优势遗传和中等疾病定义的模型，他们在6p23上获得D6S260的lod得分为3.2。分析F13A1和D6S260基因座时获得3.9的多点lod评分，可实现基因座异质性。非参数受影响的家谱测试提供的结果也支持6p23分配。通常，Wang等（1995年）得出的结论是，数据支持了基因座异质性模型。

Straub等（1995年）提出了使用16个6p标记在265个家系中进行连锁分析的结果。Wang等人用7个标记对186个家谱进行了测试（1995年）是Straub等人报道的血统书的一个子集（1995）。完整数据支持在6p24-p22上存在精神分裂症的脆弱性基因座。假设基因座具有异质性，D6S296的最大lod得分为3.51。该基因座似乎影响了15％至30％的谱系对精神分裂症的脆弱性。Schwab等（1995）在德国的2个地区（43个家庭）和以色列（9个犹太犹太人的11个家庭）确定的54个家庭中进行了多点受影响的同胞对连锁分析，扫描了6p。在较宽的区域获得了积极的lod评分，最大的lod评分为2.2，发生在D6S274附近，其中Straub等人也报告了积极的lod评分（1995）。这两项研究的总总lod为3.6到4.0，支持了该区域中易感性基因座的存在。

Moises等人在对先前发现的暗示冰岛人群连锁的26个基因座中的10个进行了后续研究中（1995年）在第二组来自奥地利，加拿大，德国，意大利，苏格兰，瑞典，台湾和美国的精神分裂症患者中发现了与6p，9和20的标志物连锁的证据。在第三批中国精神分裂症患者中发现了与6p处HLA区域远端标记物连锁的证据。

在先前在约翰·霍普金斯医院和弗吉尼亚大学取得积极成果的后续行动中，由14个研究中心组成的财团收集了约500个信息丰富的血统书的新样本，他们发现了精神分裂症易感性基因座的支持性但不确定性证据在第6号染色体上，受影响的同胞对最大lod得分为2.19（标称p = 0.001）（1996年3、6和8号染色体的精神分裂症连锁合作小组）。

在211个家庭的样本中，根据患病的同胞对被诊断为精神分裂症或精神分裂性情感障碍而确定（1996年）没有发现与6p24周围37 cM的标记连锁的证据。

Wang等（1996）报道了精神分裂症和ATXN1（601556）CAG重复之间连锁不平衡的证据。该研究之所以进行是因为有报道说精神分裂症易感基因与6p标记物之间存在几组联系。这组作者建议，如果与ATXN1基因发生连锁不平衡的证据是有效的，这将大大缩小包含该基因的区域，因为连锁不平衡可能在比连锁分析所牵涉的区域小得多的区域被检测到。其次，考虑到ATXN1基因在大脑中的已知生物学功能以及在某些罕见的精神分裂症中预期和CAG重复扩增的可能相关性，ATXN1可能成为精神分裂症的有希望的候选者。

Daniels等人使用9个跨6p24-p22跨度40 cM的微卫星标记（1997年）没有发现来自86个家庭的102对同胞样本中等位基因通过血统共享身份的证据。

在研究的18个血统书中，有1个是Maziade等人（1997年）在以精神分裂症，精神分裂性情感障碍和双相情感障碍作为患病状态的标准的显性模型下，D6S296和D6S277基因座的lod得分分别为2.49和2.15。这提供了进一步的证据，表明这3种疾病可能共享一些易感基因座（见18p（125480 ; 603206）和22q11（192430）上精神分裂症和双相谱障碍的易感性基因座。）Brzustowicz等人对10个加拿大凯尔特人血统进行了研究（1997）没有发现在显性或隐性模型下6p标记与狭窄或广泛定义的精神分裂症表型相关的证据。但是，他们发现与D6S1960显着相关（在2点下p = 1.2 x 10（-5），在多点分析下p = 5.4 x 10（-6））和阳性（精神病）症状量表的定量得分。这表明6p位点可能与精神病症状的严重程度有关。

在一项多中心研究中，来自30个非裔美国核心家庭的42对同胞患有精神分裂症或分裂情感障碍（1998年）发现几个区域，包括6q16-q24、8pter-q12、9q32-q34和15p13-q12染色体，显示出与连锁一致的证据（p = 0.01-0.05）。但是，根据Lander和Kruglyak（1995）的标准，在全基因组扫描中，这些或其他459个短串联重复标记均未显示出明显的连锁关系。

为了便于候选基因的用于治疗精神分裂症，乳糜泻（参见识别212750），和口颌面clefting（见119530）预先分配给6p25-p23的区域，Olavesen等（1997年）亚定位和排序39个EST已通过辐射混合映射分配给此间隔。大多数EST（39个中的31个）位于6p24-p23区间，其中8个位于单个PAC克隆中。

通过一种新型的精神分裂症表型策略，针对不同的神经认知域，神经行为特征和选定的人格特征，Hallmayer等人（2005年）成功地确定了以普遍的神经认知功能障碍为特征的该疾病的同种家族亚型。他们的基因组扫描数据表明，该亚型占其样本的50％，具有独特的遗传基础，并解释了与先前报道的6p24的联系。如果能代表其他样品，则在其家族中观察到的精神分裂症亚型的比例可能对样品异质性以及基因研究检测连锁和关联的能力产生深远影响。他们提出了一组简化的测试方法，以方便进行遗传分析的表型表征，并集中研究明确定义的精神分裂症亚型，从而促进对敏感基因的更明智的搜索。在Hallmayer等人的研究中（2005年），有2种纯净类型，分别称为“认知缺陷”（CD）和“认知豁免”（CS），显示出截然不同的测试配置文件。CD单纯型的特征是，在大多数认知任务中表现不佳的可能性很高，非本地化（“软”）神经系统症状的患病率增加，而且惯用右手。CS纯型表现出较高的心理测验精神分裂症和与精神病倾向相关的特征。

在对精神分裂症患者培养的成纤维细胞进行研究时，Gysin等人研究了这种疾病（2007年）发现在应激条件下，与对照细胞相比，GCL活性降低了26％，GCLC蛋白表达降低了29％。两组之间的GSH含量无显着差异。对66位瑞士患者和322位丹麦患者进行的两项孤立研究显示，精神分裂症与三核苷酸GAG重复多态性之间存在关联，其中7、8、9个重复位于起始密码子上游10 bp。最常见的基因型7/7在对照组中频率更高，而最罕见的基因型8/8在患者中频率高达3倍。与具有保护性基因型7/7和7/9的个体相比，具有疾病相关基因型（包括7 / 8、8 / 8、8 / 9和9/9）的患者的GCL活性，GCLC蛋白和GSH含量降低。在mRNA水平上，基因型与GCLC基因表达之间没有相关性，

▼ 分子遗传学
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位于MHC基因座6p21.3染色体上的功能不同的C4A（120810）和C4B（120820）基因的结构和拷贝数不同，并且分别以长（L）和短（S）基因组形式分离，这些特征由内含子9中是否存在不改变蛋白质序列的HERV插入。在死后的成人大脑样本中，Sekar等人（2016）发现C4 RNA表达与C4拷贝数成正比。即使控制相对拷贝数，C4A的表达水平也比C4B的表达水平高2至3倍；C4-HERV序列的拷贝数增加了C4A与C4B表达的比率。Sekar等（2016年）在28,799例精神分裂症病例和35,986例对照中，研究人员对人类C4基因（C4A和C4B）的结构变异进行了表征，并评估了与扩展MHC基因座（chr6：25-34 Mb），C4结构等位基因和HLA序列多态性的7,000多个SNP的关联。他们在MHC的远端2 Mb中发现了精神分裂症与大量相似的SNP相关联，其中最强烈的关联是rs13194504（p = 5.5 X 10（-28））。另一个关联峰集中在C4位点，其中精神分裂症与C4A表达水平的遗传预测因子最密切相关（p = 3.6 X 10（-24））。这些峰彼此之间几乎没有相关性，表明它们反映了不同的遗传影响。SNP与预测的C4A表达越强相关，则与精神分裂症越强相关。Sekar等（2016年）比较了35例精神分裂症患者和70例无精神分裂症患者的脑组织中C4A RNA表达水平，发现患者组织中的C4A表达中位数高1.4倍（p = 2 x 10（-5）），并且在每个患者中均升高测定了5个大脑区域。在控制患者中较高的平均C4A拷贝数后，这种关系仍然很明显。小鼠研究表明，C4缺陷小鼠的突触重塑存在缺陷。Sekar等（2016）得出结论，精神分裂症与染色体6p21.3上的MHC基因座相关联，涉及许多共同的，结构上不同的C4等位基因，这些等位基因影响大脑中C4A和C4B的表达，每个等位基因与精神分裂症的风险相关，与其对C4A的影响成比例表达。

▼ 历史
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Marshall（1995）提出Wang等人的报告（1995年） “关于科学合作的问题和关于疾病的生物学的问题一样多。” Wang等人的资深作者Scott R. Diehl（1995年）（按照时代的传统排在最后），与弗吉尼亚州的合作者发生了争执，弗吉尼亚州的合作者此前曾在爱尔兰发起遗传性精神分裂症的研究。Diehl已从爱尔兰的精神病医生那里获得了DNA和诊断信息，但未包括在该报告中。